射血分数正常心力衰竭诊治的中国专家共识

心血管及其相关疾病中国临床指南与专家共识汇编——心力衰竭篇 射血分数正常心力衰竭诊治的中国专家共识 一、前言     2001年5月，我国第三届全国心力衰竭会议曾提出舒张性心力衰竭的诊断标准，2007年公布的国内慢性心力衰竭诊治指南也对该问题进行详细阐述。由于对心力衰竭机制研究不充分，难以便捷准确地评估心室舒张功能，舒张性心力衰竭的诊断标准始终不统一。2007年欧洲心脏病协会（Associations of the European Society of Cardiology， ESC）发布新的专家共识，规范了舒张性心力衰竭的诊治，具有重要意义。结合近几年舒张性心力衰竭的进展，有必要更新我国的专家共识。      2005年ESC及美国心脏病学会（the American College of Cardiology， ACC）和美国心脏病协会（American Heart Association， AHA）的指南均放弃了舒张性心力衰竭的提法，改为左心室射血分数正常（heart failure with normal left ventricular ejection fraction， HFNEF）或左心室射血分数尚保留的心力衰竭（heart failure with preserved left ventricular ejection fraction， HFPEF）。名称的改变与心力衰竭是一个综合征（single syndrome）还是两个综合征（two syndrome）的观点及争论有关。      一个综合征：舒张功能不全不是孤立存在的，而是从舒张功能正常→受损→收缩功能不全的连续的过程，即由HFNEF逐渐演变成射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced left ventricular ejection fraction， HFREF）。支持证据包括：（1）HFNEF患者即使左心室整体收缩做功正常，但已有组织多普勒左心室长轴速度降低，组织多普勒速度从HFNEF到 HFREF呈连续性的下降；（2）收缩性心力衰竭也伴有舒张功能不全，而且舒张功能不全与症状相关性好于左心室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）；（3）舒张性心力衰竭的起源与所有的心力衰竭没有差别，即胶原在间质沉积的增加和细胞基质蛋白的改变；（4）HFNEF患者左心室容积已有增加，提示该类患者实际上已经出现左心室重构；（5）高血压性心脏病和终末期肥厚型心肌病逐步从向心性重构进展为离心性重构。基于上述原因，目前难以严格界定舒张功能不全在心力衰竭发展中的作用，因此将射血分数未降低的那部分心力衰竭患者称为HFNEF或HFPEF比舒张性心力衰竭更恰当。所谓两个综合征是指心力衰竭不是单一综合征而是两个综合征，一种LVEF降低，另一种LVEF正常但存在特殊机制引起舒张功能不全。支持证据包括：（1）收缩性心力衰竭表现为离心性左心室肥厚（左心室室壁重量/容积比值低），舒张性心力衰竭为向心性左心室肥厚（左心室室壁重量/容积比值高）；（2）舒张性心力衰竭心肌细胞肥大伴肌丝密度高，收缩性心力衰竭肌丝密度低；（3）舒张性心力衰竭离体心肌细胞静息张力更高，并导致在体心肌僵硬度更大；（4）收缩性和舒张性心力衰竭心肌细胞骨架蛋白的肌联蛋白呈现不同的构型变化，收缩性心力衰竭向顺应性更好的方向表达，而舒张性心力衰竭与之相反；（5）基质金属蛋白酶及其组织抑制物的表达形式不同，舒张性心力衰竭基质金属蛋白酶下调，抑制物上调，基质降解减少，收缩性心力衰竭与之相反；（6）舒张性心力衰竭患者对传统治疗收缩性心力衰竭有效的药物无反应。这些都提示两者有不同的病理生理机制。      