执业西药师【药物化学】迷你讲义打印版（仅43面22页）

1 / 43 药师圈 www.yaoshiblog.cn 老实鱼头整理 药物的化学结构与药效的关系 第一章 药物的化学结构与药效的关系影响药物药效的因素和药 效团 1 影响药物产生药效的因素药物到达作用部位的浓度；药物 与受体的作用方式 2 影响药产生物药效的主要因素药物到达作用 部位的浓度药物与受体的作用 3 药物的作用方式结构非特异性药 物：药效受药物理化性质影响结构特异性药物：化学结构变化直 接影响药效 4 药效团：能被受体识别和结合的三维结构要素的组 合 药物理化性质和药效的关系 第一节 药物理化性质和药效的关系影响结构非特异性药物的药 效有三个因素： ①溶解度；②分配系数；③解离度一、药物的溶解度和分配系数 对药效的影响 1、脂水分配系数的定义 lgP 药物在非水相中物质的量浓度与在 水相中的量浓度之比 2、有适当的脂水分配系数活性强，作用不同要求不同，中枢神经 系统应具较大脂溶性 3、分子中官能团形成氢键和离子化程度大 时可增加水溶性（羟基、氨基、磺酸基、羧基）4、结构中有烃基、 卤素原子、脂环等导致脂溶性增大二、药物的解离度对药效的影 响 1 通常药物以非解离的形式被吸收 2 在不同部位，pH 的情况不 同，影响药物的解离程度，药物解离常数（pKa）和体液介质的 pH 有关 3 弱酸性药物（如水杨酸、巴比妥类），在胃中难解离， 在胃中易吸收 4 弱碱性药物（如奎宁、麻黄碱），在肠道易吸收 5 完全离子化的季铵盐，吸收差药物结构的官能团对药物理化性质 的影响 6 在生理 PH 时，苯巴比妥约有 50％以分子形式存在三、 官能团对理化性质及药效的影响 1、烃基：如 CH3 C2H5 可改变 药物的溶解度、解离度、分配系数、增加位阻、增加稳定性 2、 卤素：如 F Cl Br I 影响电荷分布、脂溶性、作用时间 3、羟基、 巯基：OH、SH 增加水溶性，改变活性 4、醚和硫醚：C－O－C，C －S－C 易于通过生物膜 5、磺酸：SO3H 水溶性及解离度增加活性 减弱毒性降低羧基：COOH 成盐增加水溶性，有利于增加活性成 酯：RCOOR’ 增大脂溶性，易于吸收，做成前药，降低刺激 6、 酰胺：RCONHR’增加与受体以氢键结合的结合力 7、胺类：R－NH2，R－NHR’， 可与多种受体结合， 表现为多样的生物活性；生物活性伯胺>仲胺>叔胺 季铵： 季铵化合物的水溶性增大，更不易透过血脑 屏障，无中枢作用 药物的电子云密度与立体结构和药效的关系 第二节 药物的电子云密度与立体结构和药效的关系一、药物的电 子云密度和药效的关系 1. 受体和酶电子云分布的不均衡性在受体 和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子，含各种极性官能团， 导致电子云密度分布的不均衡，有的区域或官能团电子云密度偏 高，带有负电荷或部分负电荷，有的则偏低，带有正电荷或部分 正电荷。2．电子云密度分布对药效的影响药物电荷分布正好有利 于形成比较稳定的药物--受体或药物--酶的复合物，则会产生最大 的生物活性。3．举例：如苯甲酸酯类局部麻醉药酯羰基的极化有 利于与受体的结合，使局麻活性增加。普鲁卡因对位氨基增加了 酯羰基的极性，作用时间延长；对硝基苯甲酸乙酯，引入吸电子 的硝基减弱了酯羰基的极化程度，极性降低，麻醉作用降低。二、 药物立体结构和药效的关系 1． 药物分子的手性和手性药物有手 性中心的药物，具有对映异构体，旋光性有差别 不同异构体的活性、代谢和毒性都有一定差异，含手性中心的药 物称手性药物 手性药物的对映体之间药物活性的差异主要有 :（1） 对映异构体 之间具有等同的药理活性和强度。如抗组胺药异丙嗪和局部麻醉 药丙胺卡因。（2） 对映异构体之间产生相同的药理活性 , 但强弱 不同。如组胺类抗过敏药氯苯那敏，其右旋体的活性高于左旋体。 （3） 对映异构体中一个有活性 , 一个没有活性。如氯霉素，仅 1R，2R-（-）苏阿糖型化合物有抗菌活性。（4） 对映异构体之间 产生相反的活性。如利尿药依托唑琳的左旋体具有利尿作用，而 右旋体则有抗利尿作用。（5） 对映异构体之间产生不同类型的药 理活性。如镇痛药丙氧芬，其右旋体产生镇痛活性，而左旋体则 产生镇咳作用。2． 药物的几何异构与官能团空间距离双键、环 等刚性结构可产生几何异构体如己烯雌酚，其反式异构体表现出 与雌二醇相同的生理活性，而顺式异构体不具雌激素活性。 1． 药物的构象与生物活性 1、构象：分子内各原子不同的空间 排列状态 2、药效构象：药物与受体相互作用时，产生互补性的 构象 3、药效构象不一定是药物的最低能量构象 键合特性和药效的关系 第三节 键合特性和药效的关系 1 药物与受体作用的键合形式分 共价键和非共价键 2 共价键是不可逆的，发生在化学治疗药物的 作用机制上，如烷化剂，产生细胞毒性 3 非共价键是可逆性的， 有范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极 相互作用，增加复合物的稳定性，发挥药理活性作用 4 盐酸普鲁 卡因是可逆结合，产生四种作用：范德华力、偶极－偶极作用、 静电引力、疏水性作用 药物化学结构与体内生物转化的关系 第二章 药物化学结构与体内生物转化的关系概述药物代谢的含 义：在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再排出体外的过程， 称为药物代谢药物代谢反应的分类：第 I 相生物转化；第 I I 相生 物结合第 I 相生物转化：生物转化（官能团的反应）药物分子进 行氧化、还原、水解、羟基化，引入或使分子暴露除极性基团（羟 基、羧基、巯基、氨基等）。第 II 相生物结合：I 相的产物与体内 内源性分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽）共价键结 合生成水溶性的物质，排出体外。