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肝脏异常者如何合理用药.ppt

肝脏异常者如何合理用药.ppt

上传者: heguangming120 2011-07-20 评分 0 0 0 0 0 0 暂无简介 简介 举报

简介:本文档为《肝脏异常者如何合理用药ppt》,可适用于自然科学领域,主题内容包含肝脏异常者如何合理用药上海第二军医大学长征医院缪晓辉内容一、肝脏药物代谢的过程二、肝损害病因及对肝脏的影响三、药物性肝损害的机制四、肝病患者如何合理符等。

肝脏异常者如何合理用药上海第二军医大学长征医院缪晓辉内容一、肝脏药物代谢的过程二、肝损害病因及对肝脏的影响三、药物性肝损害的机制四、肝病患者如何合理用药一、肝脏药物代谢的过程肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”为什么不是“灭活”或“解毒”而是“处理”?药物的代谢转化I相反应药物被转化为极性(亲水性)代谢产物通过结合或暴露下列基团:OH、SH、NH、COOH代谢产物通常无活性可能极化完全利于从胆汁、尿液排出体外II相反应进一步结合内源性化合物形成具有更强水溶性的代谢物结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸药物的代谢转化CYP超家族的命名:家族、亚家族、同功酶家族例:CYP亚家族例:CYPA同功酶例:CYPCCYP广泛存在于动物、植物、真菌和细菌人体内肝细胞中CYP含量最高其他组织细胞亦有分布如:皮肤、肺、肾、肠道等相药酶细胞色素P(CYP)CYP分为可溶性和膜性后者包括“微粒体氧化酶”和“线粒体氧化酶”“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质参与药物代谢的重要的P有:CPYA、CPY、CPYA对P而言药物是一种底物催化代谢过程中除产生代谢产物外尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等P催化的主要反应有:烷基的羟基化烷基的环氧化羟基的氧化氨、氧、硫部位上的脱烷基化氧化性脱氨、脱氢和脱卤素相药酶细胞色素P(CYP)CYP对药物的代谢包括活化和灭活双相过程外来物质可能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质CYP本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性的物质包括药物和食物或药物的代谢产物影响P活性的因素:食物、营养和环境年龄、性别、内分泌肝病其他疾病遗传因素CYP具有遗传多态性相药酶细胞色素P(CYP)相药酶的主要作用为结合反应参与相反应的酶主要有:谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶等相反应与相药物代谢是一个连续的过程相结合的过程为相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团化学结合分高能力和低能力两组:高能力:葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化等低能力:甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸等相药酶结合反应酶二、肝损害病因及对肝脏的影响常见肝损害的类型病毒性肝损害药物性肝损害酒精性肝损害自身免疫性肝损害脂肪性肝炎先天性肝损害其他:胆道感染、全身感染、心功能不全、不明原因肝损害)肝损害后对肝脏的影响能量代谢的影响凝血功能的影响免疫功能的影响药物代谢的影响肝损害对药物代谢的影响在各种肝病相酶的表达量和活性下降绝对量不同肝病或病情严重程度对相酶的影响不一我们的研究发现:HBV感染者CYPAmRNA表达水平CYPA活性表达量减少CYPA对睾酮的代谢活性下降误区:相酶含量减少需要补充“结合物质”HBV感染对人肝细胞色素PA酶蛋白表达的影响肝脏细胞色素PA药物可的松阿霉素雌二醇吗叮晽长春新碱阿普唑伦芬太尼洛伐他汀阿司咪唑卡马西平克拉红霉素环孢霉素环磷酰胺……感染HBV药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围毒性增加HBV感染对人肝CYPA酶活性影响的临床意义抑制三、药物性肝损害的机制药物性肝损害的定义药物性肝病(druginucedliverdisease)或称药物性肝损害是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。目前至少有多种药物可引起药肝其表现与人类各种肝病的表现相同可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高占所有黄疸住院病人的%占暴发性肝功能衰竭中的%~%。直接毒性作用不再使用了的“毒药”如:锑剂还必须使用的“毒药”如:各种肿瘤化疗药物被挖掘的新的“毒药”如:三氧化二砷(砒霜)、斑蝥无论是FDA还是SFDA都慎重地批准“毒药”上市“间接”毒性作用药物经过相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的相酶先天或后天缺乏相酶减少或缺乏毒性代谢产物堆积相酶被诱导或抑制低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反“增毒”CYPP诱导剂(药)P抑制剂(药)药物毒性更强药物毒性减弱“减毒”CYPP诱导剂(药)P抑制剂(药)药物毒性减弱药物毒性更强特点:不可预测性仅发生在某些人或人群(特异体质)或有家族集聚现象与用药剂量和疗程无关在实验动物模型上常无法复制具有免疫异常的指征可有肝外组织器官损害的表现。免疫“毒性”作用()依据:使用过某种药物后出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表现”血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性可能有药物相关的自身抗体或致敏T淋巴细胞肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。免疫“毒性”作用()典型药物性肝炎氟烷肝炎:可为轻度肝损也可为暴发性肝炎肝损出现在多次用药之后首次接触极少发生肝炎。一般在用药后的天内出现肝损女性和过度肥胖者易发患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种肝脏蛋白抗原结合包括细胞色素PE、GRP等在动物模型发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性抗体与氟烷修饰的肝细胞决定基结合而对照组家兔没有这种抗体。免疫“毒性”作用()四、肝病患者如何合理用药减轻肝脏负担一个被忽视的问题减少临床用药药物在肝脏代谢药物相互作用的不可预测性药物的直接损害作用药品制剂的纯度另一个容易被误解和忽视的问题:中草药安全无毒性和血化瘀药慎用于门脉高压性胃肠病变患者避免不必要的用药上呼吸道感染需要使用抗生素吗?腹泻首选抗生素治疗吗?“炎症”需要使用抗生素吗?发热患者首先使用抗生素?肝衰竭患者慎用核苷类抗病毒药肝性脑病者慎用镇静安眠药关于保肝药的使用、种类、数量中国接受非手术肝癌患者平均年生存期比美国少年给我们的启示“保肝”在慢性乙肝治疗中的地位是否需要“保”?能否“保”?如何“保”?保什么?保护肝细胞还是保护肝功能?有没有优先原则?肝病患者必须使用肝损害药物肝病合并结核病必须抗结核治疗肝病合并系统性真菌感染肝病合并其他慢性病必须长期服有肝毒性药肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性关于加强对患者的教育以及与患者的沟通小结绝大多数化学物质(药物)是在肝脏代谢的参与药物代谢的主要是相酶CYP和相酶(结合酶)各种肝病的肝脏药物代谢存在异常表现为酶表达量下降和活性降低对患有肝病尤其是严重肝病的患者应尽量不用和少用药物药物会加重肝脏的负担某些特殊肝病尤其要注意选择用药防止肝病加重

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