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2010创腾生命科学基础班-蛋白同源建模.pdf

2010创腾生命科学基础班-蛋白同源建模

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2011-08-05 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《2010创腾生命科学基础班-蛋白同源建模pdf》,可适用于自然科学领域

单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版文本样式Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreservedDiscoveryStudio同源建模第二级第三级第四级第五级DiscoveryStudio–同源建模何晓thomasheneotridentcom创腾科技生命科学暑期培训班基础班创腾科技生命科学暑期培训班基础班培训内容•DSMODELER概述•同源建模原理简介单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式•同源建模原理简介•DSMODELER参数设置技巧•DSMODELER应用实例•DSMODELERhandson练习QACopyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved•QA培训内容•DSMODELER概述•同源建模原理简介单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式•同源建模原理简介•DSMODELER参数设置技巧•DSMODELER应用实例•DSMODELERhandson练习QACopyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved•QA•DS中的核心建模程序为MODELER。该程序由professorSali于年开发目前最新的DS版本(DS)中的MODELER为v•目前已发表成百上千的学术文章学术结果遍布各类杂志引用率极高MODELER根据序列比对结果从模版中提取空间约束条件并以这些条件来构建DSMODELER是经典而强大的同源建模程序单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式MODELER根据序列比对结果从模版中提取空间约束条件并以这些条件来构建目标序列的同源模型Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreservedDSMODELER建模的生物大分子种类单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式抗体Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved酶膜蛋白DSMODELER:基本功能•同源建模•结构叠合优化单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式•Loop优化•构建突变株•抗体建模•侧链优化•模型验证(ProfileD,MODELER)Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreservedDSMODELER:计算参数设置快速的参数设置帮助单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved培训内容•DiscoveryStudio及DSMODELER概述•同源建模原理简介单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式•同源建模原理简介•DSMODELER参数设置技巧•DSMODELER应用实例•DSMODELERhandson练习QACopyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved•QA结构预测的必要性序列数据VS结构数据数据产生周期一般为周左右单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式蛋白质序列方面的基数以及Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved蛋白质序列方面的基数以及增速均远远大于结构方面数据产生周期一般为年左右•实验解析蛋白质结构的主要方法为Xray晶体衍射、NMR•特点:结果准确但投入大、结构预测必要性单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式•周期长、风险大。现阶段利用计算模拟手段可直接从蛋白质氨基酸序列Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved现阶段利用计算模拟手段可直接从蛋白质氨基酸序列预测其高级(三维)结构这是减少序列与结构间数量差距了解蛋白质功能的唯一高效途径。国际建模大赛(CASP)•始于每两年举办一次代表蛋白质结构与功能预测的前沿•组织者搜集一系列即将解析结构的蛋白将其序列公布在单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式组织者搜集系列即将解析结构的蛋白将其序列公布在网上供参赛者预测•比赛期间参赛者对未知蛋白结构的序列作出结构预测并将预测结构提交•组织者对各参赛者结果做出评判结果发表在Proteins:strcuturefunctionandbioinformatics杂志专门的增刊上。Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved•http:predictioncenterorg蛋白质结构预测的方法•传统分类(CASP以前)同源建模(homologymodeling):根据目标与模板之间的同源性构建目标蛋白的三维结构穿线法(thdi)通过比较目标与已知的折叠库找单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式同源建模使用最为广泛准确性较高穿线法(threading):通过比较目标与已知的折叠库找到序列的折叠模式并使用相关的方法将各个部分的折叠连接起来。从头计算(abinitio):根据物理化学原理使用计算手段直接从蛋白质一级结构预测高级结构。Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved•现在的分类(CASP以后)TemplatebasedModeling:建模过程使用已知结构的信息。包括同源建模、穿线法或两者的结合。FreeModeling:建模过程不使用已知结构。•根据待建模序列(目标)与一个或多个已知结构的序列间(模板)的同源性直接由目标序列的一级结构预测其三级结构•理论基础:蛋白质三级结构的保守性远超过一级序列的保守性什么是同源建模单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式模板目标Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved模板目标同源建模的标准步骤(手动建模)Blast:搜索PDB数据库寻找合适的模板SearchSCRs:目标序列与模板结构进行比对确定结构保守区(SCRs)MdlSCR将SCR的坐标直接赋予目标蛋白单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式ModelSCRs:将SCRs的坐标直接赋予目标蛋白ModelLoops:确定Loop区的构象SideChainBuilding:构建侧链ModelRefinement:模型优化ModelEvaluation:模型评估Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved•DiscoveryStudio提供一整套同源建模的工具。