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2010药物化学最后归纳总结1.doc

2010药物化学最后归纳总结1

wzp916
2011-08-07 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《2010药物化学最后归纳总结1doc》,可适用于医药卫生领域

药物的官能团化反应(第I相生物转化)主要归为:氧化(羟基化)、还原、水解一、含芳环的药物(氧化)芳环的氧化生成酚类化合物。一般在立体位阻小的位置例:苯妥英一个芳环羟基化二、含烯键和炔键的药物(氧化)氧化为环氧化物再转化为二羟基化合物例:卡马西平经环氧化反应(活性成分)再进一步转化为二羟基化合物三、含饱和碳原子的药物(氧化)氧化成羟基长碳链端基的甲基进行ω氧化生成羧基ω氧化为羟基化合物羰基α碳:易氧化为羟基化合物例:地西泮羰基α碳的羟基化反应四、含卤素的代谢(氧化脱卤)一部分卤代烃与谷胱甘肽结合排出其余的氧化脱卤生成活性中间体产生毒性。例:氯霉素二氯乙酰基氧化为酰氯产生毒性五、胺类药物N脱烷基脱胺N氧化例:普萘洛尔六、含氧的药物O脱烷基醇的氧化酮的还原例醚类药物:O脱烷基可待因酮经还原反应生成醇例:美沙酮被还原为美沙醇引入手性碳七、含硫的药物与氧类似S脱烷基硫氧化硫还原例:舒林酸是前体药物在体内还原生成硫醚化合物具有活性。八、含硝基的药物(还原)硝基经还原生成芳香胺类中间经过羟胺中间体可致癌和产生细胞毒九、酯和酰胺药物的代谢(水解)酯和酰胺的代谢途径为水解反应酰胺较酯水解较慢酯和酰胺的可水解性可用于前药设计第二节药物的结合反应(第Ⅱ相生物结合)掌握要点:①酶催化下将内源性极性小分子(葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽)结合到药物上或药物经第相生物转化的产物上②代谢结果是产生水溶性物质有利于排泄③分两步进行(活化、结合)④被结合的基团一般是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子和巯基药物结合反应的类型六类(六个标题):结合基团:羟基、氨基、羧基、杂环氮原子和巯基谷胱苷肽和酰卤的结合是解毒反应五、乙酰化结合反应可经乙酰化结合反应代谢的基团有:伯氨基、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼结果是:把亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺例:对氨基水杨酸乙酰化代谢六、甲基化结合反应特点:降低被代谢物极性和亲水性参与甲基化结合的基团为:酚羟基(ArOH)、氨基(NH)、巯基(SH)例:肾上腺素产物为O甲基肾上腺素如西米替丁是酶抑制剂使华法林、苯妥英钠、氨茶碱、苯巴比妥、地西泮、普萘洛尔、合用使毒性增加宜选用雷尼替丁和法莫替丁②酶诱导剂反之如苯巴比妥是酶诱导剂使洋地黄毒苷、氯丙嗪、苯妥英钠、地塞米松等代谢增加半衰期缩短硬药和软药原理①什么是硬药:具有活性但不发生代谢或化学转化的药物很难消除②什么是软药:具有治疗活性在体内作用后经预料的和可控制的代谢转变成无活性和无毒性物质的药物可减少毒性一改善药物的吸收性能例:氨苄西林口服吸收差羧基制成匹氨西林二、延长药物的作用时间例:氟奋乃静羟基制成庚酸酯或癸酸酯三、增加药物对特定部位作用的选择性