第一节 药物的官能团化反应（第 I 相生物转化）1． 含芳环药物的代谢：氧化主要发生氧化代谢， 芳环的氧化，生成酚类化合物。一般在立体位阻小的位置例：苯 妥英 一个苯环羟基化，失去活性 保泰松：羟布宗，作用增强，毒性降低 1． 含烯烃和炔烃药物的 代谢 ：主要是氧化氧化为环氧化物，再转化为二羟基化合物 例：卡马西平 经环氧化反应（活性成分），再进一步转化为二羟基化合物 2 / 43 药师圈 www.yaoshiblog.cn 老实鱼头整理 1． 药物分子中饱和碳原子的代谢 （氧化）氧化成羟基 长碳链端基的甲基进行ω 氧化生成羧基，ω —1 氧化为羟基化合 物 羰基α 碳：易氧化为羟基化合物 例：地西泮羰基α 碳的羟基化反应 甲苯磺丁脲：代谢失去活性 1． 含卤素药物的代谢 （氧化脱卤） 一部分卤代烃与谷胱甘肽结合排出，其余的氧化脱卤，生成活性 中间体，产生毒性。 例：氯霉素二氯乙酰基氧化为酰氯，产生毒性 5．胺类药物的代谢 N—脱烷基，α －C 氧化（脱胺），N—氧化例： 普萘洛尔 叔胺和含氮芳杂环类：N—氧化反应利多卡因 6． 含氧药物的代 谢 主要发生 O—脱烷基，另外还有醇的氧化，酮的还原①醚类药 物的代谢 氧化 O-脱烷基化反应，生成醇或酚，以及羰基化合物。 可待因 ②醇 类和羧酸类药物的代谢 含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化 下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。③酮类药物的代谢 酮类药 物在酶的催化下经代谢生成相应的仲醇例：美沙酮被还原为美沙 醇，引入手性碳 7.含硫药物的代谢 ①硫醚的 S-脱烷基 芳香或脂 肪族的硫醚通常在酶的作用下，经氧化 S-脱烷基生成硫醇（酚） 和羰基化合物。②硫醚的 S-氧化反应 硫醚类药物氧化生成亚砜， 亚砜进一步氧化生成砜③含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢 主要 是指 C=S 和 P=S 双键代谢为 C=O 和 P=O④亚砜类药物的代谢 可能 氧化成砜或还原成硫醚如舒林酸，硫醚活性代谢物，砜无活性代 谢物例：舒林酸是前体药物，在体内还原生成硫醚化合物，具有 活性。 8.含硝基药物的代谢（还原） 芳香族硝基可被还原成芳香胺基 9.酯和酰胺类药物的代谢（水解）生成酸及醇或胺。酰胺比酯更 稳定而难以水解三、药物的结合反应 ( 第 II 相生物结合 )1．与葡 萄糖醛酸的结合反应 是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结 合产物含有可离解的羧基和多个羟基，无生物活性，易溶于水和 排出体外。葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型：O、N、S 和 C 的葡萄糖醛苷化。新生儿在使用氯霉素时，由于不能使氯霉素和 葡萄糖醛酸结合，导致药物在体内聚集，引起灰婴综合征 2．形 成硫酸酯的结合反应 形成硫酸酯的结合产物后水溶性增加，毒性 降低，易排出体外。1． 与氨基酸的结合反应 以甘氨酸的结合反 应最常见 2． 与谷胱甘肽的结合反应 白消安的代谢是与谷胱苷肽 结合 谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒的反应 1． 乙酰化结合反应 1. 可经乙酰化结合反应代谢的基团有：伯氨基、氨基酸、磺酰胺、 肼、酰肼 2.结果是：把亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺 例：对氨基水杨酸乙酰化代谢 前四种是 增加极性，增加亲水性第三节 药物的生物转化和药学研究基本概 念：研究药物代谢的目的是了解药物在体内活化、去活化，解毒 或产生毒性的过程 指导：①合理的药物设计，②合理用药，③理解药物相互作用一、 药物的生物转化对临床合理用药的指导 1.药物的口服利用度首过 效应使生物利用度降低 2.合并用药——药物的相互作用相互作用 来自两个方面：（1）化学性质之间的相互作用（2）代谢过程中酶 的作用对另一个药物的影响①酶抑制剂使合用的药物代谢减慢、 血药浓度增加，活性增加，毒性增加如西米替丁是酶抑制剂，使 华法林、苯妥英钠、氨茶碱、苯巴比妥、地西泮、普萘洛尔、合 用使毒性增加，宜选用雷尼替丁和法莫替丁②酶诱导剂反之如苯 巴比妥是酶诱导剂，使洋地黄毒苷、氯丙嗪、苯妥英钠、地塞米 松等代谢增加，半衰期缩短 3.给药途径有高首过效应的药物，改 变给药途径，如美昔他酚将口服改为直肠给药 4.解释药物产生毒 副作用的原因如抗癫痫药丙戊酸的代谢产物引起致畸毒性前药修 饰是药效潜伏化的一种方法，克服先导化合物的种种不良特点或 性质二、药物的生物转化在药物研究中的应用 1.前药原理①什么 是前药：是指一些无药理活性的化合物，在体内经代谢生物转化 或化学途径转化为有活性的药物②前药的修饰方法：通常方法： 将原药与某种无毒化合物（暂时转运基团）用共价键连接（1）成 酯修饰（2）成酰胺修饰（3）成亚胺或其他活性基团的修饰③前 药修饰的主要用途：增加药物溶解度；改善药物吸收和分布；增 加药物稳定性；减低毒性或不良反应；延长药物作用时间；消除 3 / 43 药师圈 www.yaoshiblog.cn 老实鱼头整理 药物不适宜性质 2. 