基于上述争议，结合最新欧美指南和共识，本共识采用HFNEF和HFREF取代舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭。但这并不表明有关心力衰竭是一个综合征还是两个综合征的争论已经结束。 二、 流行病学 2004年国内研究发现HFNEF占全部心力衰竭住院病例的34.1%。国外若干临床研究中对HFNEF在心力衰竭中所占的比例均有不同，其范围为40～71%（平均56%）。住院病人中该比例有所降低，24～55%（平均40%），社区人群中更低。与HFREF相比，HFNEF患者年纪更大，女性和肥胖患者更多，高血压病和心房颤动更常见，合并冠心病相对偏少。单纯HFNEF和HFREF患者的发病率、住院率以及医疗费用相似，但报道的死亡率差别较大。Framingham心脏研究中，HFNEF和HFREF的年死亡率分别为8.7%和18.9%，对照组分别为3%和4.1%。两项近期的大规模研究发现，HFNEF的死亡率略低于HFREF，分别为22～29%和26～32%。心力衰竭再住院率和院内并发症在两者间无差别。但在已过去的二十年中，HFREF的生存率得到明显改善，而HFNEF却驻足不前。因此，HFNEF人群发病率高于我们以往的认识，预后也比我们预想的差，应引起高度重视。 三、 临床表现       充血性心力衰竭的症状或体征包括劳累性呼吸困难、疲劳、肺部啰音、肺水肿、踝部水肿和肝大。由于肺淤血，气短往往是HFNEF最早出现的症状，而HFREF由于心排量降低、血管舒张能力受损和骨骼肌代谢异常，肌肉疲劳常常是首发症状。疲劳和气短在诊断心力衰竭的特异性和阳性预测值很低，均不足20%。急性肺水肿、夜间阵发性呼吸困难和奔马律虽然特异性更好，但是它们在HFNEF中的发生率却低于HFREF。值得注意的是，肥胖患者或老年人出现气短很难断定与心力衰竭有关，麻烦的是这部分患者恰恰在HFNEF中占了很大比例。此时如果能获得运动能力下降的客观证据有助于鉴别，如测量峰值运动氧耗量（peak exercise oxygen consumption， VO2max）（＜25mL/kg/min为VO2max减少，＜14 mL/kg/min为VO2max降低）或6分钟步行试验（＜300米为明显受限）。住院患者心力衰竭的症状和体征常同时出现，门诊患者往往只有症状没有体征。故在后述的HFNEF诊断标准中使用“充血性心力衰竭的症状或体征”比“充血性心力衰竭的症状和体征”更可取。 四、 正常或轻度异常的左心室收缩功能      心力衰竭患者的LVEF呈单峰分布，因此确立正常界值比较困难。美国国家心肺和血液研究所Framingham心脏研究采用LVEF＞50%作为左心室收缩功能正常或轻度异常的界值。迄今为止，各临床试验采用的LVEF界值并不一致，多在40～50%的范围内。2006年美国超声心动图协会和ESC心腔测量的推荐意见中，左心室收缩功能轻度异常LVEF为45～54%。2007年我国慢性心力衰竭诊治指南界定为45%。本共识继续沿用2007我国指南的标准，将LVEF＞45%定义为左心室收缩功能正常或轻度异常。      Frank、Starling和Wiggers以及随后的研究发现，左心室舒张依赖于心室收缩末期负荷和容积。因此，在确定正常或轻度异常左心室功能时还需补充测量左心室容积，左心室舒张末期容积指数(LVEDVI)和左心室收缩末期容积指数分别不能超过97ml/m2和49ml/m2。 五、 评估舒张功能的指标 1．左心室舒张功能不全的有创评估      左心室舒缓、充盈、舒张期扩张性和僵硬度异常的证据都可以通过介入手段直接获取，目前仍认为其可信度最高。舒张功能不全的证据包括：左心室舒缓时间常数（τ）＞48ms、左心室舒张末期压力＞16mmHg或平均肺毛细血管楔嵌压＞12mmHg。左心室舒张期僵硬度指单位容积变化引起压力的变化（dP/dV），数值越高说明僵硬度越大。舒张期左心室僵硬系数（b）＞0.27可以作为舒张功能不全的诊断证据。