肝细胞保护

nullnull 肝细胞保护 TONGJI MEDICAL COLLEGE HUAZHONG UNIVERSITY OF SCIENCE & TECHNOLOGY一、生物膜的结构与功能一、生物膜的结构与功能null摘自 范建高 主编 脂肪肝 2000. 236 生物膜的结构生物膜的结构 磷脂约占整个膜脂的70％以上，它是构成生物膜的基本成分，对细胞的结构和代谢至关重要，其次是胆固醇,一般低于30%. 膜中的磷脂减少或消失可明显影响酶的生物活性 体内酶的活性程度还直接与磷脂分子中的不饱和脂肪酸的比例有关(成正比).null肝细胞膜可被除垢剂或受补体细胞毒T细胞及细菌α毒素损伤而导致细胞膜局部紊乱，细胞膜小泡的形成是一种普遍性的表现。 摘自 王协宁 编译 国外 消化疾病分册肝细胞坏死的细胞机制肝细胞坏死的细胞机制肝细胞坏死的细胞机制肝细胞坏死的细胞机制 null 肝病治疗的手段之一： 通过修补肝细胞膜等手段恢复肝细胞的完整性，保护肝脏，从而保证肝脏的正常工作二、肝病相关酶与肝细胞膜二、肝病相关酶与肝细胞膜肝病相关酶的种类及功能肝病相关酶的种类及功能人体内约有22种氨基酸可以进行转氨反应，各种氨基酸转氨反应时，都需要特殊的转氨酶。因此，身体内的转氨酶不止一种 转氨酶的功能: 将α-氨基酸的氨基转移到α-丙酮酸的酮基上 促进氨基酸的生物代谢及转化 目前临床诊断中常用的有天冬氨酸转氨酶（AST），丙氨酸转氨酶（ALT）， γ-谷氨酸转肽酶（γ-GT），谷氨酸脱氢酶（GLDH）等null表示细胞膜损伤的试验 AST，ALT，γ-GT，GLDH 检测肝脏合成物质 凝血因子、白蛋白、胆碱酯酶 明确肝脏排泄或分泌功能的试验 ALP、LDH 表示肝细胞代谢障碍的试验\ 磺溴酞钠 [BSP]滞留、胆红素 测定间质激活的试验 球蛋白、PIIIP  肝功能检查的种类及功能null膜损伤对酶位置的影响ALT是最敏感的肝功能测定指标之一ALT是最敏感的肝功能测定指标之一 ALT在肝组织的活性较血清中高100倍 只要有1%肝细胞坏死，即可使血清中的ALT增加一倍 在肝细胞膜通透性增加时，即使无坏死，ALT也可从肝细胞内逸出，漏出率高达65%，使血清酶含量增加 戚仁锋 主编 诊断学(第四版) 血清转氨酶的升高血清转氨酶的升高转氨酶的正常值 ALT 10---40 2007年 AASLD（男30U/ml, 女19U/ml) AST 10---40 生理情况 剧烈运动 情绪变化 少数孕妇在妊娠后期 可有不同程度的升高血清转氨酶的升高（疾病）血清转氨酶的升高（疾病）病毒性肝炎 其他肝病 感染性肝病 以胆道为主的消化系统疾病 心血管疾病 呼吸系统疾病 泌尿系统疾病血液系统疾病 结缔组织病 糖尿病 甲亢 广泛挤压伤等 血清转氨酶的升高（药物）血清转氨酶的升高（药物）抗结核药 磺胺类药 部分大环内酯类药 镇静药 等等抗精神病药 化疗药 避孕药 高血压药血清转氨酶总结血清转氨酶总结转氨酶是反映肝功能指标之一 当肝细胞坏死或肝细胞膜通透性增加时转氨酶从肝细 胞释出 除肝病以外，多种生理疾病及药物因素都可导致血清中转氨酶增高 单纯使用降酶药物使转氨酶降低不一定等于肝功能得到恢复三、肝保护剂在肝病治疗中的应用三、肝保护剂在肝病治疗中的应用氨基酸类氨基酸类谷胱甘肽：为谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸三者构成的三肽化合物，可捕捉体内自由基，保护细胞膜 鸟氨酰门冬氨酸：加速鸟氨酸循环、增加肝细胞能量合成 α巯基丙酰甘氨酸:含巯基类化合物,保护线粒体促进重金属从胆汁、尿和粪便中排出 N-乙酰半胱氨酸：治疗扑热息痛引起的肝损害。