例:氮芥引入苯丙氨酸制成美法仑使其较多地富集于肿瘤组织中美法仑氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷四、降低药物的毒副作用例:阿司匹林制成贝诺酯五、提高药物的稳定性前列腺素E不稳定制成乙二醇缩酮同时将羧基酯化(注:考纲无此药)六、改善药物的溶解性能双氢青蒿素制成青蒿琥酯七、消除不适宜的制剂性质苦味、不良气味例:克林霉素制成磷酸酯解决疼痛棕榈酸酯解决味苦克林霉素三、成环和开环例:地西泮开环修饰体内闭环产生作用例:维生素B季铵口服吸收差开环修饰抗生素基本要求一:按结构类型分类、β内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类基本要求二:作用机制分类、抑制细菌细胞壁的合成:β内酰胺类、与细胞膜相互作用:多粘菌素、干扰蛋白质的合成:大环内酯、氨基糖苷、四环素、氯霉素、抑制核酸的转录和复制:利福霉素青霉素类的基本结构是氨基青霉烷酸(APA)头孢菌素是氨基头孢霉烷酸(ACA)。酰胺基侧链的引入可调节抗菌谱、作用强度和理化性质。()都具有旋光性青霉素:S、R、R头孢霉素:R、R半合成青霉素(二)氨苄西林化学名:D(-)氨基苯乙酰氨基青霉烷酸三水化合物个手性碳临床用右旋体()性质同青霉素可发生各种分解()含游离氨基极易生成聚合物(共性)()具α氨基酸性质与茚三酮作用显紫色具肽键可发生双缩脲反应第一个广谱青霉素A.不易溶于水B.水溶液不稳定C.能口服E.不耐青霉素酶(四)哌拉西林、是氨苄西林的-乙基哌嗪甲酰胺衍生物、在氨基上引入极性大基团改变抗菌谱可抗假单孢菌(五)替莫西林位有甲氧基对β-内酰胺酶空间位阻具耐酶活性、​ 头孢噻吩钠第一个半合成头孢类头孢菌素的代谢:位去乙酰基脱水内酯环位甲基、卤素、杂环可改善药代动力学、​ 头孢美唑位是硫代四唑环α位有甲氧基耐酶性强位侧链端头含氰基非经典的β内酰胺类:碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烷类、单环β内酰胺类针对β内酰胺类抗生素的耐药机制解决耐药性、氧青霉烷类克拉维酸钾、青霉烷砜类舒巴坦钠()青霉烷酸S氧化成砜()作用特点:不可逆竞争性β内酰胺酶抑制剂()口服吸收少与氨苄西林:混合单环β内酰胺类氨曲南()第一个全合成的单环β内酰胺抗生素()N上连有强吸电子磺酸基()位甲基增加对酶稳定性()副作用小不发生交叉过敏克拉霉素为红霉素位羟基甲基化耐酸。阿奇霉素特点:N原子引入到大环第一个环内含氮的元环大环内酯碱性增加对革兰阴性杆菌活性强阿米卡星、阿米卡星是卡那霉素引入羟基丁酰胺突出优点是对各种转移酶都稳定不易耐药、侧链α羟基丁酰胺含手性碳其构型为L–(-)型活性强L–(-)型活性>DL(±)型>D-(+)型盐酸多西环素位无羟基(有甲基)稳定提高、广谱盐酸美他环素位无羟基(有甲烯)稳定立克次体、支原体、衣原体萘啶羧酸类B:吡啶环代表药:依诺沙星吡啶并嘧啶羧酸类B:嘧啶环代表药:吡哌酸考纲无要求喹啉羧酸类B:苯环第三阶段二、喹诺酮药物的构效关系()A环是必需的药效团()B环可以是苯、吡啶、嘧啶()位的取代基是乙基或环丙基(后者活性强)()位羧基和位酮基基本药效团()位氨基可提高吸收能力或组织分布()位F取代,改善对细胞的通透性()位引入杂环,增强抗菌活性哌嗪最好()位以氟、甲氧基或与位成环增强活性位氟有光毒性(P毒性)左氧氟沙星特点:活性好、水溶性好、毒副作用最小化学名:(S)()氟二氢甲基(甲基哌嗪基)氧代H吡啶并de苯并噁嗪羧酸注意学习方法!