左心室僵硬度的倒数即左心室顺应性（dV/dP）。 2．组织多普勒评估左心室舒张功能  最常采用的方法为组织多普勒测量左心室基底部（二尖瓣环）心肌长轴缩短或伸长的速度。测量部位选择二尖瓣环的间隔部或侧壁。组织多普勒的最大收缩（S）或舒张（E’）速度可以敏感的反映左心室收缩或舒张功能。  左心室舒张早期跨二尖瓣脉冲多普勒血流速度（E）和组织多普勒E’的比值与左心室充盈压密切相关。E取决于左心房的驱动压、左心室舒缓力和年龄，`而E’取决于左心室舒缓力和年龄。因此，E/E’代表了左心房驱动压或左心室充盈压。E’也可简单理解为充盈早期进入左心室的血量，E则代表驱动这部分血液进入心室的压力梯度。因此，当E/E’比值增加时表示驱动少量血液进入心室所产生的房室压力梯度升高。  E /E’大于15提示左心室充盈压升高，小于8提示充盈压降低或正常。E/E’与左心室充盈压密切相关，这在左室射血分数降低或正常的心力衰竭患者、以及心室舒缓减慢或二尖瓣血流频谱假性正常化的患者中得到证实。E/E’＞15对左心室舒张功能不全有诊断价值，＜8有排除价值。E/E’在8--15之间时不能肯定舒张功能不全，需要补充和结合其它无创指标来明确诊断。E/E’的测量值应取二尖瓣环间隔部和侧壁的平均值。 3．血流多谱勒评估左心室舒张功能  联合二尖瓣和肺静脉血流多谱勒可以为93%怀疑HFNEF的患者提供左心室舒张功能不全的证据。有关高血压患者的研究也支持这种联合，它可以半定量评估左心室舒张末期压力。上述研究采用逆向肺静脉心房收缩期血流持续时间(Ard)和二尖瓣A波血流时间(Ad)的差值(Ard－Ad) > 30ms作为舒张功能不全的标准。  二尖瓣血流多谱勒评估左心室舒张功能存在假正常化，而组织多普勒不存在该问题，因此不再推荐血流多谱勒作为评估左心室舒张功能不全的首选。只有当组织多普勒怀疑左心室舒张功能不全但不能肯定时，或当血浆钠尿肽水平升高时，才使用二尖瓣E/A降低和E峰减速时间延长这两者同步出现或Ard－Ad延长做为左心室舒张功能不全的诊断证据。 4．测量左心房容积和内径  左心房容积指数与左心室舒张功能不全的严重程度和持续时间密切相关，它随左心室舒张功能不全由轻至重而逐渐增加，正常时23±6mL/m2，轻度左心室舒张功能不全25±8mL/m2，中度31±8mL/m2，重度48±12mL/m2 。现认为左心房容积指数是一个能反映HFNEF患者左心室充盈压或舒张功能不全异常、且相对不受负荷影响的指标。左心房容积指数的意义大于左心房面积和内径。当E/E’在8—15之间时，或测量发现患者钠尿肽水平已升高时，左心房容积指数＞40 mL/m2可作为左室舒张功能不全诊断的充分证据。而左心房容积指数＜29mL/m2是排除左室舒张功能不全诊断的先决条件。  由于国内一般医院无法测量左房容积，故本共识建议采用左房内径＞4.7cm作为左心房容积指数＞40 mL/m2的替代指标。 5．左心室室壁重量指数 有心力衰竭病史、LVEF＞50%、左心室向心性重构的患者中，左心室舒张末压升高者约占92%，并且在左室舒缓、充盈或舒张僵硬度异常的血流动力学或多谱勒超声指标中至少有一项是异常的。但目前对这部分患者所获得的有关左室舒张功能异常的数据中没有提供有诊断性意义的其它信息，因此只能看作有肯定的意义。左心室向心性重构对于诊断HFNEF有重要价值，甚至有可能替代左心室舒张功能不全的直接证据。本共识建议，当组织多普勒不能确定左室舒张功能不全或测量发现患者钠尿肽水平已有升高时，左心室壁重量指数＞122 g/m2（女）或＞149g/m2（男）可作为诊断左室舒张功能不全的充分证据。 6．钠尿肽 心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide， ANP）和B型钠尿肽（B-type natriuretic peptide， BNP）由心房和心室肌细胞产生，与心房压升高和心室舒张期拉伸有关。