可增加肝细胞内谷胱甘肽储存 腺苷蛋氨酸：作为甲基供体和生理性硫基化合物的前体参与体内多种重要的化学反应 门冬氨酸钾镁：降BIL，防止肝坏死，促进肝细胞再生 植物提取物类植物提取物类联苯双酯：对细胞色素P450有明显诱导作用；近期降酶作用肯定，远期疗效较差 双环醇:自由基清除作用而保护细胞膜 甘草甜素类：慢性肝损害降酶作用稳定 水飞蓟素：竞争结合毒物的受体，阻止诸如四氯化碳、乙醇等进入细胞 齐敦果酸：稳定溶酶体及细胞器膜、可纠正蛋白代谢障碍 细胞成分类细胞成分类葡萄糖醛酸内酯：许多毒物和药物与之结合为无毒的葡萄糖醛酸结合物后由尿排出 辅酶Q10：消灭自由基；非特异性免疫增强剂 肌苷：体内转变为ATP，参与能量代谢和蛋白质合成；能增强多种酶活性，促进肝细胞恢复 易善复：属必需磷脂类，肝细胞膜构成成分，直接修复细胞膜 利胆类利胆类苯巴比妥：肝微粒体酶诱导剂；促进γ球蛋白和胆红素结合，增加转运；增加肝细胞膜钠-钾ATP酶活性。 消胆胺：阴离子交换树脂，亲和胆盐 UDCA：促进内源性胆汁酸分泌，减少重吸收。增加胆汁转运蛋白活性 茴三硫：促进胆汁分泌 生物制剂类生物制剂类核糖核酸；为存在于活组织的细胞质及细胞核的核苷酸多聚体，可促进蛋白合成， 促肝细胞生长素：促进肝细胞DNA合成 null多烯磷脂酰胆碱 PPC- 生产成熟的大豆必需磷脂原料多烯磷脂酰胆碱 PPC---生产过程中PC含量％多烯磷脂酰胆碱 PPC---生产过程中PC含量％多烯磷脂酰胆碱 (90－96%PC)磷脂酰胆碱的分子结构磷脂酰胆碱的分子结构 (TG)R3可以是： -H (磷脂酸) -CH2CH2-NH2 (磷脂酰乙醇胺，脑磷脂) -CH2CH(NH2)-COOH (磷脂酰丝氨酸) -CH2-CHOH-CH2OH(磷脂酰甘油) OH OHOH(磷脂酰肌醇)多烯磷脂酰胆碱的分子结构多烯磷脂酰胆碱的分子结构绝大多数多烯磷脂酰胆碱(PPC)分子在两个烃基恻链上都是含有不饱和双健的亚油酸。null易善复治疗慢性肝病的意义易善复治疗慢性肝病的意义易善复结合到损伤肝细胞膜，恢复正常膜结构膜稳定性 细胞保护生理生化代谢功能改善肝再生免疫 抗纤维化 -刺激胶原酶的活性 -降低脂肪细胞向产胶原的移行细胞转化 -减少过氧化物E.Kuntz H.-D. Kuntz Hepatology 2nd Edition 2005;865-866 多烯磷脂酰胆碱 多烯磷脂酰胆碱 经典的细胞膜保护剂null多烯磷脂酰胆碱（易善复）治疗 肝脏疾病的系统 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 null 循证医学证据必须来源于 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 严谨、 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 可靠的临床研究报告，而非仅仅在药理学/病理学基础上的推论 循证医学尤其强调证据的可靠性. 随机对照试验（RCT）与荟萃分析， 是循证医学收集证据的主要来源 易善复治疗治疗慢性肝炎的系统评价易善复治疗治疗慢性肝炎的系统评价研究目的： 运用循证医学的理论和方法评价易善复治疗病毒性肝炎的有效性和安全性纳入 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 纳入标准—— 干预措施类型 易善复与安慰剂/不治疗相比较 可以有额外的干预措施，但必须相同 —— 疗效判定指标类型 总有效率（主要指标） 随访结束时的死亡率 病理活检（疗程大于6月） 副作用 肝生化检查文献的来源文献的来源 电子检索四个数据库 手工检索8种中文核心期刊 和有关单位联系获取RCT 查阅参考文献，以扩充检索范围 电子检索数据库电子检索数据库EMBASE（1980-2003.5 ） MEDLINE （1966-2003.5 ） Cochrane图书馆（2003，第二期 ） 中国生物医学光盘数据库 （1979-2003.5） 手工检索中文核心期刊手工检索中文核心期刊《肝脏》 《胃肠病学》 《中华消化杂志》 《临床消化病杂志》 《中华传染病杂志》 《中华肝脏病杂志》 《世界华人消化杂志》 《胃肠病学和肝病学杂志》 null研究  易善复治疗治疗慢性肝炎的系统评价 最初，检出1694篇文献，通过阅读标 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 和摘要，有1674篇因重复、属于非临床试验、或研究目的与本系统评价不符等理由而被排除。 