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新修订GMP实施的热点问题与变化--天津市食品药品监督管理局安监处 刘树春2011年6月30日.pdf

新修订GMP实施的热点问题与变化--天津市食品药品监督管理局安…

上传者: lwjxz 2011-07-20 评分 0 0 0 0 0 0 暂无简介 简介 举报

简介:本文档为《新修订GMP实施的热点问题与变化--天津市食品药品监督管理局安监处 刘树春2011年6月30日pdf》,可适用于自然科学领域,主题内容包含新修订GMP实施的热点问题与变化天津市食品药品监督管理局安监处刘树春年月日http:dbyaozhcom中国GMP的历史沿革„年中国医药工业协会制定符等。

新修订GMP实施的热点问题与变化天津市食品药品监督管理局安监处刘树春年月日http:dbyaozhcom中国GMP的历史沿革„年中国医药工业协会制定了GMP并在医药行业推行。„年卫生部颁布了GMP。„年发布了修订版。„年国家药品管理局颁布年修订版GMP。„年卫生部颁布年修订GMPhttp:dbyaozhcom质量管理与GMP的发展历史质量的进步质量控制:检查与检验质量保证:预防质量管理:设计、开发、执行质量体系:全面GMPICHQ药物开发ICHQ质量风险管理ICHQ制药质量体系http:dbyaozhcom年版GMP修订的过程„年国内外GMP标准对比调研:„回顾了我国实施GMP的情况„详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点„对我国GMP修订的指导思想、参照标准、GMP的框架和具体内容提出了建议http:dbyaozhcom年版GMP修订的过程„年月调研„吉林、陕西、四川和江苏„无菌制剂、生物制品、中药制剂„年月部分省的企业讨论„年月颁布征求意见稿„年月讨论修订„年月颁布征求意见稿„年月日正式颁布施行http:dbyaozhcom实施GMP的目的„保证药品质量„防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。污染、混淆和人为差错http:dbyaozhcom年新修订GMP热点问题„、新修订GMP的控制目标没有改变新修订GMP的控制范围没有改变新修订GMP的控制原理没有改变、新修订GMP的实施方法有所更新新修订GMP的实施要求有所更新新修订GMP的实施结果有所更新http:dbyaozhcom年新修订GMP热点问题符合要求有效运行持续改善追求卓越品质、GMP执行水平GMP意识正确的能力正确的态度正确的方法http:dbyaozhcomGMP执行成熟程度的三个层次第一层次:符合性„文件体系„基本执行第二层次:有效性„质量风险的控制„质量体系的持续改进第三层次:质量战略的树立„设计质量„质量文化(零缺陷)的建立http:dbyaozhcom年新修订GMP热点问题„、GMP的核心控制内容„生产工艺的实现„污染与交叉污染的控制„质量控制结果的一致性和重复性„质量管理保障性机制的建立和有效运行„生产管理的实现http:dbyaozhcom年新修订GMP热点问题„、关于质量风险的应用„质量风险的核心是GMP目标的实现是贯穿GMP的整个实施过程„质量风险管理是主动预防控制概念的引入„质量风险管理的应用不仅仅局限书面的风险评估报告这一种方式http:dbyaozhcom年新修订GMP热点问题„、非无菌制剂工厂的净化基本设置„强调药品生产的工艺要求„突出非无菌药品生产污染和交叉污染的控制目标„持续的环境监控数据http:dbyaozhcom版GMP的主要特点„、强调了指导性、可操作性和可检查性„、强调系统性和流程性„、强调文件化的质量保证体系„各个关键环节的基本要求„、强调验证是质量保证系统的基础„验证要求贯穿各个章节„、强调风险控制是各个关键环节的控制目标„各章节的原则制定http:dbyaozhcom新版GMP主要修改点体现的特色„四个方面特色:„、无菌药品部分„、人员条件与要求„、与注册批准要求相一致的生产工艺和质量标准控制„、验证技术。http:dbyaozhcom、无菌药品部分„这是新版GMP对年版GMP作实质性修改最多的部分。也就是需要相应改动硬件最多的部分。这包括环境控制与国际要求达到基本一致对层流、关键操作控制区采用国际通用分区和控制标准„将先进的隔离操作技术、吹灌封技术首次列入规范对无菌保证水平、无菌检查等提出详细和具体的要求http:dbyaozhcom„在无菌验证的要求上与国际上完全保持一致。„所有这些要求的实施将从根本上改变我国无菌药品生产所面临的高风险现状。http:dbyaozhcom、人员条件与要求„实施GMP的首要要素是人人对GMP的适应性比GMP的其他内容都更为重要。„在新规范中对各部门执业人员、各门类专业人员要作出明确要求。„新规范在通则中对执业人员的职能、职责作了明确而详细的要求同时在各附录中对相应的专业人员的从业资质也作了对应性要求。http:dbyaozhcom质量受权人受到人们的关注„新版GMP的质量受权人界定为受法人代表授权全权对产品质量负责对企业产品是否放行具有最终决定权„新版GMP的这一要求与欧盟GMP原意基本一致对产品质量的责任明确了具体承担者。http:dbyaozhcom质量受权人的职责„第二十五条质量受权人„(二)主要职责:参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动承担产品放行的职责确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准在产品放行前质量受权人必须按照上述第项的要求出具产品放行审核记录并纳入批记录。