心肌细胞产生BNP的前体，在血液中转化为NT-proBNP和BNP。NT-proBNP的水平与舒张早期左心室舒缓指标（如左心室舒缓时间常数τ）、左心室舒张晚期舒缓指标（如左心室舒张末期压力）以及左心室僵硬度系数相关。BNP和NT-proBNP水平与左心室舒张功能不全的程度正相关。正常人年龄越大NT-proBNP水平越高，男性高于女性。血浆BNP和NT-proBNP的水平也受败血症、肝衰竭和肾衰竭的影响。当肾小球滤过率低于60mL/min时，BNP的高低不再受左心室充盈压的影响。此外，BNP水平不仅受左心房扩张影响，也与右心房有关，因此慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞导致肺高压以及机械通气时BNP也会升高。     为提高HFNEF诊断的阳性预测值，NT-proBNP的分界值应＞220pg/mL和BNP＞200pg/mL。出于排除HFNEF诊断的考虑，需要提高阴性预测值，NT-proBNP分界值应＜120pg/mL和BNP＜110pg/mL。当将NT-proBNP分界值定为120pg/mL和220pg/mL时，阴性和阳性预测值分别为93%和80%；BNP分界值为100pg/mL和200pg/mL，阴性和阳性预测值分别为96%和83%。获得满意的阳性预测值是以牺牲诊断敏感性为代价的，此时敏感性降至80%。因此建议钠尿肽主要用于HFNEF的排除诊断而非诊断。对临床上有气短而无CHF体征且LVEF正常需要排除HFNEF的患者，如果NT-proBNP≤120pg/ml或BNP≤100pg/ml，可基本除外HFNEF；如在此基础上加之超声左室充盈指标正常，则可完全排除HFNEF。当钠尿肽用于诊断HFNEF时不能单独作为肯定诊断的依据，必须与其它无创检查技术相结合。 7．心房颤动与舒张功能不全 流行病学调查HFNEF患者心房颤动发生率30～40%，随机对照试验为20～30%。心房颤动能恶化患者的心功能，降低生活质量，缩短6分钟步行距离，并使心房内径进一步扩大。不论基础状态下的LVEF如何，心房颤动与心力衰竭的不良预后有关。心房颤动也会增加超声评价左心室舒张功能的难度。HFNEF患者的E/E’与是否合并房颤无关，但合并心房颤动组的左心房面积更大。 六、诊断流程 1．确定诊断的标准     符合下列条件可以做出诊断：（1）有充血性心力衰竭的体征或症状，并排除心脏瓣膜病、缩窄性心包炎和其它非心脏疾病；（2）左心室收缩功能正常或轻度异常（LVEF＞45%和左心室舒张末期容积指数＜97mL/m2）；（3）左心室舒张功能异常即左室充盈压升高的证据。（具体流程见图1）。 2．排除诊断（具体流程见图2） 3．可能HFNEF的诊断标准       当无法测量组织多普勒和BNP时，联合下列任一一条指标可以做出可能HFNEF的诊断：（1）血流多谱勒E/A＞50岁＜0.5和E减速时间＞50岁＞280ms；（2）Ard－Ad＞30ms；（3）左心房内径＞4.7cm；（4）左心室室壁重量指数＞122 g/m2（女）或＞149g/m2（男）；（5）心房颤动。       本共识诊断流程的制定基本采用2007年欧洲的专家共识。关于舒张功能不全的标准主要根据组织多普勒超声和BNP。然而，我国基层医院很多不具备检测上述指标的条件。针对基层医院，制定符合当地医疗条件的诊断标准具有重要意义。     左心室舒张末期容积的测量推荐采用双平面Simpson’s法；如果左心室为子弹形，且心尖部心内膜无法准确描记也可以采用面积长度法测量。但上述方法在基层操作有一定难度，而且Simpson’s法对机器、图像质量以及操作者的水平要求较高，故推广有难度。据此，共识推荐左心室舒张末期内径/体表面积＜3.7cm/m2作为左心室舒张末期容积＜97 ml/m2的替代指标。     