头孢呋辛酯合成方法研究

第 23卷第 6期 2006年 l1月 河 北 工 业 科 技 Hebei Journal of Industrial Science and Technology VoI．23，No．6 NOV．2006 文章编号 ：1008—1534(2006)06—0328—02 头孢呋辛酯合成 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 研究 张军立 ，白 鹏 (1．天津大学化工学院，天津 300072；2．华北制药集团倍达有限公司，河北石家庄 050065) 摘 要：研究了以二甲基甲酰胺 (DMF)为溶剂，头孢呋辛酸为原料，碳酸钾(KzCO。)作催化荆，在 0℃下 滴加 1一乙酰氧一1一溴乙烷，高产率合成头孢呋辛酯的实验过程。探讨了催化剂用量、反应物用量、反应溶剂选 择、结晶溶剂等对反应的影响，在最佳条件下，头孢呋辛酯的合成摩尔收率超过 90 。 关键词：头孢呋辛酯；催化剂；合成 中图分类号：0624 文献标识码：A Study on the synthesis of cefuroxime axeti1 ZHANG Jun—li ，BAI Peng (1．School of Chemical Engineering，Tianjin University，Tianjin 300072，China；2．Beta Company Limited．North China Phar— maceutical Group Corporation，Shijiazhuang Hebei 050065，China) Abstract：The paper studied on the synthesis of cefuroxime axetil，using DMF as solvent，cefuroxime acid as raw material and K2 CO3 as catalyst and dripping 1-acetoxyethyl bromide at 0 ℃．The effects of the amount of catalyst，the ratio of the react。 ants，the choice of the solvent and the solvent of crystallization were investigated．The mol—yield of cefuroxime axetil was over 9O under optimum conditions． Key words：cefuroxime axetil i catalyst；synthesis 头孢呋辛酯(eefuroxime axetil)为第 2代口服 头孢菌素，该药品的脂溶性强，口服吸收良好，在体 内水解后释放出头孢呋辛，其抗菌谱广、抗菌作用 强，对内酰胺酶稳定。头孢呋辛酯的抗菌活性甚低， 口服吸收 3～4 rain后在肠黏膜和门脉循环中被非 特异性酯酶迅速水解，释放出头孢呋辛而发挥其抗 菌作用，因此头孢呋辛酯的抗菌谱与抗菌活性与头 孢呋辛相同，临床上主要用于敏感菌所致轻、中度呼 吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染和淋 病等的治疗[1]。 用头孢呋辛酸(A)与 卜乙酰氧-1-溴乙烷(B)反 应合成头孢呋辛酯(C)的反应过程见式(1)。文献 [2，3]报道的是加二环己胺、以碳酸钾(K。CO。)为碱 收稿日期，2006—07—08}修回日期，2006—09—13 责任编辑，李 穆 作者简介，张军立(1967一)，男，河北容城人，高级工程师，硕士研 究生，主要从事制药工程方面的研究。 催化剂进行的反应，文献E4-1报道的是可以不加二环 己胺、以碳酸钾为碱催化剂进行的反应。笔者以二 甲基甲酰胺(DMF)为溶剂、碳酸钾为碱催化剂进行 实验，反应进行 2．5 h后，HPLC检测反应完全，反 应收率高达 92．5 。 l 实验部分 1．1 仪器 JJ200 MCm 型电子天平；JB-50型电动搅拌 机；PHS一3C型酸度计；SHZ-23型水循环真空泵； DL 38型自动水分测定仪；Waters一486型高效液相 色谱仪，柱：C18(250 mm×4．6 mlT1)。 1．2 试剂 二甲基甲酰胺，工业级；头孢呋辛酸，工业级； 碳酸钾，工业级；1一乙酰氧一1一溴乙烷，自制；异丙醚， 工业级；乙酸乙酯，工业级。 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 6期 张军立等 头孢呋辛酯合成方法研究 。 N- 删 OMe H可 s 一 H可 s、=1 N CH 0CONH ： N CH ：OCONH： (1) COOH COOCHCH COCH 。 1．3 实验方法 在 250 mL三颈瓶中，加入 1O．O0 g头孢呋辛 酸、催化剂以及 5O mL反应溶剂，搅拌，降温，滴加 1一乙酰氧一1一溴乙烷，在 0℃搅拌反应 2．5 h后，加 入乙酸乙酯 100 mL，再加入质量分数为 3 的碳酸 氢钠水溶液 45 mL，搅拌 5 rain。反应结束静置分 层，在有机相加人 2．5 g活性炭 ，搅拌 30 rain，过 滤 ，真空下浓缩有机相至 3O mL，加入 8O mL结晶 溶剂，析出白色晶体，养晶 1．5 h，过滤，滤饼用 2O mL结晶溶剂洗涤，干燥，得头孢呋辛酯，收率可 达 92．5％。HPLC结果：产品纯度为 99 ，异构体 的质量分数为0．2 ，其他杂质未被检出。 2 结果与讨论 2．