http:dbyaozhcom、与注册批准要求相一致的生产工艺和质量标准控制„总则第二条关于GMP是“确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动”的界定实际上已延伸至产品的设计阶段。体现了“产品质量源于设计(QBD)”的现代理念。„换句话说新产品在设计阶段就已存在质量风险的则不能获得批准也不能投入生产。http:dbyaozhcom„获得批准进入生产环节就必须将“药品质量管理要求的质量目标将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中确保所生产的药品符合预定用途和注册要求”„这是GMP的基本要求也是国际上无论哪个国家都必须遵循的基本准则。http:dbyaozhcom、验证技术„尽管年版GMP对验证提出了基本要求但在实施中历经数年仍然是最薄弱的部分。后来在检查条款中增加了若干带“*”号的检查项但验证技术在我国药品生产企业中的推进状况依然不乐观。„从现代制药工业的发展来看验证技术已成为支撑药品质量管理体系有效运行的核心手段。http:dbyaozhcom„新版GMP在这方面为实施者留下了不少空间这需要加以注意。„新版GMP设定的“确认与验证”一章基本上等同采用欧盟GMP的相关内容。http:dbyaozhcom版GMP框架GMP基本要求无菌药品原料药生物制品血液制品中药制剂放射性药品医用气体中药饮片确认和验证计算机系统原辅料和包装材料的取样参数放行药用辅料http:dbyaozhcom版版对比结果第一章总则第一章总则第十四章附则比原规范增加条有关附则中关于GMP基本原则与通则的内容调整到总则中第二章质量管理第十章质量管理比原规范增加条明确了质量控制和质量保证的职责提出了质量风险概念第三章机构与人员第二章机构与人员第六章卫生将原规范有关第六章人员卫生管理等条款调整到本章节中第四章厂房与设施第三章厂房与设施比原规范增加条独立明确了每个区域的要求第五章设备第四章设备比原规范增加条明确了各阶段对于设备的要求第六章物料与产品第五章物料比原规范增加条细化了对于库房的要求第七章确认与验证第七章验证比原规范增加条,提出清洁验证的具体要求第八章文件管理第八章文件比原规范增加条,明确了质量档案、工艺规程、批记录的具体要求第九章生产管理第九章生产管理比原规范增加条第十章质量控制与质量保证第十二章投诉与不良反应新增章节但把老版本的第十二章内容纳入第十一章委托生产与委托检验新增章节http:dbyaozhcom版药品GMP基本要求版药品GMP基本要求序号章节名称字数章节名称字数比较版版(倍)总则总则质量管理内容实为新增体现质量管理体系的要求机构与人员机构与人员厂房与设施厂房与设施设备设备物料物料与产品卫生分别归到人员、厂房与设施、设备各章节中验证确认与验证文件文件管理生产管理生产管理质量管理质量控制与质量保证委托生产与委托检验新增产品销售与收回产品发运与召回投诉与不良反应报告投诉归入质量控制与质量保证不良反应删除自检自检附则术语术语术语术语条数http:dbyaozhcom版药品GMP版药品GMP序号附录名称附录名称无菌药品无菌药品原料药原料药生物制品生物制品血液制品中药制剂中药制剂非无菌附录附录总则总计个附录个附录http:dbyaozhcomGMP各要素分类GMP人员软件硬件人机料环法机构与人员厂房与设施设备物料与产品卫生确认与验证文件管理生产管理质量管理质量控制与质量保证委托生产与委托检验产品销售与回收自检http:dbyaozhcom版GMP与版之间的主要变化„第二章质量管理„作为GMP编写总的框架和纲领阐述质量保证、GMP、质量控制的关系„重点提出质量风险管理的理念„(第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采取前瞻或回顾的方式对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。)http:dbyaozhcomhttp:dbyaozhcom第三章机构与人员„设置关键人员:„企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人(产品放行责任人)„企业负责人的职责„(第二十一条企业负责人是药品质量的主要责任人全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品企业负责人应负责提供必要的资源合理计划、组织和协调保证质量管理部门独立履行其职责。)„生产、质量管理负责人的职责„独立职责„共同质量职责http:dbyaozhcom第四章厂房与设施„增加厂房与设施的总的原则„防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生„根据不同区域需求规定基本要求„生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估„与非药用产品的生产厂房共用限制要求„关键的洁净设施的设计原则的变化„洁净等级的变化采用ISO标准„没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求„不同洁净等级直接的压差应当不低于Pa„捕尘装置硬性规定的取消http:dbyaozhcom洁净度级别区域最终灭菌产品生产操作示例A级高风险操作区高风险操作区如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态C级背景下的局部A级:高污染风险的产品灌装(或灌封)B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域C级产品灌装(或灌封)高污染风险产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装(或灌封)直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。