硬药和软药原理①什么是硬药：具有活性，但 不发生代谢或化学转化的药物，很难消除②什么是软药：具有治 疗活性，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢转变成无活性 和无毒性物质的药物，可减少毒性软药与前药区别：软药：有活 性，代谢失活为无活性的代谢物前药：无活性，代谢活化为有活 性的药物 药物的化学结构修饰 第三章 药物的化学结构修饰第一节 药物的化学结构修饰的作用 一、改善药物的吸收性能 例：氨苄西林口服吸收差，羧基制成匹氨西林 二、延长药物的作用时间 例：氟奋乃静羟基制成庚酸酯或癸酸酯 三、增加药物对特定部位作用的选择性 例：氮芥引入苯丙氨酸制成美法仑，使其较多地富集于肿瘤组织 中美法仑 氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷四、降低药物的毒副作用例：阿司匹林 制 成 贝 诺 酯 五、提高药物的稳定性六、改善药物的溶解性能 双氢青蒿素制成青蒿琥酯七、消除不适宜的制剂性质 苦味、不良气味 例：克林霉素制成磷酸酯，解决疼痛，棕榈酸酯解决味苦 第二节 药物化学结构修饰的基本方法酯化和酰胺化修饰：具有羧 基药物的修饰；具有羟基药物的修饰；具有氨基药物的修饰成盐 修饰：酸性药物的成盐修饰；碱性药物的成盐修饰其他修饰一、 酯化和酰胺化 1.具有羧酸基（－COOH） 的药物的修饰： 例：贝诺酯 既是羧基酯化，又是羟基酯化 2.具羟基（－OH）药物，修饰方法，以羧酸化合物进行酯化 例：维生素 A（E）做成维生素 A（E） 醋酸酯 3. 含氨基（－NH2）药物的修饰 以含羧基的化合物进行酰胺化 例：对氨基水杨酸氨基的酰化 二、成盐修饰 修饰的作用：降低刺激，增加溶解度 酸性药物成盐 羧酸类、磺酸类、磺酰胺类、磺酰亚胺类、酰亚胺类、酰脲类、 酚类、烯醇类 碱性药物成盐 碱性的可制成盐酸盐硫酸盐 三、成环和开环 维生素 B1 季铵口服吸收差，开环修饰 抗生素 第二篇 化学治疗药物第四章 抗生素抗生素结构类型：β -内酰胺 类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、氯霉素类、其他结构 类型。作用机制：抑制细菌细胞壁的合成：β -内酰胺类抗生素与 细胞膜相互作用：多粘菌素和短杆菌素干扰蛋白质的合成：大环 内酯、氨基糖苷类、四环素类和氯霉素等抑制核酸的转录和复制： 利福霉素第一节 β -内酰胺类抗生素β -内酰胺类抗生素的分类： 青霉素类、头孢菌素类、β -内酰胺酶抑制剂类、非经典β -内酰胺 抗 生 素 类 。 β - 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 构 效 关 系 青 霉 素 类 头孢菌素类 4 / 43 药师圈 www.yaoshiblog.cn 老实鱼头整理 1． 两类化合物分子中均含有β -内酰胺的四元环。青霉素为β - 内酰胺环与四氢噻唑环并合，而头孢菌素则为β -内酰胺环和氢化 噻嗪环并合。2． 两类药物分子中均含有羧基，其酸性足以与碱 金属离子形成有机盐，使稳定性提高。3． 两类药物分子中均含 有伯氨基，可与各种酰基结合形成半合成β -内酰胺类抗生素，青 霉素族抗生素在 6 位，而头孢菌素族抗生素在 7 位，分别被称为 6-氨基青霉烷酸（6-APA）和 7-氨基头孢烷酸（7-ACA）。4． 6-氨 基青霉烷酸（6-APA）和 7-氨基头孢烷酸（7-ACA）本身可以被看 作与两个氨基酸所形成的肽。5． 两类药物分子中均含有多个不 对称碳原子，如青霉素的 2、5、6 位和头孢菌素的 6、7 位，因而 均具有旋光性。6． 头孢菌素类抗生素的 3 位侧链的次甲基处于 丙烯位，其氢可被其他基团取代，而此部位的改变可以增加抗均 活性和改变其药物代谢的动力学性质。6-APA 和 7-ACA 是β -内酰 胺类抗生素保持其生物活性的基本结构，而侧链酰基引入则可调 节其抗菌谱和对酶的作用方式、抗菌作用的强度及理化性质。一、 青霉素及半合成青霉素类代表性药物：青霉素钠、氨苄西林、阿 莫西林、哌拉西林、替莫西林共同结构特点：以青霉烷酸为母体， 在 6 位连有不同的取代基，三个手性碳构型为 2S,5R,6R。 青霉素钠理化性质：有机酸，不溶于水，临床使用钠盐或钾盐。 水溶液在室温下不稳定，易分解。临床使用粉针剂。有 3 个手性 碳原子，其立体构型为 2S,5R,6R。青霉素 G，也称苄基青霉素，是 第一个用于临床的抗生素，在发酵时加入少量苯乙酸或苯乙酰胺 可提高产量。不稳定原因：环张力大；β -内酰胺环中羰基与氮原 子上的孤对电子不能形成共轭不同条件下的分解产物：在强酸加 热或氯化汞存在条件下，发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸。青 霉酸不稳定，释放青霉醛和青霉胺；在稀酸溶液（PH4.0）,室温生 成青霉二酸；在碱性或β -内酰胺酶存在下，生成青霉酸。 青霉 素 G 在临床上只能注射给药。为了延长青霉素在体内的作用时间, 可将青霉素和丙磺舒合用, 以降低青霉素的排泄速度 ; 也可将青 霉素和分子量较大的胺制成难溶性盐,维持血中有效浓度有较长 的时间,如普鲁卡因青霉素和苄星青霉素 ; 也可将青霉素的羧基 酯化,使在体内缓慢释放青霉素。用途：过敏原因：青霉噻唑高聚 物。青霉素类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应。青霉素的 主要缺点：不能口服、抗菌谱窄、对β -内酰胺酶不够稳定、半衰 期短以及极少数人可发生严重过敏反应 抗生素氨苄西林 性质：半合成青霉素 有引湿性；水中微溶；两性；苄位为手性碳，结构中有四个手性 中心。 水溶液不太稳定，除发生分解反应，还有聚合。 鉴别反应：本品具有α -氨基酸性质，与茚三酮试液作用显紫色， 加热后显红色；有肽键结构，可发生双缩脲反应开环，使碱性酒 石酸铜还原显紫色 氨苄西林钠为第一个用于临床的广谱半合成青霉素。有耐酸作用， 临床用粉针剂。 阿莫西林 结构中有酸性的羧基，弱酸性的酚羟基，碱性的氨基。侧链引入 手性碳，R 构型，右旋体。也会发生青霉素的降解反应和氨苄西 林的聚合反应。 同氨苄西林，会发生分子内成环反应，生成 2，5 吡嗪二酮 二、头孢菌素及半合成头孢菌素类 代表性药物：头孢噻吩钠、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢哌酮钠、 头孢美唑、头孢噻肟钠 结构改造： 头孢类结构比较 头孢噻吩钠 第一个半合成头孢类。