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药品检验方法验证和稳定性研究要求探讨-2011.4.23-北京杨仲元.pdf.pdf

药品检验方法验证和稳定性研究要求探讨-2011.4.23-北京…

上传者: lijb2007 2011-07-20 评分 0 0 0 0 0 0 暂无简介 简介 举报

简介:本文档为《药品检验方法验证和稳定性研究要求探讨-2011.4.23-北京杨仲元.pdfpdf》,可适用于自然科学领域,主题内容包含药品检验方法验证和稳定性研究要求探讨杨仲元(广州市药品检验所)年月日北京gzzyyanghotmailcom药品检验方法验证前言药品检验方法验证的重符等。

药品检验方法验证和稳定性研究要求探讨杨仲元(广州市药品检验所)年月日北京gzzyyanghotmailcom药品检验方法验证前言药品检验方法验证的重要性设计的检验方法应能达到预期的效果保证测定结果准确可靠确保药品的安全有效检验方法验证的文件要求:如新版药品生产质量管理规范、药品审评中心和药典的指导原则等中国药典年版二部附录XIXA药品质量标准分析方法验证指导原则药品审评中心化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则美国药典通则药典分析方法验证、通则药典分析方法确认均依照ICHQ(R),"ValidationofAnalyticalProcedures:TextandMethodology"分析方法验证:建立方法要验证修订方法要验证分析方法确认:应用方法时要确认方法是否适用。USP通则说得比较清楚药品质量标准分析方法验证关于分析方法验证的目的中国药典为“证明采用的方法适合于相应检测要求在起草药品质量标准时分析方法需要验证在药物生产方法变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时则质量标准分析方法也需进行验证。方法验证过程和结果均应记载在药品标准起草说明中”ICH验证的目的ICH需验证的分析类型ICH验证的分析特性(验证项目)中国药典对方法验证的具体要求:需验证的分析项目有:鉴别试验杂质定量检查或限度检查原料药或制剂中有效成分含量测定以及制剂中的其他成分(如防腐剂等)的测定。药品溶出度、释放度等功能检查中其溶出量等的测试方法也应作必要验证。验证内容有:准确度、精密度(包括重复性、中间精密度和重现性)、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。视具体方法拟订验证的内容。附表中列出的分析项目和相应的验证内容可供参考。药品质量标准分析方法验证一准确度准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度一般用回收率()表示。准确度应在规定的范围内测试。药品质量标准分析方法验证含量测定方法的准确度原料药可用已知纯度的对照品或样品进行测定或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定结果进行比较。制剂可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分可向制剂中加入已知量的被测物进行测定或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定结果进行比较。如该分析方法已经测试并求出了精密度、线性和专属性准确度有时也可推算出来可不必再做。药品质量标准分析方法验证杂质定量测定的准确度可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的响应因子或对原料药的相对响应因子情况下可用原料药的响应因子。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比()或面积比()。药品质量标准分析方法验证数据要求在规定范围内至少用个测定结果进行评价例如设计个不同浓度每个浓度各分别制备份供试溶液进行测定。应报告已知加入量的回收率()或测定结果平均值与真实值之差及其可信限。药品质量标准分析方法验证注意准确度测定的范围如制剂的含量测定其准确度试验应覆盖含量限度的范围。一般稍微放宽约为中值的。加样回收在制剂辅料能获得的情况下一般做模拟回收。药品质量标准分析方法验证二精密度精密度系指在规定的测试条件下同一个均匀样品经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。在相同条件下由一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性在同一个实验室不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度称为中间精密度在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度称为重现性。