最终，共有6篇高质量随机对照试验的文献符合纳入标准 易善复治疗治疗慢性肝炎的系统评价 ——临床有效率易善复治疗治疗慢性肝炎的系统评价 ——临床有效率结果显示，易善复治疗慢性肝炎的有效率为52.5％，对照组为35.7％ 差异具有统计学意义易善复治疗治疗慢性肝炎的系统评价 ——改善病理组织学情况易善复治疗治疗慢性肝炎的系统评价 ——改善病理组织学情况结果显示，易善复能够改善慢性肝炎患者的病理组织学（组织学半价评分系统评分下降2分或以上）64.7％，对照组24.48％ 差异具有统计学意义易善复治疗治疗慢性肝炎的系统评价 ——易善复能降低肝功能衰竭患者近期死亡率易善复治疗治疗慢性肝炎的系统评价 ——易善复能降低肝功能衰竭患者近期死亡率 36.06% vs 64.78%,RR0.58(0.40,0.83),P=0.003易善复治疗慢性肝炎的系统评价 ——副作用易善复治疗慢性肝炎的系统评价 ——副作用 6篇文章共纳入568例患者，没有报道与易善复相关的副作用易善复治疗慢性病毒性肝炎易善复治疗慢性病毒性肝炎 共 32个研究中心,分布在德国、奥地利、波兰和捷克 基础治疗: a-干扰素 Hep.B: 5 mio I.U. s.c. 3x 每周，24周 Hep.C: 3 mio I.U. s.c. 3x 每周，24周 试验药物: 3 x 2 胶囊， PPC 每日使用 (1.8 g/天) 或 3x 2 胶囊，安慰剂每日使用24周 有效者（ALT 下降 > 50％）继续治疗24周，176 病人完成试验: Hep.B. 22/25（47）， Hep.C 70/59（129）多烯磷脂酰胆碱和α-干扰素治疗慢性病毒性肝炎一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验Niederau C et al: Hepato Gastroenterology 1998;45:797-804易善复治疗慢性病毒性肝炎易善复治疗慢性病毒性肝炎多烯磷脂酰胆碱 和安慰剂对129名丙肝患者血清 ALT的影响Niederau C et al: Hepato Gastroenterology 1998;45:797-804易善复治疗慢性病毒性肝炎易善复治疗慢性病毒性肝炎129 名丙肝患者的有效率和无效率71.4%28.6%50.9%49.1%P = 0.016ALT 降低>50%有效%24周时ALT降低>50%的病人的比例Niederau C et al: Hepato Gastroenterology 1998;45:797-804复发和未复发病人百分比 (71 名行干扰素治疗结束的丙肝患者)复发和未复发病人百分比 (71 名行干扰素治疗结束的丙肝患者)0102030405060708090100 PPC(n=44) 安慰剂（n=27）未复发复发P=0.0659.0%14.8%85.2%41.0%在治疗24周时，ALT降低>50％的病人，继续使用PPC24周，在第48周时持久生化反应%48周时ALT正常的病人的比例Niederau C et al: Hepato Gastroenterology 1998;45:797-804易善复治疗慢性病毒性肝炎易善复治疗慢性病毒性肝炎易善复治疗慢性病毒性肝炎-干扰素治疗慢性病毒性肝炎合用多烯磷脂酰胆碱随机双盲多中心安慰剂对照研究结果： PPC可以提高慢性病毒性肝炎病人对干扰素的治疗反应率 