须注射给药；碱性条件，迅速水解 体内代谢：发生在 3 位乙酰氧基，发生酯水解，然后形成内酯失 去活性。因此在此位置上以甲基、卤素和杂环取代时可明显改善 其药代动力学。 头孢羟氨苄 理化性质： 固体稳定，其水溶液在 PH8.5 以下较稳定。碱性下迅速被破坏 3－甲基稳定性好、可口服 头孢克洛 理化性质：为 3 位氯原子取代的头孢菌素，并将氨苄西林的侧链 引入其分子中，得到口服的药物。3 位氯的引入，使其对碱和亲 核试剂变得稳定。同时，活性提高，药代动力学性质改善。 头孢哌酮钠 羟氨苄上引入氧代哌嗪环 5 / 43 药师圈 www.yaoshiblog.cn 老实鱼头整理 3 位甲基上引入硫杂环，提高活性、显示良好药代动力学性质 头孢噻肟钠 理化性质：甲氧肟基的引入使药物对内酰胺酶的稳定性增大；2 －氨基噻唑基增加了药物与细菌青霉素结合蛋白的亲核能力；头 孢噻肟钠的甲氧肟基为顺式，而且顺式的活性是反式的 40～100 倍。在光照下，顺式可转化为反式，因此须避光保存。 一、β -内酰胺酶抑制剂 （一） 氧青霉烷类 克拉维酸钾 结构特点：以氧青霉烷为母体，2 位连有羧酸钾，3 位连有羟甲 乙烯基。 是一种自杀机制的酶抑制剂；克拉维酸是β -内酰胺酶的不可逆抑 制剂。单独使用无效，常与β -内酰胺抗生素联合应用以提高疗效。 临床使用克拉维酸和阿莫西林组成的复方制剂（奥格门汀片剂）。 青霉烷砜类 舒巴坦钠 青霉烷酸，S 氧化成砜 作用特点：不可逆竞争性β -内酰胺酶抑制剂 口服吸收少，与氨苄西林 1：2 混合 对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有作用，与氨苄西林合用，显著提 高抗菌作用。可用于治疗对氨苄西林耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、 肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染。 将氨苄西林与舒巴坦以 1：1 的比例通过亚甲基相连形成双酯结构 的前体药物，称为舒它西林。 四、非经典的β -内酰胺类抗生素 （一） 碳青霉烯类 亚胺培南 特点：单独使用时，受肾肽酶代谢分解失活。 在临床上通常和西司他丁合并使用。西司他丁为肾肽酶抑制剂， 可防止亚胺培南在肾脏被肾肽酶破坏，延长作用时间。 （二）单环β -内酰胺类 氨曲南 第一个全合成的单环β -内酰胺抗生素 N 上连有强吸电子磺酸基 有氨噻肟侧链 2 位甲基，增加对酶稳定性 副作用小，不发生交叉过敏 大环内酯类抗生素 第二节 大环内酯类抗生素 结构特点与化学稳定性和毒副作用之间的关系 结构特征： 1、十四或十六元的大环内酯 2、环上羟基与氨基糖形成碱性苷 包括：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素 共同化学性质：内酯键、苷键对酸碱不稳定，水解，活性降低 红霉素 结构特点： 是由红色链丝菌产生的抗生素,包括红霉素 A 、 B 和 C 。通常 所说的红霉素即指红霉素 A, 其他两个组分 B 和 C 则被视为杂 质。红霉素 A 是由红霉内酯与去氧氨基糖和红霉糖缩合而成的碱 性苷。红霉内酯环为 14 个原子的大环，环内无双键，偶数碳原子 上共有六个甲基，在 9 位上有一个羰基，C3、5、6、11、12 共有 五个羟基，内酯环的 C-3 通过氧原子与红霉糖相连，C5 通过氧原 子与去氧氨基糖连结。 理化性质： 本品存在水合物和无水物两种。红霉素在酸性下不稳定，6 羟基 与 9 酮形成的半缩酮的羟基，可与 8 位氢脱水形成脱水物，再经 一系列变化而失去活性。 临床用途：广谱抗生素，对革兰阳性菌和革兰阴性菌有良好效果, 红霉素为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起的感染的首 选药物。 红霉素水溶性较小,只能口服,但在酸中不稳定,易被胃酸破环。为 了增加其在水中的溶解性 ,用红霉素与乳糖醛酸成盐,得到的盐可 供注射使用。 为增加红霉素的稳定性，结构改造均在红霉素 6 位和 9 位进行， 并得到克拉霉素等半合成红霉素类药物。 结构改造后耐胃酸的衍生物（共 4 个） 琥乙红霉素 结构特点：红霉素 5 位的氨基糖 2 位氧原子与琥珀酸乙酯所成的 酯。在体内可水解释放出红霉素而起抗菌作用。在胃酸中稳定,且 无味。这些特点使其成为口服红霉素的替代品种。 临床用途与红霉素相同。 6 / 43 药师圈 www.yaoshiblog.cn 老实鱼头整理 罗红霉素 结构特点：罗红霉素是红霉素 C-9 肟的衍生物，可阻止 6 位羟基 与 9 位羰基的缩合，增加稳定性。明显改善药物的口服生物利用 度。 罗红霉素具有较好的化学稳定性,抗菌作用比红霉素强 6 倍 ,在组 织中分布广,特别是在肺组织中浓度比较高。且作用时间也优于红 霉素。 阿齐霉素 结构特点：将红霉素肟经贝克曼重排后得到的扩环产物，再经过 还原，N-甲基化等反应，将氮原子引入到大环内酯骨架中制得的 第一个环内含氮原子的 15 元环的大环内酯抗生素。 理化性质： 由于其碱性增大,故对许多革兰阴性杆菌有较大活性,在组织中浓 度较高,体内半衰期比较长。 临床用途： 可用于多种病原微生物所致的感染 ,特别是性传染疾病,如淋球菌 等的感染。阿齐霉素的抗菌谱与红霉素相近,但作用较强，对流感 嗜血杆菌、淋球菌的作用比红霉素强 4 倍 , 对军团菌比红霉素 强 2 倍。 克拉霉素 理化性质： 是对红霉素 C 一 6 位羟基甲基化后的产物。6 位羟基甲基化以 后,使红霉素 C-9 羰基无法形成半缩酮而增加其在酸中的稳定性。 克拉霉素耐酸 , 血药浓度高而持久。 临床用途： 对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原微生物有效。