左心房容积测量推荐采用椭圆体模型或Simpson’s法。临床工作虽然普遍测量左心房内径，但它并不能准确反映左心房的面积。 测量容积要优于内径，容积可以准确评价左心房非对称性重构，而且容积与心血管疾病的相关性明显优于内径。但如果无条件测量左房容积，建议测量左房内径。左房内径＞4.7cm可以作为容积指数的替代指标。 本共识诊断标准是基于国外大量临床研究的结果，替代标准则是结合实际情况迫不得已的选择。必须认识到，尽管缺乏试验依据，替代标准在诊断力度上逊色于原标准，故符合替代标准也仅能做出可能HFNEF的诊断。排除诊断需要更严格的标准，故本共识并未推荐排除诊断的替代标准。 七、 治疗     目前对HFNEF的治疗着重于病因的控制和症状的缓解，并力求存活率的提高。  1．积极控制血压：舒张性心力衰竭患者的达标血压宜低于单纯高血压患者的标准，即收缩压＜130 mmHg，舒张压＜80 mmHg（Ⅰ类，A级）。  2．控制心房颤动的心率和心律：心动过速时舒张期充盈时间缩短，心搏量降低。建议：①慢性心房颤动应控制心室率(Ⅰ类，C级 )；②心房颤动转复并维持窦性心律，可能有益(Ⅱb类，C级)。  3．应用利尿剂：可缓解肺淤血和外周水肿，但不宜过度，以免前负荷过度降低而致低血压(Ⅰ类，C级)。  4．血运重建治疗：由于心肌缺血可以损害心室的舒张功能，冠心病患者如有症状性或可证实的心肌缺血，应考虑冠状动脉血运重建（Ⅱa类，C级）。  5．使用ACEI、ARB或钙离子拮抗剂控制血压可能有效缓解心力衰竭症状（Ⅱb类，C级）。  6．不推荐使用洋地黄制剂缓解心力衰竭症状（Ⅱb类，C级）。  相对于HFREF，HFNEF治疗缺乏有力度的循证依据。虽然完成了有关洋地黄、ACEI、ARB、β-受体阻断剂和钙离子拮抗剂的多项随机对照试验，但样本规模不大，证据力度不足，结论存在争议。2003年完成的有关HFPEF的大规模随机临床试验，发现坎地沙坦虽明显降低HFNEF发病率，但并未达到设定的一级终点。近期公布的I-PRESERVE试验中厄贝沙坦用于治疗HFNEF也未获得存活率增加的有益效果。  目前缺乏能够制定指南的有力证据，故本次共识仍沿用2007我国慢性心力衰竭指南和2009年美国成人心力衰竭指南的推荐意见。对于HFNEF的治疗仍然基于对生理异常的纠正和控制，如血压、心率、液体量和心肌缺血。同时治疗那些导致HFNEF的疾病，如高血压病、冠心病或糖尿病等。   高血压能改变心脏的结构、功能，进而损害心功能。收缩压升高减慢心肌舒缓速度。HFNEF高血压的控制目标应低于无合并症的心力衰竭，收缩压＜130mmHg，舒张压＜80mmHg。心肌缺血与心脏舒张功能不全有关，有心肌缺血症状或证实存在心肌缺血的患者可以考虑冠状动脉血运重建。心动过速会缩短心室充盈时间，减少冠状动脉灌注，减慢心室率有助于缓解HFNEF的症状。HFNEF患者对心房收缩功能丧失非常敏感，因此心房颤动患者转律可能有益。目前尚缺乏这方面的循证依据，现有关于房颤的临床试验大多排除了心力衰竭患者。循环血量与左心室充盈压密切相关，因此不论是HFNEF还是HFREF，利尿剂都可以缓解呼吸困难。硝酸酯类和阻断神经内分泌激活的药物也能降低左心室充盈压。需要注意的是，HFNEF对前负荷非常敏感，尤其是老年人，过度降低前负荷很可能导致低血压。   图1 如何诊断HFNEF LVEDVI：左心室舒张末期容积指数；mPCW：平均肺毛细血管压力；LVEDP：左心室舒张末期压力；τ：左心室舒缓时间常数；b：左心室腔僵硬度；E：二尖瓣舒张早期血流速度；E’：组织多普勒舒张早期伸长速度；NT-proBNP：N-末端-B型钠尿肽前体；BNP：B型钠尿肽；E/A：二尖瓣舒张早期血流（E）和舒张晚期血流（A）比值；DT：减速时间；LVMI：左心室室壁重量指数；LAVI：左心房容积指数；Ard：心房收缩期肺静脉逆向血流持续时间；Ad：二尖瓣心房收缩期血流持续时间。 PAGE 77