PPC能够提高慢性丙型肝炎病人停用干扰素治疗后的持久反应率 PPC对病毒诱导的肝损伤能起到显著保护作用 长期使用PPC耐受性很好 易善复对慢性病毒性肝炎的治疗易善复对慢性病毒性肝炎的治疗在67个临床研究中，2,245例患者进行了多烯磷脂酰胆碱治3－14个月： 血清转氨酶水平降低 血清白蛋白水平升高 明显改善临床症状及组织学指标 肝脏肿大明显缩小 肝区紧压感减轻 管区炎性浸润及碎屑样坏死降低 降低肝炎的活动度，延缓进展至肝硬化延缓慢性活动性肝炎的进展易善复对急性病毒性肝炎的治疗易善复对急性病毒性肝炎的治疗共有1313例病毒性肝炎病人接受易善复治疗： 与对照组相比快速改善病人的主观症状(乏力、纳差、恶心)和临床表现(黄疸、肝脾肿大) 使生化指标恢复正常(AST, ALT, 总蛋白，胆红素) 肝细胞再生功能旺盛 缩短病程 急性甲型肝炎，平均缩短13天 急性乙型肝炎，平均缩短33天更快返回工作岗位易善复治疗病毒性肝炎－结论 易善复治疗病毒性肝炎－结论 易善复治疗慢性慢性肝炎有效 可改善患者的临床症状 改善患者的病理组织学 有利于改善患者的肝功能 无明显药物不良反应易善复有效防止药物性肝病易善复有效防止药物性肝病易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用P<0.0001P<0.001P<0.0001吴梅娜等.肝得健预防肿瘤化疗期肝功能损伤的效应.中国肿瘤临床. 25(9):665. 1998null四、易善复治疗肝纤维化 定义和病因定义和病因肝纤维化: 是指过多的纤维组织（细胞外基质）在肝内沉积，是慢性肝损伤的标志，是各种病因所致的慢性肝病共有的病理过程，也是肝硬化的必经过程。 是肝细胞坏死或损伤后常见的反应,可以由多种因素引起： 炎症 毒性损害 肝血流改变 肝脏感染(病毒,细菌,真菌,寄生虫) 脂质代谢异常(Gaucher病) 糖原贮积症, α1 -抗胰蛋白酶缺陷 外源性物质的积累如铁过度负荷综合征(血色病),铜沉积病(Wilson病) 过氧化物酶异常(Zellweger综合征) 许多化学物质和药物 易善复抑制酒精引起的肝脂肪细胞向移行细胞转化易善复抑制酒精引起的肝脂肪细胞向移行细胞转化PPC对总体脂肪细胞中表达移行细胞百分率的影响Lieber, C.S. et al. Gastroenterology 1994; 106: 152-9易善复抑制肝星形细胞的增殖 易善复抑制肝星形细胞的增殖 J.Poniachil et al,:J.Lzb.Clin,Med.1999;133:342-8酒精+正常饮食喂养7年的狒狒中 酒精性肝损伤的发展过程酒精+正常饮食喂养7年的狒狒中 酒精性肝损伤的发展过程Lieber, C.S. et al.: Gastroenterology 1994; 106: 152-9酒精+易善复 饮食喂养的狒狒中 酒精性肝损伤的发展过程 酒精+易善复 饮食喂养的狒狒中 酒精性肝损伤的发展过程 Lieber, C.S. et al.: Gastroenterology 1994; 106: 152-9易善复治疗肝纤维化易善复治疗肝纤维化减少星状细胞的产生 阻止星状细胞的增殖 增强胶原酶活性，加强胶原分解 结 论 结 论 任何原因引起的肝脏病变，最常见的细胞学结构改变，就是肝细胞膜和细胞器损伤 使用降酶药物使转氨酶降低不一定等于肝功能得到恢复，细胞膜保护在护肝治疗中起着根本的、重要的作用 易善复作为经典的细胞膜保护剂，通过修复受损的肝细胞膜，恢复正常膜结构 通过易善复治疗肝脏疾病的系统评价，证实了易善复的有效性和安全性 易善复可延缓或阻止肝纤维化的进程保肝在治疗中的地位保肝在治疗中的地位是否需要“保” 能否“保” 如何“保” “保”什么 null谢谢！