体内活 性比红霉素强 2~4 倍 , 毒性低 2~12 倍 , 用量较红霉素小。 16 元大环内酯类：麦迪霉素、麦白霉素 第三节 氨基糖苷类抗生素 结构特点与化学稳定性和毒副作用之间的关系 特征： 1、氨基糖与氨基醇形成苷 2、氨基碱性，可形成盐 3、多羟基，极性化合物，水溶性高 4、须注射给药 5、多手性碳，有旋光性 6、对肾、耳有毒性（儿童毒性更大） 7、细菌产生钝化酶（三种），易导致耐药性 用于临床的氨基糖苷类抗生素主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉 素、新霉素、巴龙霉素和核糖霉素等。 硫酸卡那霉素 广谱，易产生耐药性 阿米卡星 Amikacin 又名丁胺卡那霉素。卡那霉素半合成衍生物 阿米卡星是卡那霉素引入羟基丁酰胺，突出优点是对各种转移酶 都稳定，不易耐药 侧链α -羟基丁酰胺含手性碳，其构型为 L–（－）型，活性强 L–（－）型活性＞DL（±）型＞D－（＋）型 本品主要适用于对卡那霉素或庆大霉素耐药的革兰阴性菌所致尿 路、下呼吸道、生殖系统等部位感染以及败血症等。 硫酸庆大霉素 庆大霉素 7 / 43 药师圈 www.yaoshiblog.cn 老实鱼头整理 C1、C1a 和 C2a 组成的混合物 广谱抗生素，易产生耐药性 第四节 四环素类抗生素 1.发展：具有氢化并四苯基本结构的广谱抗生素，用于 G+和 G-菌 引起的感染，对某些立克次体、病毒和原虫也有效.易产生耐药性 2.性质和稳定性 两性化合物：酚羟基、烯醇基显酸性；二甲氨基显碱性 ⑴脱水反应： 酸性条件下，C6 羟基与 C5α 氢发生反式消除，生 成橙黄色脱水物 ⑵开环反应：弱碱性条件下，C6 羟基与 C11 羰基形成内酯结构 盐酸多西环素无 C6 羟基，无此反应 ⑶差向异构化：pH2~6 时，C4 二甲氨基发生可逆性的异构化反应 土霉素 C5 羟基与 C4 二甲氨基形成分子内氢键，不易发生异构化 ⑷结构中羟基、烯醇基及羰基与金属离子络合 铁－红色 铝－黄色 钙－不溶性钙盐，四环素牙 盐酸多西环素 6 位无羟基（有甲基），稳定提高、广谱 盐酸美他环素 6 位甲基与 6 位羟基脱水的甲烯土霉素 立克次体、支原体、衣原体 第五章 合成抗菌药 第一节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类抗菌药的发展概况 喹诺酮类抗菌药是一类以原核生物 DNA回旋酶为作用靶点的合成 抗菌药。 发展分为三个阶段： 第一阶段 主要以萘啶酸为代表。特点：抗革兰阴性菌，对革兰 阳性菌几乎无作用，易产生耐药性。 第二阶段 引入了对 DAN 促旋酶有亲和作用的哌嗪基团，使其抗 菌活性大大增加。抗菌谱也从革兰阴性菌扩大到阳性菌，并对绿 脓杆菌也有活性。代表药物为吡哌酸。 第三阶段 引入氟原子，除抗革兰阳性菌和革兰阴性菌外，对支 原体和衣原体及分支杆菌也有作用。主要代表药有诺氟沙星等。 二、喹诺酮类抗菌药的分类 1． 萘啶羧酸类 如萘啶酸、依诺沙星、托舒氟沙星 2． 吡啶并嘧啶羧酸类 如吡咯米酸、吡哌酸 3． 喹啉羧酸类 如洛美沙星、斯帕沙星、帕珠沙星 三、喹诺酮类抗菌药的构效关系、理化性质和代谢特点 1．喹诺酮类抗菌药的构效关系 ⑴ 吡啶酮酸的 A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。 ⑵ B 环可作较大改变，可以是并合的苯环、吡啶环、嘧啶环等。 ⑶ 3 位 COOH 和 4 位 C=O 为抗菌活性不可缺少的药效基团。 ⑷1 位取代基为烃基或环烃基活性较佳，其中以乙基或与乙基体 积相近的氟乙基或体积较大的环丙基取代活性较好。此部分结构 与抗菌强度相关。 ⑸5 位可以引入氨基，虽对活性影响不大，但可提高吸收能力或 组织分布选择性。 ⑹6 位引入氟原子可使抗菌活性增大，增加了对 DAN 促旋酶的亲 和性，改善了对细胞的通透性。 ⑺7 位引入五元或六元杂环，抗菌活性增加，以哌嗪基最好。但 也增加了对中枢的作用。 ⑻8 位以氟、甲氧基取代或与 1 位以氧烷基成环，可使活性增加。 2．理化性质 ⑴喹诺酮类药物结构中 3、4 位为羧基和酮羰基，极易和金属离子 如钙、镁、铁、锌等形成螯合物 ⑵ 喹诺酮类药物在室温下相对稳定，但在光照下可分解。在酸性 下回流可进行脱羧。 ⑶ 喹诺酮类药物 7 位的含氮杂环在酸性条件下，水溶液光照可见 分解反应。 3.代谢特点 口服吸收迅速，体内分布较广，大多数的代谢物为 3 位羧基与葡 萄糖醛酸的结合物。另一个代谢反应发生在哌嗪环上，如环丙沙 星和伊诺沙星在哌嗪环上的 3′碳原子上可发生羟基化，再进一 步氧化成酮。 4. 喹诺酮类药物毒性 喹诺酮类药物结构中 3、4 位为羧基和酮羰基，极易和金属离子如 钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同 时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、 贫血、缺锌等副作用。因此，这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等 食品和药品同时服用，同时老人和儿童也不宜多用。 8 位氟原子，光毒性 中枢毒性、胃肠道反应、心脏毒性 重点药物 诺氟沙星 又名氟哌酸。 结构特点：属于喹啉羧酸类，在 1 位连有乙基，6 位和 7 位取代 8 / 43 药师圈 www.yaoshiblog.cn 老实鱼头整理 基与环丙沙星相同。 理化性质：在空气中能吸收水分，遇光色渐变深；室温下稳定， 光照下可分解，生成哌嗪开环物；在酸性下加热回流可发生脱羧 反应。 用途：为第三代喹诺酮类药物，主要用于敏感菌所致泌尿道、肠 道及耳道感染。不易产生耐药性, 使用较安全。 盐酸环丙沙星 结构特点：属于喹啉羧酸类，在 1 位连有环丙基，在 6 位连有氟， 在 7 位连有 1－哌嗪基。 