含量测定和杂质的定量测定应考虑方法的精密度药品质量标准分析方法验证重复性在规定范围内至少用个测定结果进行评价例如设计个不同浓度每个浓度各分别制备份供试溶液进行测定。或的浓度水平用至少测定次的结果进行评价。药品质量标准分析方法验证中间精密度为考察随机变动因素对精密度的影响应设计方案进行中间精密度试验。变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备。药品质量标准分析方法验证重现性当分析方法将被法定标准采用应进行重现性试验例如建立药典分析方法时通过协同检验得出重现性结果。协同检验的目的、过程和重现性结果均应记载在起草说明中。应注意重现性试验用的样品本身的质量均匀性和贮存运输中的环境影响因素以免影响重现性结果。药品质量标准分析方法验证数据要求均应报告标准偏差、相对标准偏差和可信限。注意中间精密度和重现性是对同一批样品不同条件下测定的比较。药典标准修订一定要求做重现性一定是同一批均匀样品。药品质量标准分析方法验证三专属性专属性系指在其他成分(如杂质、降解产物、辅料等)可能存在下采用的方法能正确测定出被测物的特性。鉴别反应、杂质检查、含量测定方法均应考察其专属性。如方法不够专属应采用多个方法予以补充。药品质量标准分析方法验证鉴别反应应能与可能共存的物质或结构相似化合物区分。不含被测成分的样品以及结构相似或组分中的有关化合物应均呈负反应。药品质量标准分析方法验证含量测定和杂质测定色谱法和其他分离方法应附代表性图谱以说明方法的专属性并应标明诸成分在图中的位置。色谱法中的分离度应符合要求在杂质可获得的情况下对于含量测定试样中可加入杂质或辅料考察测定结果是否受干扰并可与未加杂质或辅料的试样比较测定结果。对于杂质测定也可向试样中加入一定量的杂质考察杂质能否得到分离。药品质量标准分析方法验证在杂质或降解产物不能获得的情况下可将含有杂质或降解产物的试样进行测定与另一个经验证了的或药典方法比较结果。用强光照射高温高湿酸、碱水解或氧化的方法进行加速破坏以研究可能的降解产物和降解途径。含量测定方法应比对二法的结果杂质检查应比对检出的杂质个数必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测进行纯度检查。药品质量标准分析方法验证专属性注意:研究时应采用不同方法和条件便于选择更专属的方法。杂质分析指导原则中已有叙述在杂质分析指导原则中说到stabilityindicating在有降解产物存在时方法应经选择再进行验证药品质量标准分析方法验证四检测限检测限系指试样中被测物能被检测出的最低量。药品的鉴别试验和杂质检查方法均应通过测试确定方法的检测限。常用的方法如下:非仪器分析目视法用已知浓度的被测物试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量。药品质量标准分析方法验证信噪比法用于能显示基线噪音的分析方法即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信噪比为:或:时相应浓度或注入仪器的量确定检测限。数据要求应附测试图谱说明测试过程和检测限结果。药品质量标准分析方法验证有的可用斜率标准差法)ˆ(nyySiiixy药品质量标准分析方法验证五定量限定量限系指样品中被测物能被定量测定的最低量其测定结果应具一定准确度和精密度。杂质和降解产物用定量测定方法研究时应确定方法的定量限。常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为:时相应浓度或注入仪器的量确定定量限。药品质量标准分析方法验证六线性系指在设计的范围内测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释或分别精密称样制备一系列供试样品的方法进行测定至少制备份供试样品。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图观察是否呈线性再用最小二乘法进行线性回归。必要时响应信号可经数学转换再进行线性回归计算。药品质量标准分析方法验证数据要求:应列出回归方程、相关系数和线性图药品质量标准分析方法验证七范围系指能达到一定精度、准确度和线性测试方法适用的高低限浓度或量的区间。范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定。原料药和制剂含量测定范围应为测试浓度的~制剂含量均匀度检查范围应为测试浓度的~药品质量标准分析方法验证根据剂型特点如气雾剂、喷雾剂范围可适当放宽溶出度或释放度中的溶出量测定范围应为限度的如规定了限度范围则应为下限的-至上限的+杂质测定研究时范围应根据初步实测拟订出规定限度的。如果含量测定与杂质检查同时进行用百分归一化法则线性范围应为杂质规定限度的-至含量限度(或上限)的+。药品质量标准分析方法验证八耐用性系指在测定条件有小的变动时测定结果不受影响的承受程度为把方法用于常规检验提供依据。