注意考点!位手性碳补充手性药物的基本知识:药物分子的手性和手性药物凡是连有个不同的原子或基团的碳原子称为手性碳原子具手性原子的称手性药物当药物分子结构中引入手性中心后得到一对互为实物与镜象的对映异构体(R构型、S构型)四个基本概念:​ 构型:R、S(氨基酸、糖等习惯用D、L)ClSFONCH第一个原子相同时比第二个旋光性:(+)右旋、()左旋、(±)消旋手性药物都具有旋光性:偏振光的振动面习惯称为偏振面。用旋光仪测定当平面偏振光通过手性药物溶液后偏振面的方向就被旋转了一个角度(左旋或右旋)称为旋光性。一对对映体等量的混合物称外消旋体分子中有对称面的称内消旋体对考试的要求:有手性中心的药物具有对映异构体不同异构体的活性、代谢和毒性都有一定差异。利福平基本结构特点及性质:①,萘二酚碱性易氧化成醌型②位取代基在强酸下在C=N处分解生成氨基哌嗪代谢过程:①位酯基水解生成去乙酰基利福平活性减弱②位水解新考点:药物相互作用利福平是酶的诱导剂药物代谢需要酶的催化有些药物能增加肝药酶活性使其他合用的药物的代谢加快血药浓度下降半衰期缩短这些药物被称为酶诱导剂。异烟肼化学名吡啶甲酰肼理化性质①易溶于水②与醛缩合生成异烟腙③肼基强还原性可被氧化剂氧化④与重金属离子络合形成有色的螯合物如与铜离子生成红色螯合物⑤含酰肼结构在酸或碱存在下易水解生成异烟酸和肼游离肼使毒性增大光、重金属、温度、pH等均加速水解代谢特点①代谢的个体差异N-乙酰基转移酶有个体差异根据人群调节药量②代谢产物的肝毒性盐酸乙胺丁醇化学名:R,S(R*,R*)R(),′(,乙二基二亚氨基)双丁醇二盐酸盐理化性质①易溶于水②与金属络合(硫酸铜)鉴别反应蓝色作用机理Mg结合干扰细菌RNA合成酮康唑化学名:顺乙酰基(,二氯苯基)(H咪唑甲基),二氧戊环甲氧基苯基哌嗪有肝毒性除抗真菌可降低血清睾丸酮水平治疗前列腺癌唑类抗真菌药构效关系含氮唑环是必需的三唑活性更强氮唑环位相连取代基Ar为苯环时位或位有负电性取代基(卤素)活性好R、R变化大二氧戊环活性最好(酮康唑)毒性大首选外用。R为醇(氟康唑)深部首选有立体化学要求抗病毒药核苷类核苷的基本结构:非开环核苷类药物​ 齐多夫定化学名:′叠氮基′,′双脱氧胸腺嘧啶核苷第一个可抑制艾滋病病毒(P)机制:抗逆转录酶性质:对光热敏感低温避光保管毒性:骨髓抑制原因:代谢物′氨基产物司他夫定(P)’,’双键骨髓抑制毒性低拉米夫定(P)①’S双脱氧硫代胞嘧啶②βD(+)和βL(-)两种异构体③抗HIV抗乙肝骨髓抑制毒性小构效关系:()’位羟基必需()’位可叠氮、双键、氟取代或硫替代()碱基可以替代核苷类机理:需转变成三磷酸形式而发挥作用非核苷类:不需要不单独用与核苷类合用印地那韦结构特点:含吡啶、哌嗪、茚不能和特非那定、阿斯咪唑、三唑仑、咪达唑仑等合用与酶诱导剂利福平不能合用奥司他韦(新)全碳六元环乙酯性前药神经氨酸酶抑制剂对禽流感有效氯霉素类抗生素化学名:D苏式(-)–N–α(羟基甲基)β羟基对硝基苯乙基,二氯乙酰胺两个手性碳个异构体特点:无水乙醇中呈右旋体醋酸乙酯中呈左旋体注:书上有错化学性质:中性弱酸下稳定强酸、碱溶液酰胺键(生成氨基)和二氯键可发生水解(生成二羟基)作用特点:治疗伤寒、百日咳等毒性大再生障碍性贫血克林霉素作用:厌氧菌感染骨髓炎首选盐酸小檗碱化学名:,二氢,二甲氧苯并g,苯并二氧戊环,a喹嗪盐酸盐理化性质:黄色结晶溶于热水三种形式季铵碱式最稳定多以这种形式存在,亲水性强醇式和醛式难溶于水遇酸部分转变季铵碱式高锰酸钾氧化生成去氢小檗碱、小檗酸、小檗醛用途:肠道感染新作用阻断α受体(降压、抗心律失常)​ 