化学名：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧 酸 以喹啉羧酸为母体，在 1 位连有环丙基，在 3 位连有羧基，在 4 位为氧代，6 位连有氟，7 位连有 1－哌嗪基，在连入取代基前 1， 4 位有二氢。 性质： 稳定性好；在 0.05mol/l 盐酸中，90℃加热，或本品 1％水溶液经 50000lux 光照 12 小时，可检出哌嗪开环产物和脱羧物。 临床用途：广谱抗菌药，为第三代的代表性药物，对革兰阳性菌 和阴性菌都有较强的抑制作用，可用于呼吸系统、泌尿系统、消 化系统、皮肤、软组织、耳鼻喉等部位感染，可口服。 左氧氟沙星 结构特点：属于喹啉羧酸类，6 位连有氟，7 位连有 4－甲基－1 －哌嗪基，1，8 位间形成含氧的六元环。 化学名：（S）-（—）9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基） -7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de] [1，4] 苯并噁嗪-6-羧酸 临床上主要用于革兰阴性菌所致的感染。左氧氟沙星与氧氟沙星 相比其特点主要有三个：①活性是氧氟沙星的 2 倍②水溶性好， 是氧氟沙星的 8 倍③毒副作用小，是喹诺酮类已上市药物中毒副 作用最小者。第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂 一、磺胺类药物的发展（了解） 1932 年发现含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息 体内的代谢产物 二、磺胺类药物的构效关系（了解） 对氨基苯磺酰胺为必须结构 苯环改变或引入其他基团活性降低 N1 单取代活性增强，以杂环取代更明显 N4 氨基被取代时，体内可分解为游离氨基仍有活性 三、磺胺类药物的作用机制 抑制细菌二氢叶酸合成酶 与磺胺类药物结构相似的拮抗物是对氨基苯甲酸 四、抗菌增效剂 作用机制：甲氧苄啶阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸 甲氧苄啶又被称为磺胺增效剂。 磺胺甲恶唑 Sulfamethoxazole 化学名：4-氨基-N-（5-甲基 -3-异噁唑基）-苯磺酰胺 又名磺胺甲基异恶唑、新诺明（SMZ）。 结构特点：对氨基苯磺酰胺为母体，在磺酰胺的氮原子上连有 5 －甲基－3－异恶唑基。 作用机制：抑制二氢蝶酸合成酶 性质：酸碱两性（溶于酸碱） 现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用 , 这种复方制剂被称为复方新 诺明 , 即将磺胺甲恶唑和甲氧苄啶按 5:1 比例配伍。临床用于泌 尿道和呼吸道感染及伤寒、布氏杆菌病等。 甲氧苄啶 Trimethoprim 化学名：5-[（3,4,5- 三甲氧基苯基）甲基]-2,4-嘧啶二胺 作用机制：抑制二氢叶酸还原酶 抗菌增效剂，还可增强多种抗生素的抗菌作用 第六章-第七章 第六章 抗结核病药 按结构分类： 1. 抗生素 2. 合成类第一节 抗生素类抗结 核病药 硫酸链霉素 氨基糖苷类 9 / 43 药师圈 www.yaoshiblog.cn 老实鱼头整理 结构特点： ① 三个部分：链酶胍、链酶糖、N－甲基葡萄糖；② 三个碱性中心 临床用硫酸盐 利福平 结构特点：半合成抗生素，大环内酰胺结构，含有乙酸酯、1，4 －萘二酚、内酰胺等。 性质：水中几乎不溶 遇光易变质 1,4 萘二酚，碱性易氧化成醌型 3 位取代基，在强酸下在 C＝N 处分解生成氨基哌嗪 作用靶点：抑制细菌 DNA 依赖的 RNA 聚合酶 代谢过程： ①21 位酯基水解，生成去乙酰基利福平活性减弱 ②3 位水解 利福平是酶的诱导剂 利福喷丁 结构特点：为利福平哌嗪氮甲基被环戊基取代的衍生物 抗结核作用强第二节 合成抗结核病药 对氨基水杨酸钠 特点：排泄快，剂量大，很少单独使用 吡嗪酰胺 特点：水解生成吡嗪羧酸，降低环境 pH 值，结核杆菌不能生长 异烟肼 化学名：4-吡啶甲酰肼 结构特点：以吡啶为母体，在 4 位上连有甲酰肼 理化性质 ①易溶于水 ②与醛缩合生成异烟腙 10 / 43 药师圈 www.yaoshiblog.cn 老实鱼头整理 ③肼基强还原性，可被氧化剂氧化 ④与重金属离子络合，形成有色的螯合物 如与铜离子生成红色螯合物 ⑤ 含酰肼结构 在酸或碱存在下易水解生成异烟酸和肼 游离肼使毒性增大。 光、重金属、温度、pH 等均加速水解 3.代谢特点 主要代谢物 N－乙酰异烟肼（肝毒性）；代谢有个体差异 盐酸乙胺丁醇 理化性质 ①易溶于水 ②与金属络合（硫酸铜） 鉴别反应 蓝色 作用机理金属离子结合，干扰细菌 RNA 合成 第七章 抗真菌药 按结构类型分类：抗生素类、唑类、其他类第一节 唑类抗真菌药 代表性药物：氟康唑、克霉唑、硝酸咪康唑、酮康唑 作用机制：抑制真菌细胞色素 P－450 ，诱导细胞通透性发生变 化，细胞死亡。 构效关系： 1. 含氮唑环是必需的，三唑活性更强 2.氮唑环 1 位相连取代基 3.Ar 为苯环时，4 位或 2 位有负电性取代基（卤素）活性好 4.R1、R2 变化大，二氧戊环活性最好（酮康唑），毒性大，首选外 用。 R1 为醇（氟康唑），深部首选 硝酸咪康唑 为唑类抗真菌药物，为广谱抗真菌药。临床主要用于治疗深部真 菌感染。 酮康唑 第一个口服 用于治疗表皮和深部真菌感染治疗。由于可降低血清睾丸酮水平， 而用于前列腺癌的缓解治疗。 氟康唑 特点：口服生物利用度高，可穿透中枢。第二节 其他抗真菌药 特比萘芬 11 / 43 药师圈 www.yaoshiblog.cn 老实鱼头整理 特点：萘、烯丙胺、炔 广谱 治疗浅表真菌感染 氟胞嘧啶 特点：胞嘧啶、5F 与两性霉素 B 合用，会抑制其排出，需监控血药浓度 第八章-第九章 第八章 抗病毒药 按机理和结构分四类：核苷、非核苷类、蛋白酶抑制剂、其他类 第一节 核苷类抗病毒药 共同作用机制：在体内转变成三磷酸形式而发挥作用 非开环类核苷类抗病毒药物 开环核苷类抗病毒药 阿昔洛韦 Acyclovir 结构特点：属于开环核苷类药物，以鸟嘌呤为母体，在 9 位连有 2-羟乙氧甲基。 