开始研究分析方法时就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻则应在方法中写明。药品质量标准分析方法验证典型的变动因素有:被测溶液的稳定性样品的提取次数、时间等。液相色谱法中典型的变动因素有:流动相的组成和pH值不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱柱温流速等。气相色谱法变动因素有:不同厂牌或批号的色谱柱、固定相不同类型的担体柱温进样口和检测器温度等。USP色谱条件可调节范围可供参考如:pHofMobilePhase(HPLC):ThepHoftheaqueousbufferusedinthepreparationofthemobilephasecanbeadjustedtowithinunitsofthevalueorrangespecified原料药与制剂的稳定性研究原料药与药物制剂稳定性研究首先应知道稳定性试验的重要性药物研究特别是药物制剂研究需要进行稳定性试验进行处方筛选选择合适包装需要进行稳定性试验研究药品质量标准需要进行稳定性试验研究药品的运输贮存需要进行稳定性试验生产变更需要进行稳定性试验稳定性试验是一件对各个药品长期进行的工作原料药与药物制剂稳定性研究所以药品研究机构和药品生产单位应认真做好药品稳定性试验科学进行药品稳定性试验的设计实施真实完整做好稳定性试验记录保存好各种原始谱图对稳定性试验的结果进行分析并以此完善质量标准包装和贮存条件保证药品在货架效期内安全有效。原料药与药物制剂稳定性研究要明确各种稳定性试验的目的影响因素试验加速稳定性试验长期稳定性试验在规定贮存条件下的稳定性考察原料药与药物制剂稳定性研究药品稳定性试验之所以重要是因为通过稳定性试验可预测原料药的再测试周期和制剂的货架效期以保证效期内药品具有其应有的质量可确定药品的包装和贮存条件可确定可能存在的降解产物为制订或修订该药品的质量标准提供依据以保证药品质量可控。原料药与药物制剂稳定性研究药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。稳定性研究目的是考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据以保障临床用药安全有效。稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关。原料药与药物制剂稳定性研究稳定性试验的条件稳定性试验的条件应与该药品使用地区的气候条件相应。世界气候区的划分为:I区(温带)II区(亚热带可能高湿)III区(热带干燥)IV区(热带潮湿)。平均气候条件见表I,II原料药与药物制剂稳定性研究表平均气候条件室外和仓库内测定数据气候区室外RH仓库RHIIIIIIIV原料药与药物制剂稳定性研究表平均气候条件计算数据和推定贮存条件气侯区计算数据MKTRH(平均动态温度)推定贮存条件(供实时稳定性试验)RHIIIIIIIV原料药与药物制剂稳定性研究考虑到全球化的需要按WHO的建议ICH指导委员会于年月提出文件QA的修改稿QA(R)建议ICH三方采用以适用于在气候区III和IV使用药品的注册申报原料药与药物制剂稳定性研究稳定性试验中间贮存条件从原来的RHRH改为RHRH。长期稳定性试验用哪一种试验条件由申报者自定。如用RHRH作为长期稳定性试验条件则就没有中间条件。原料药与药物制剂稳定性研究表ICH原料药及其制剂一般稳定性试验条件研究贮存条件申报时至少时间长期RHRH或RH个月中间RH个月加速RH个月原料药与药物制剂稳定性研究ICH还规定如果长期稳定性试验在RHRH的条件下进行并且在个月的加速稳定性试验任何时候出现显著变化则要进行中间贮存条件下稳定性补充试验对照显著变化的条件进行评价原料药与药物制剂稳定性研究对包装在半通透容器中含水基质制剂(aqueousbasedproducts)的稳定性试验条件见表原料药与药物制剂稳定性研究ICH含水基质制剂稳定性试验条件研究贮存条件申报时至少时间长期RH或RH个月中间RH个月加速不超过RH个月如用RHRH的条件做含水基质制剂稳定性试验则就没有中间条件。原料药与药物制剂稳定性研究.稳定性试验的试样、测试项目和方法用于稳定性试验的试样应在影响因素试验和光稳定性试验的基础上在与上市包装一致的条件下进行加速和长期稳定性试验。影响因素试验不仅可发现可能存在的降解产物了解其可能的降解途径还可验证并确定检测杂质和降解产物的分析方法。原料药与药物制剂稳定性研究稳定性研究应采用一定规模生产的样品以能够代表规模生产条件下的产品质量。原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规模一致药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致。稳定性研究中原料药的批量应达到中试规模的要求。口服固体制剂如片剂、胶囊应为个制剂单位左右。大体积包装的制剂(如静脉输液等)的批量至少应为稳定性试验所需总量的倍。