1 催化剂对反应收率的影响 在其他条件不变的情况下，采用不同的催化 剂，观察对反应收率的影响，结果见 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 1。 表 1 催化剂的选择对收率的影响 Tab．1 Effect of catalysts on the yield of product 催化剂 头孢呋辛酯收率／ 碳酸钾 碳酸钠 碳酸氢钠 三乙胺 由表 1可见，从收率上看，催化效果：碳酸钾> 碳酸钠>碳酸氢钠>三乙胺，碳酸钾是一种性能较 为优越的催化剂。 2．2 催化剂的用量对反应收率的影响 改变催化剂碳酸钾的用量，考察其对反应收率 的影响，结果见表 2。 表 2 碳酸钾的用量对反应收率的影响 Tab．2 Relation of dosage of K2 CO3 and yield of product 催化剂用量 ／g 头孢呋辛酯收率 ／ 82．68 85．32 92．13 87．87 由表 2可见，1．5 g的碳酸钾可使反应达到较 大收率，碳酸钾用量过高或过低对收率均产生负面 的影响。 2．3 1一乙酰氧一1一溴乙烷的用量对反应收率的影响 改变 1一乙酰氧一1一溴乙烷与头孢呋辛酸的物质 的量比，反应收率见表 3。 表 3 1一乙酰氧一1一溴乙烷用量对反应收率的影响 Tab．3 Effect of dosage of 1-acetoxyethyl bromide on the yield of product 由表 3可见，随着 1一乙酰氧 1一溴乙烷与头孢 呋辛酸的物质的量比增加，反应收率增加，当物质 的量比大于 1．6：1时，收率提高缓慢，因此，可以 认为，1一乙酰氧一1一澳乙烷与头孢呋辛酸物质的量比 以 1．6：1为宜。 2．4 反应溶剂对收率的影响 选择不同的溶剂作为反应的介质，结果见表 4。 表 4 不同的反应溶剂对收率的影响 Tab．4 Effect of different solvent for reaction Oil the yield of product 反应溶剂 头孢呋辛酯收率／ DM F DM A 二氯甲烷 由表 4可见，DMF和 DMA均可作为合适的反 应溶剂，但考虑到成本，用 DMF较为适宜(DMF售 价为DMA的 1／2)。 2．5 结晶溶剂对反应收率的影响 考察结晶溶剂对反应收率的影响，结果见表 5。 表 5 结晶溶剂对反应收率的影响 Tab．5 Effect of different solvent for crystallization on the yield of product 结晶溶剂 头孢呋辛酯收率／ 正已烷 异丙醚 二 甲苯 由表 5可见，异丙醚与二甲苯较为适宜，但考 (下转第363页) 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 6期 严 锐等 农药缓释剂的研究 363 华卫生杀虫药械 ，2001，7(1)：22—23． [12] FAATIMA S，ALEGRIfi,A C，CELIA M，et a1．Controlled release of the herbicide noHlurazon into water from ethylcel— lulose fo rn1ulations[J]．J Agric Food Chem，2005，53(9)： 3 540—3 547． [13] 侯怀恩，武雪芬，贾永艳．B一环糊精 ·氯氰菊酯包合物的制备 及性能测试[J]．化学世界，2002，(11)：592 594． [14] 侯怀思．B一环糊精包合态三氟氯氰杀虫剂的制备[J]．地域研 究与开发，2002，21(4)：94 96． [15] 郝英俊，谢伯泰．代森锰锌 包络物农药 制剂 [P]．CN： 03114671，2003 09 24． [16] 古 俊，常 雁，潘景浩．环糊精的实际应用进展[J]．应用化 学 ，1996，1 3(4)：5-9． D7] 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力军[J]．河北工业科技，2003，20(5)；54—59． 碳酸钾对于以头孢呋辛酸和 1乙酰氧一1一溴乙 烷为原料合成头孢呋辛酯的酯化反应具有良好的催 化作用，该反应具有收率高、原料来源方便等特点， 并具有工业化生产价值。实验结果表明最佳的反应 条件为以DMF为反应溶剂，在 1．5 g碳酸钾的催 化作用下，1一乙酰氧一1一溴乙烷与 1O．00 g头孢呋辛 酸(物质的量比为 1．6：1)反应 2．5 h，用异丙醚结 晶，可以得到高收率的头孢呋辛酯。 参考文献： [1] 王荣耕．具有较好市场前景的头孢类抗生素头孢呋辛~SEJ]．精 细化工原料及中间体，2003，(11)：15—18． [2] 泰亚吉 0 D，亚达 G C．汉达 V K．制造高纯度结晶(R，S)一头 孢呋辛酯的方法[1 ]．中鼠专利；1447812A，2003 10 08 [3] TYAGI Om Dutt，YADAV Gyan Chand，HANDA Vijay Ku— mar．Process for the Preparation of Highly Pure Crystalline (R．S)一cefuroxime Axetil[P]．US；6833452，2004—12—21 r4] KUMAR K，V，GURUDATT B S，VENKATA M T，et a1 An Improved Method for Prepation of Cefuroxime Axetil[P]． WO：03／010170A1，2003-02-06． 维普资讯 http://www.cqvip.com