化学名为 9-（2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤。又名无环鸟苷。 性质：1 位氮上的氢显弱酸性，遇氢氧化钠可制成钠盐，易溶于 水可供注射用。 作用特点：本品是第一个上市的开环核苷类抗病毒药物，系广谱 抗病毒药物，现已作为抗疱疹病毒的首选药物。第二节 非核苷类 抗病毒药物 核苷类机理：需转变成三磷酸酯形式而发挥作用 非核苷类：不需要，不单独用，与核苷类合用 奈韦拉平 化学名：11 环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6H–二吡啶并[3,2-β ： 2′,3′-e][1,4]-二氮 -6-酮 结构特点：二吡啶并二氮卓酮 用途：专一性 HIV－1 逆转录酶抑制剂。快速形成耐药性第三节 蛋 白酶抑制剂 茚地那韦 结构特点：含吡啶、哌嗪、茚 不能和特非那定、阿斯咪唑、三唑仑、咪达唑仑等合用 与酶诱导剂利福平不能合用 主要用于 HIV－1 感染者，特异性蛋白酶抑制剂，破坏 HIV 病毒复 制顺序而抑制病毒复制。第四节 其他抗病毒药物 利巴韦林 Ribavirin 结构特点：非开环核苷类药物，以三氮唑为母体，在 1 位连有呋 喃核糖基。 化学名为 1-β -D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺。又名 三氮唑核苷、病毒唑。 以 1H-1，2，4-三氮唑为母体，在 1 位连有 1-β -D-呋喃核糖基， 在 3 位连有甲酰胺。 12 / 43 药师圈 www.yaoshiblog.cn 老实鱼头整理 性质：溶于水，左旋体 临床用途： 为广谱抗病毒药。，能抑制病毒的聚合酶和 mRNA，也可抑制免疫 缺陷病毒（HIV）感染者出现爱滋病前期症状。 盐酸金刚烷胺 对称三环胺 抑制病毒颗粒传人宿主细胞。预防治疗 A 型流感毒株 奥司他韦 全碳六元环，乙酯性前药 神经氨酸酶抑制剂，对禽流感有效第九章 其他抗感染药 一、氯霉素类抗生素 化学名：D-苏式-（－）–N–[α -（羟基甲基）-β -羟基-对硝基苯 乙基]-2,2-二氯乙酰胺 两个手性碳，4 个异构体 溶剂对旋光性有影响：无水乙醇中呈右旋体，醋酸乙酯中呈左旋 体 性质稳定，特别是对热 中性弱酸下稳定，强酸、碱溶液酰胺键（生成氨基）和二氯键可 发生水解（生成二羟基） 作用特点：治疗伤寒、百日咳等，毒性大，再生障碍性贫血 将氯霉素中的硝基用强吸电子基甲砜基取代可得甲砜霉素 盐酸克林霉素 作用：厌氧菌感染，金黄色葡萄球菌骨髓炎首选 磷霉素 结构特点：环氧丙烷衍生物，结构最小抗生素 钠盐注射，钙盐口服 三、异喹啉类抗菌药 盐酸小檗碱 化学名：5,6-二氢-9,10-二甲氧苯并[g]-1,3-苯并二氧戊环[5,6-a]喹嗪 盐酸盐 黄色结晶、味极苦。溶于热水。水溶液偏酸性 三种形式存在，即季铵碱式、醇式和醛式。其中以季铵碱式最稳 定 被高锰酸钾氧化成小檗酸、小檗醛和去氢小檗碱 用途：抗菌，阻断α 受体和抗心率失常 四、硝基呋喃类 呋喃妥因 Ni trofurantoin 13 / 43 药师圈 www.yaoshiblog.cn 老实鱼头整理 主要治疗泌尿系统感染 鉴别：加氢氧化钠溶液，溶液显深橙红色 加硝酸银试液即生成黄色银盐沉淀 五、硝基咪唑类 结构比较 甲硝唑 Metronidazole 化学名：2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇 黄色结晶 具芳香硝基化合物的反应（加氢氧化钠温热后显紫色，加稀盐酸 成酸性即变成黄色含氮杂环，具有碱性，与三硝基酚生成黄色沉 淀 硝基还原成氨基，具重氮化－偶合反应 氧化代谢两个产物有活性 为最常用的抗滴虫病及抗阿米巴病药物，对大多数厌氧菌有抑制 作用，可用于厌氧菌引起的系统和局部感染。 替硝唑 Tinidazole 可通过血脑屏障 用于厌氧菌感染、抗滴虫，阿米巴病 第十章抗寄生虫药 第一节 驱肠虫药 结构分为五类 1． 哌嗪类 主要用于驱蛔虫和蛲虫 2． 咪唑类 3． 嘧啶类 4． 苯咪类 5． 三萜类和酚类 咪 唑 类 结 构 比 较 盐酸左旋咪唑 Levamisole Hydrochloride 结构特点：咪唑并噻唑 化学名为 S-（-）6-苯基-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-b]噻唑盐酸 盐 性质： 极易溶于水；本品为 S 构型的左旋体；盐酸左旋咪唑水溶液与氢 氧化钠溶液共沸，噻唑环受破坏产生巯基，可与亚硝基铁氰化钠 中的亚硝基结合，立即生成红色配位化合物；另外，盐酸左旋咪 唑结构中的叔氮原子还可与氯化汞试液、碘试液、碘化汞钾和苦 味酸试液等生物碱沉淀试剂反应。 药典规定必须检查盐酸左旋咪唑合成前体 2-亚氨基噻唑的限量， 检查方法是依据 2-亚氨基噻唑在稀氨液中可与硝酸银反应，生成 白色沉淀。 本品为广谱驱虫药。本品还有免疫调节作用。 阿苯达唑 Albendazole 结构：苯并咪唑 硫醚键 体内代谢：肝脏代谢成阿苯达唑亚砜，为活性代谢物。 为广谱高效驱虫药, 致畸作用和胚胎毒性，故对 2 岁以下的小儿 及孕妇禁用。 甲苯咪唑 结构：同阿苯达唑、苯甲酰侧链第二节抗血吸虫病药及抗丝虫病 药 一、抗血吸虫病药 吡喹酮 14 / 43 药师圈 www.yaoshiblog.cn 老实鱼头整理 化学名：2-（环己基甲酰基）-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪并[2,1-a] 异喹啉-4-酮 性质： 有二个手性中心，目前临床使用的是外消旋化合物，但其 左旋体的疗效高于消旋体。 