特殊品种、特殊剂型所需数量视具体情况而定。原料药与药物制剂稳定性研究ICHQAR稳定性试验的批量:原料药三批至少中试规模原料药与药物制剂稳定性研究稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目以便客观、全面地反映药品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标。一般考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个方面。具体品种的考察项目设置应参考《中国药典》现行版有关规定。原料药与药物制剂稳定性研究稳定性研究中如样品发生了显著变化则应改变条件再进行试验。原料药的“显著变化”应包括:、性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定及晶型、水分等超出标准规定。、含量测定超出标准规定。、有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定。、结晶水发生变化。原料药与药物制剂稳定性研究药物制剂的“显著变化”包括:、含量测定中发生的变化(特殊情况应加以说明)或者不能达到生物学或者免疫学的效价指标。、任何一个降解产物超出标准规定。、性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验(如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等)超出标准规定。、pH值超出标准规定、制剂溶出度超出标准规定。原料药与药物制剂稳定性研究稳定性试验检测方法应为经验证了的方法特别是杂质检查的方法对创新药或变更生产工艺药品的杂质检查方法应经验证必要时用影响因素试验的试样验证所用方法的有效性并采用不同的分析方法或不同的测试条件进行比对以选择更有效的方法同时为修订质量标准提供依据。原料药与药物制剂稳定性研究稳定性试验测试频率和结果报告加速稳定性试验测试时间点为第、、个月或第、、、、个月长期稳定性试验测试频率第年为每个月即第、、、、个月第年为每个月以后为每年。根据出现的显著变化可增加检测点。原料药与药物制剂稳定性研究稳定性试验的报告应包括:稳定性试验的设计(目的、测试项目和测试方法、必要的方法验证、稳定性试验用的器材)样品的来源、批量、批号、包装稳定性测试结果表(结果汇总表附必要的图谱)稳定性试验小结。原料药与药物制剂稳定性研究测试时间、测试项目和测试结果应详细分列在稳定性试验结果表中能用数字表示的要列出数字结果不要只写“符合规定”或“不符合规定”。原料药与药物制剂稳定性研究稳定性试验小结应对稳定性试验结果作简明的分析对在试验条件下是否稳定、出现的显著变化和处置方法以及在现包装条件下的预测效期等应作出说明。原料药与药物制剂稳定性研究举例说明如下:以图表方式列出在所有贮存条件下的全部稳定性数据分别进行评价如在个月的加速试验中未发现显著变化并且长期稳定性试验未有或稍有变化批与批之间的数据差异不大长期稳定性数据可做统计分析并做了统计分析则根据统计分析和有关支持数据建议再测试周期或效期为Y(月)设长期稳定性数据覆盖的时间为X(月)Y=X但不能超出X。也就是如果长期稳定性试验做了个月则建议的再测试周期或效期只能为个月原料药与药物制剂稳定性研究这样的情况对于需冷藏的药品则Y=X但不能超出X如果长期稳定性试验做了个月则对于需冷藏的药品建议的再测试周期或效期只能为个月。药品注册申报后稳定性试验还需进行以便继续考察药品的稳定性为修改效期和完善质量标准提供依据。原料药与药物制剂稳定性研究关于影响因素试验(强制降解试验)影响因素试验是在剧烈条件下进行的目的是了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物为制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据还可为分析方法的选择提供依据。原料药与药物制剂稳定性研究影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。一般将原料药供试品置适宜的容器中(如称量瓶或培养皿)摊成mm厚的薄层疏松原料药摊成mm厚的薄层进行试验。对于口服固体制剂产品一般采用除去内包装的最小制剂单位分散为单层置适宜的条件下进行。如试验结果不明确应加试两个批号的样品。原料药与药物制剂稳定性研究高温试验供试品置密封洁净容器中在条件下放置天于第天和第天取样检测有关指标。如供试品发生显著变化则在下同法进行试验。如无显著变化则不必进行试验。原料药与药物制剂稳定性研究高湿试验供试品置恒湿密闭容器中于、RH%%条件下放置天在第天和第天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重以上则应在、RH%下同法进行试验若吸湿增重以下且其他考察项目符合要求则不再进行此项试验。液体制剂可不进行此项试验。恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求选择NaCl饱和溶液(RH%%)或KNO饱和溶液(RH%)。原料药与药物制剂稳定性研究光照试验供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内于照度LxLx条件下放置天在第天和第天取样检测。以上为影响因素稳定性研究的一般要求。根据药品的性质必要时可以设计其他试验如考察pH值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响。对于需要溶解或者稀释后使用的药品如注射用无菌粉末、溶液片剂等还应考察临床使用条件下的稳定性。原料药与药物制剂稳定性研究ICH光稳定性试验光源要求:原料药与药物制剂稳定性研究原料药与药物制剂稳定性研究原料药与药物制剂稳定性研究对稳定性试验资料的评价稳定性试验资料不是一份孤独的资料而是与药品研制工艺选择、制剂组方筛选、质量标准、包装和标签等十分相关的资料。所以对稳定性试验资料应进行综合评价。原料药与药物制剂稳定性研究稳定性测试采用的分析方法应专属灵敏含量测定方法应能反映出被测样品的稳定性(stabilityindicatingmethod),含量测定方法如欠专属则应有专属灵敏的杂质检查方法予以互补。稳定性测试采用的方法应有文献依据或已有药品标准的依据新设计的方法应经过验证。原料药与药物制剂稳定性研究稳定性测试结果表中列出的检测项目应合理结果描述应能反映稳定程度。原料药中的毒性杂质和可能的降解产物、抑菌剂的抑菌效果和制剂的效能检查均应列入制剂稳定性试验的检测项。原料药与药物制剂稳定性研究稳定性试验小结应包括对数据的分析如对杂质含量的变化、批与批之间的差异和必要的统计分析结论应与数据分析或统计结果相符建议的再测试周期和效期应合理。原料药与药物制剂稳定性研究由稳定性试验得出的包装和贮存条件应反映在包装和标签上特别是拟上市药品。稳定性试验中出现的显著变化应视变化程度考虑质量标准中检查项及其限度必要的调整并应在必要时调整稳定性测试条件重新确定包装和贮存条件。原料药与药物制剂稳定性研究在稳定性试验过程中发现制剂的效能测试达不到应有的水平(如固体口服制剂的溶出度检查)则应考虑组方或工艺改进改进组方或工艺后的试制品稳定性试验应另外进行新版GMP对稳定性试验的要求有详细的要求,规定:应当有批准的操作规程用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察必要时进行环境监测以确保符合本规范的要求确保完成产品的持续稳定性考察计划提供稳定性考察的数据企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。并规定要进行持续稳定性考察考察对象:持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量以发现药品与生产相关的稳定性问题(如杂质含量或溶出度特性的变化)并确定药品能够在标示的贮存条件下符合质量标准的各项要求。持续稳定性考察主要针对市售包装药品但也需兼顾待包装产品。例如当待包装产品在完成包装前或从生产厂运输到包装厂还需要长期贮存时应当在相应的环境条件下评估其对包装后产品稳定性的影响。此外还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期考察方案应当至少包括以下内容:(一)每种规格、每个生产批量药品的考察批次数(二)相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法可考虑采用稳定性考察专属的检验方法(三)检验方法依据(四)合格标准(五)容器密封系统的描述(六)试验间隔时间(测试时间点)(七)贮存条件(应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件)(八)检验项目如检验项目少于成品质量标准所包含的项目应当说明理由。考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据以供趋势分析。通常情况下每种规格、每种内包装形式的药品至少每年应当考察一个批次除非当年没有生产。某些情况下持续稳定性考察中应当额外增加批次数如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外重新加工、返工或回收的批次也应当考虑列入考察除非已经过验证和稳定性考察。应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响必要时应当实施召回调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。应当根据所获得的全部数据资料包括考察的阶段性结论撰写总结报告并保存。应当定期审核总结报告。谢谢

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