使用DS可以自动完成所有的同源建模过程。配合舒适的界面窗口用户可以轻松完成目标蛋白的建模过程。DSMODELER进行同源建模自动化单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreservedDSMODELER建模与标准步骤比较Blast:搜索PDB数据库寻找合适的模板ShSCR目标序列与模搜索并识别模板序列比对(可基于序列亦可基于结构)传统步骤DSMODELER步骤单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式SearchSCRs:目标序列与模板结构进行比对确定结构保守区(SCRs)ModelSCRs:将SCRs的坐标直接赋予目标蛋白ModelLoops:确定Loop区的构象SideChainBuilding:构建侧链基于结构)产生全原子模型(MODELER自动产生)模型优化模型评估Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreservedSideChainBuilding:构建侧链ModelRefinement:模型优化ModelEvaluation:模型评估培训内容•DiscoveryStudio及DSMODELER概述•同源建模原理简介单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式•同源建模原理简介•DSMODELER参数设置技巧•DSMODELER应用实例•DSMODELERhandson练习QACopyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved•QA搜索并识别模板本地PDB数据库打分矩阵E值阀值单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式值阀值Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved•E值越小越好•得分越高越好•目标序列与模板比对的区域越长越好•模板解析的分辨率越高越好同源建模的关键步骤序列比对单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved同源建模的关键步骤序列比对•当模板与目标序列的同源性很高时(尤其序列等同性超过)BLAST可以清晰地识别正确的模板target与模板序列间使用简单的多序列比对就能获得很好的比比对方式选择打分矩阵单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式•当序列相似性不高但仍高于“twilight”区(即序列等同性为至)时虽然BLAST还是能够够识别出正确的模板。但是简单的多序列比对已不再能够产生正确的比对结果。我们可以通过生成序列profile序列比对就能获得很好的比对效果比对是否需要考虑二级结构选择Profile比对方法Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved的方法来改进序列比对结果。•若序列相似性低于必须使用PSIBLAST来识别模板。产生全原子模型输入序列比对文件输入目标序列输入模板结构是否切除序列比对中N端C端未比对单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式是否切除序列比对中N端C端未比对的序列定义二硫键定义Cis类型的脯氨酸模型个数模型优化水平是否优化loop区Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved是否优化loop区模型优化目的:消除初始模型中的结构不合理区比如键长过长键角过大原子间存在触碰等。DS中的模型优化功能:L区优化DS中有专输入模型待优化的l区单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式•Loop区优化:DS中有专门针对loop区的“looprefinement”功能。待优化的loop区优化后模型个数优化水平•全原子模型:一般均采用力场方法优化。包括Minimization,分子动力学(MolecularDynamics)Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved(MolecularDynamics)。•使用带约束条件的优化可以对结构中的任意部分进行优化模型评估几何结构评估:拉氏图单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式DD检测:给定环境下残基出现的概率这些环境约束包括:溶质暴露程度、疏水亲水程度、静电相互作用、二级结构等Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreservedDiscreteoptimizedproteinenergy(DOPE)模型的优化是一个“优化评估”的循环过程建模之后需要不断优化和评估单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved模型的应用范围取决于模型的可信度•解决晶体学中的相位问题•预测生物学功能•重新设计蛋白建模模型的应用范围单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式重新设计蛋白•改变蛋白质生物化学性质•分子对接及相应抑制剂设计Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved培训内容•DSMODELER概述•同源建模原理简介单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式•同源建模原理简介•DSMODELER参数设置技巧•DSMODELER应用实例•DSMODELERhandson练习QACopyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved•QA应用实例构建同源模型进行药物设计(一)单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved应用实例构建同源模型进行药物设计(二)单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式构建同源模型DSMOELERCopyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved应用实例构建同源模型进行药物设计(三)单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved分子对接DSLigandFit培训内容•DiscoveryStudio及DSMODELER概述•同源建模原理简介单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式•同源建模原理简介•DSMODELER参数设置技巧•DSMODELER应用实例•DSMODELERhandson练习QACopyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved•QADSMODELERhandson练习单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式请翻看相关word文档操作手册Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved关注我们的网站wwwneotridentcom单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式报名参加各类相关的网络讲座及高级培训班Copyright©,NeotridentTechnologyLtdAllrightsreserved

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