用途： 为一新型广谱抗寄生虫药，它对三种血吸虫病均有效，特别是对 日本血吸虫有杀灭作用。 基质：对虫的糖代谢有明显的抑制作 一、抗丝虫病药物 枸橼酸乙胺嗪 化学名：4-甲基-N, N 二乙基-1- 哌嗪甲酰胺枸橼酸二氢盐 游离的乙胺嗪与钼酸胺加热有蓝色沉淀 除抗丝虫外，对微丝蚴及成虫也有效。也可用于哮喘。第三节抗 疟药 1． 喹啉醇类 二盐酸奎宁 喹啉和喹核碱环相连 四个手性碳，活性各不相同 奎宁（3R,4S,8S, 9R）抗疟药 奎尼丁（3R, 4S, 8R, 9S）又是钠通道拮抗剂 大剂量，有金鸡钠反应 用于控制疟疾症状 本芴醇 化学名：α - （二正丁氨基甲基）-2,7-二氯-9-（对氯苯亚甲基）-4- 芴甲醇 恶性疟疾 二、氨基喹啉类 磷酸氯喹 化学名 N’,N’－二乙基-N4-（7-氯-4- 喹啉基）-1，4-戊二胺二 磷酸盐 易溶于水，水溶液呈酸性 作用机理是它能进入疟原虫体后，其分子插入 DNA双螺旋链之间， 形成复合物，影响 DNA 复制 一个手性碳，异构体的活性相同，但 d-构型毒性低，临床用外消 旋体 代谢物为 N-去乙基氯喹，有活性 用于控制疟疾症状 磷酸伯氨喹 化学名 N4-（6-甲氧基-8- 喹啉基）-1，4-戊二胺二磷酸盐 8－氨基喹啉衍生物 防止疟疾复发和传播 注射引起低血压，只能口服 三、2，4-二氨基嘧啶类 乙胺嘧啶 Pyrimethamine 15 / 43 药师圈 www.yaoshiblog.cn 老实鱼头整理 化学名 6-乙基-5-（4-氯苯基）-2，4-嘧啶二胺。 以 2，4－二氨基嘧啶为母体，在 5 位连有 4-氯苯基，6 位连有乙 基。 理化性质： 本品有弱碱性，能在稀酸中溶解；本品分子中有共价键氯原子， 与碳酸钠炽灼后，水溶液显氯离子反应。 本品为二氢叶酸还原酶抑制剂，使疟原虫的繁殖受到抑制。主要 用于预防疟疾 四、青蒿素类 结构比较青蒿素 蒿甲醚 蒿甲醚 青蒿素 Artemisinin 结构特点：天然倍半萜内酯类 有含过氧键的七元环 结构中有过氧键，遇碘化钾试液氧化析出碘，加淀粉指示剂，立 即显紫色。本品含内酯结构，加氢氧化钠水溶液加热后水解，遇 盐酸羟胺试液及三氯化铁液生成深紫红色的异羟肟酸铁。 构效关系： （1）内过氧化物对活性是必需的，且活性归于内过氧化物 - 缩酮- 乙缩醛 -内酯的结构 （2）疏水基团的存在和过氧化桥的位置对活性重要 （3）10 位羰基被还原为双氢青蒿素，活性大于青蒿素 （4）双氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具抗疟活性 蒿甲醚 结构特点：青蒿素酯羰基还原成醇的甲醚衍生物，为半合成药物。 能迅速控制症状和杀灭疟原虫，特别是对耐氯喹的恶性疟也显较 强的活性。抗疟作用较青蒿素强。 第十一章 抗肿瘤药物 分类：烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药的有效 成分、抗肿瘤铂配合物第一节 烷化剂 生物烷化剂，是一类在体内形成缺电子活泼中间体或其他具有活 泼亲电基团的化合物，它能与生物大分子如 DNA,RNA 和某些重要 酶类中含有负电子的基团发生共价结合，使其丧失活性或使 DNA 分子发生断裂。属于细胞毒类药物。 按照结构类型不同的分类：氮芥类、乙撑亚胺类、亚硝基脲类、 甲磺酸酯及多元卤醇类 （一）氮芥类 氮芥类药物是β -氯乙胺类化合物的总称 烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基； 载体部分可以用以改善该类药物在体内的吸收、分布等药代动力 学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。 结构比较 环磷酰胺 Cyclophosphamide 化学名：P-[N，N-双（β -氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷–P- 氧化物一水化物 理化性质： 本品含有一个结晶水时为固体，失去结晶水后即液化；水溶液不 稳定，遇热更易分解，应在溶解后短期内使用。 特点： ①是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒 性降低 ②体外无效，活化部位在肝脏 ③在正常组织酶促氧化成无毒羧酸物 ④在肿瘤细胞缺乏酶，代谢生成丙烯醛、磷酰氮芥是强烷化 剂故选择性强毒性小 抗瘤谱广，毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛 异环磷酰胺 Ifosfamide 16 / 43 药师圈 www.yaoshiblog.cn 老实鱼头整理 结构特点：与环磷酰胺结构的区别：1 个氯乙基侧链移到 N 上 前药 抗瘤谱与环磷酰胺不同，代谢产物单氯乙基环磷酰胺有神经毒性 须和尿路保护剂美司纳 (巯乙磺酸钠 ) 一起使用 , 以降低毒性。 美法仑 Melphalan 结构特点：美法仑的化学结构包括氮芥和苯丙氨酸部分 （二）、乙撑亚胺类 塞替派 Thiotepa 结构特点：以乙撑亚胺为母体。 对酸不稳定，不能口服 代谢生成替哌发挥作用，是前药 膀胱癌首选 （三）、亚硝基脲类 卡莫司汀 Carmustine 化学名为 1,3- 双 ( β -氯乙基 )-1- 亚硝基脲 , 又名卡氮芥、 BCNU。 作用特点：β -氯乙基亲酯性强，易通过血脑屏障，适用于脑瘤、 中枢神经系统肿瘤等 理化性质： 在酸性和碱性溶液中稳定性很差,分解时可放出氮气和二氧化碳。 （四）、甲磺酸酯及多元醇类 白消安 Busulfan 化学名为 1,4- 丁二醇二甲磺酸酯。 理化性质： 白消安是双功能烷化剂； 含有酯结构：本品在氢氧化钠条件下水解生成丁二醇 , 再脱水生 成具有乙醚样特臭的四氢呋喃。 临床上白消安主要用于治疗慢性粒细胞白血病 酯在体内代谢生成甲磺酸，代谢速度慢，