D级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区轧盖灌装前物料的准备产品配制(指浓配或采用密闭系统的配制)和过滤直接接触药品的http:dbyaozhcom洁净度级别区域非最终灭菌产品生产操作示例A级高风险操作区高风险操作区如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态B级背景下的A级:处于未完全密封状态下产品的操作和转运如产品灌装(或灌封)、分装、压塞、轧盖等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤。D级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。http:dbyaozhcom第五章设备„强化了设备的清洗和存放要求„强化了计量校验的管理„校准的概念提出„失效、失准的计量仪表的控制„制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求„注射水贮存方式的变化„水系统的日常监测与趋势分析http:dbyaozhcom修订目的及思路强调:„设备设计、选型、安装要求设计确认作为确认内容之一„设备的清洁防止污染与交叉污染的一个重要手段,强调清洁方法的有效性和可重现性„状态标识(清洁、未清洁、内容物)目的是控制污染„通过风险分析确定生产和检验用的关键仪器、关键仪表这些仪器和仪表应进行校准„自动电子设备功能检查的重要性确保功能正常„制药用水:„改成以上的原因„原水水质定期监测根据水源和风险确定监测指标„工艺用水的监测项目强调微生物限度的警戒限、纠偏限http:dbyaozhcom„物料管理的范围扩大„由原辅料、包装材料扩展到中间产品、成品„物料管理基础管理的强化„物料代码„物料标示„物料的贮存条件与物料的贮存要求的一致„物料的贮存管理„增加特殊物料的管理的细化要求„印字包装材料的管理„物料与产品的返工、重新加工、回收处理的控制第六章物料与产品http:dbyaozhcom第七章验证与确认„新概念的提出„确认、验证状态维护、验证主计划„验证寿命周期的控制„DQIQOQPQ„验证技术要求的提出„设备验证、工艺验证、清洁验证确认:证明厂房、设施、设备能正确运行并可到达预期结果的一系列活动http:dbyaozhcom第八章文件„文件管理的范围增加„增加记录和电子管理的要求„文件管理系统的严谨性控制„强调质量部对GMP文件管理的责任„文件和记录的保存时限规定„各类文件编写的具体内容的明确http:dbyaozhcom第九章生产管理„将原“卫生管理”的内容纳入生产管理„针对生产过程的质量风险提出控制要求„污染与交叉污染的预防„差错的预防„提出生产过程控制的要求:http:dbyaozhcom第十章质量控制与质量保证„引入质量保证、GMP与QC的概念„QA>GMP>QC的关系„强化实验室控制„规范实验室的流程„强调对实验室关键环节的控制„强调产品的稳定性考察的严谨性和系统性„建立动态的质量保证体系强化质量保证的参与力度http:dbyaozhcom第十一章委托生产和委托检验„本规范仅规定技术层面的原则要求具体的实施方式、方法还需国家局在其他办法中予以明确如:新修订的《生产监督管理办法》等„在GMP规定了委托方、受托方的责任„规范了委托生产、委托检验合同的内容http:dbyaozhcom第十二章产品发运与召回„重点强调企业对于“召回”的处理并要求制定召回操作规程确保召回工作的有效性„电子监管http:dbyaozhcom第十三章自检„第一节原则„第三百零六条:强调”定期”„第二节自检„第三百零七条:自检要有计划„第三百零八条:可进行外审„第三百零九条:明确自检过程每一步都要有记录http:dbyaozhcomGMP认证过程中遇到的问题?„工艺实现不了„工艺参数不合理„生产与工艺要求不匹配„缺乏有效的工艺控制装置„生产操作„设备与工艺要求有差异„生产效率低„生产能力不平衡„劳动强度大„清洁与灭菌„缺乏SIP和CIP„清洁方法没有深入研究„检验方法与质量标准„检验方法的专属性、检出限、定量限、线性、检测范围、稳定性、通用性、粗放度、„方法验证„过程控制项目、范围http:dbyaozhcomGMP的局限性„历史性的发明和改进受到限制„缺乏灵活性的法规环境„关注符合性不是科学的和基于风险的方法„行业利润无法提供变更的动力„GMP没有提供“完全现代的”质量体系„始于年代–仅增加了一些内容„没有将ISO质量管理思想植入需要完善http:dbyaozhcom有章可循照章办事有案可查http:dbyaozhcom新修订GMP实施的热点问题与变化中国GMP的历史沿革年版GMP修订的过程年版GMP修订的过程实施GMP的目的年新修订GMP热点问题年新修订GMP热点问题年新修订GMP热点问题年新修订GMP热点问题年新修订GMP热点问题版GMP的主要特点新版GMP主要修改点体现的特色、无菌药品部分、人员条件与要求质量受权人受到人们的关注质量受权人的职责、与注册批准要求相一致的生产工艺和质量标准控制、验证技术版GMP框架版GMP与版之间的主要变化GMP认证过程中遇到的问题?GMP的局限性

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