甲硝唑化学名:甲基硝基咪唑乙醇性质:()具芳香硝基化合物的反应(加氢氧化钠温热后显紫色加稀盐酸成酸性即变成黄色()含氮杂环具有碱性与三硝基酚生成黄色沉淀()硝基还原成氨基具重氮化-偶合反应治疗滴虫和阿米巴病、抑制厌氧菌氧化代谢两个产物有活性驱肠虫药结构分为五类(五个大标题)一、哌嗪类二、咪唑类(考纲要求)三、嘧啶类四、苯咪类五、三萜类和酚类盐酸左旋咪唑性质:()水溶液与氢氧化钠共沸噻唑开坏产生巯基与亚硝酰生成红色()叔氮原子可与氯化汞试液等生物沉淀剂反应抗血吸虫病药吡喹酮有二个手性中心临床用消旋体左旋体疗效高化学名:(环己基甲酰基),,,,,b六氢H吡嗪并,a异喹啉酮广谱对三种血吸虫均有效抗疟药抗疟药的结构分类(个标题)一、喹啉醇类二、氨基喹啉类三、,二氨基嘧啶类四、青蒿素类二盐酸奎宁()喹啉和喹核碱环相连()四个手性碳活性各不相同奎宁(R,S,S,R)抗疟药()奎尼丁(R,S,R,S)又是钠通道拮抗剂()大剂量有金鸡钠反应本芴醇(新)化学名:α(二正丁氨基甲基),二氯(对氯苯亚甲基)芴甲醇恶性疟疾二、氨基喹啉类​ 磷酸氯喹化学名N’,N’-二乙基N(氯喹啉基)戊二胺二磷酸盐()作用机制:插入疟原虫DNA双螺旋之间形成复合物影响DNA复制()一个手性碳异构体的活性相同但d构型毒性低临床用外消旋体()代谢物为N去乙基氯喹有活性()抗疟还可用于阿米巴、风湿关节炎、红斑狼疮​ 磷酸伯氨喹化学名N(甲氧基喹啉基)戊二胺二磷酸盐()-氨基喹啉衍生物()防止疟疾复发和传播()注射引起低血压只能口服,二氨基嘧啶类乙胺嘧啶化学名:乙基(氯苯基),嘧啶二胺具弱碱性与碳酸钠炽灼后水溶液显氯离子反应二氢叶酸还原酶抑制剂用于预防疟疾和该酶抑制剂磺胺多辛复合制剂双重作用作用持久维持一周构效关系:()内过氧化物对活性是必需的且活性归于内过氧化物缩酮乙缩醛内酯的结构()疏水基团的存在和过氧化桥的位置对活性重要()位羰基被还原为双氢青蒿素活性大于青蒿素()双氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具抗疟活性抗肿瘤药物掌握分类:按机制和来源分类烷化剂抗代谢药物抗肿瘤抗生素植物药有效成分金属配合物烷化剂按结构分类氮芥类乙撑亚胺类磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类顺铂化学名:(Z)二氨二氯铂(E)反式无效化学性质:黄色粉末、室温稳定水溶液不稳定逐渐水解和转化为反式并生成有毒的低聚物但在氯化钠液中可转化为顺式加热度转化反式度分解成铂用途:生殖器癌一线药毒性严重耐药奥沙利铂第一个手性铂配合物结肠癌氟尿嘧啶化学名:氟,(H,H)嘧啶二酮化学性质:在空气和水溶液中稳定在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定加成、消除、开环实体癌首选盐酸阿糖胞苷化学名:βD阿拉伯呋喃糖基氨基(H)嘧啶酮盐酸盐作用机制:代谢生成三磷酸阿糖胞苷发挥作用主治白血病吉西他滨糖位双F晚期肺癌化学名:嘌呤巯醇一水合物性质:水溶性差光照变色用途:急性白血病

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