关闭

关闭

关闭

封号提示

内容

首页 药物的多晶型研发--苏州晶云药物.pdf

药物的多晶型研发--苏州晶云药物.pdf

药物的多晶型研发--苏州晶云药物.pdf

上传者: lwjxz 2011-07-20 评分 0 0 0 0 0 0 暂无简介 简介 举报

简介:本文档为《药物的多晶型研发--苏州晶云药物pdf》,可适用于自然科学领域,主题内容包含课程一课程一课程一课程一::::药物的多晶型研发药物的多晶型研发药物的多晶型研发药物的多晶型研发CrystalPharmatech苏州晶云药物科技有符等。

课程一课程一课程一课程一::::药物的多晶型研发药物的多晶型研发药物的多晶型研发药物的多晶型研发CrystalPharmatech苏州晶云药物科技有限公司电话:Email:contactcrystalpharmatechcomwebsite:wwwcrystalpharmatechcom晶云药物第一届晶型专题技术培训CrystalPharmatechCrystalPharmatech提纲•什么是晶体多晶型?•多晶型研究对药物开发的重要性•如何筛选和选择药物新晶型•多晶型的主要分析手段•实战讨论如何确定两个无水化和物的热力学稳定性关系?晶型检测和混晶含量分析如何开发结晶工艺避免产生亚稳态晶型ICHQualityGuidelinesonPolymorphismControl美国药监局对仿制药生产多晶型控制的指南如何在IND里讨论多晶型现象CrystalPharmatechCrystalPharmatech什么是晶体多晶型?CrystalPharmatechCrystalPharmatech什么是晶体?•Crystal–asolidmaterialwhoseconstituentatoms,molecules,orionsarearrangedinanorderlyrepeatingpatternextendinginallthreespatialdimensions•Pharmaceuticalcrystals–Mostdrugsaredevelopedascrystalline•Stability•Processability•IPprotectionInsulincrystalsgrowninouterSpace:FromNASACrystalPharmatechCrystalPharmatech什么是多晶型?•Polymorphismistheabilityofasolidmaterialtoexistinmorethanoneformorcrystalstructure•Polymorphs–Solidphase–Samechemicalcomposition–Differentmoleculararrangements•Inpractice,weareinterestedinallthecrystallineandamorphousphasesforachemicalpharmaceuticalCrystalPharmatechCrystalPharmatech日常生活中的多晶型现象•雪花•金刚石和石墨CrystalPharmatechCrystalPharmatech日常生活中的多晶型现象•巧克力(可可脂)–可可脂是多种不同类型的甘油三酸酯组成的混合体因此从液态固态时随不同的温度条件会出现多种晶型。可可脂晶型有γ、α、β’、β四种其中γ、α、β’晶型均不稳定它们的形成不利于巧克力的质量提高β晶型稳定β晶型在巧克力制品中数量越高成品质量越稳定。调温的目的就是使物料产生最高比例的β晶型。CrystalPharmatechCrystalPharmatech‘著名’的多晶型化合物ROYROYFromProfessorLianYu,UniversityofWisconsin,Madison该分子目前共存在十种不同的晶型该分子目前共存在十种不同的晶型该分子目前共存在十种不同的晶型该分子目前共存在十种不同的晶型其中其中其中其中种单晶结构已解析种单晶结构已解析种单晶结构已解析种单晶结构已解析CrystalPharmatechCrystalPharmatech多晶型研究对药物开发的重要性CrystalPharmatechCrystalPharmatech药物多晶型研究的重要性公司公司公司公司:美国雅培药名药名药名药名:利托那韦(Norvir)剂型剂型剂型剂型::::胶囊教训教训教训教训:年晶型发生变化药品退出市场直接经济损失上亿美元CrystalPharmatechCrystalPharmatech固态药物的分类晶型药物晶型药物晶型药物晶型药物共晶共晶共晶共晶自由酸自由酸自由酸自由酸自由碱自由碱自由碱自由碱中性化合物中性化合物中性化合物中性化合物盐盐盐盐水合物晶型水合物晶型水合物晶型水合物晶型溶剂化合物晶型溶剂化合物晶型溶剂化合物晶型溶剂化合物晶型无水化合物晶型无水化合物晶型无水化合物晶型无水化合物晶型多晶型现象多晶型现象多晶型现象多晶型现象无定形药物无定形药物无定形药物无定形药物CrystalPharmatechCrystalPharmatech为什么要重视晶型控制?•Differentpolymorphshave–differentphysicalandchemicalpropertiesthatcanaffect•Physicalandchemicalstability•Dissolutionsolubilitythusbioavailabilityofdrugs•Processability(purification,powderflow,compressibilityetc)Solubilityratiosforpolymorphs(n=)PudipeddiandSerajuddin,JournalOfPharmaceuticalSciences,Vol,No,May•Inpharmaceuticalindustryweneedto–selecttheoptimalsolidstateofAPIfordevelopment•AchangeinAPIpolymorphphaseiscostlyespeciallyinlatestage•usepolymorphforprocessoptimization–studyrelevantpolymorphsforIPprotectionCrystalPharmatechCrystalPharmatech无定形药物的稳定性问题PhysicalStabilityofMKSDFormulationCambientairCambientairConditionPercentofAPICrystallized()physicalstability:CwkAfterweekAPIHPMCASHFTweenChemicalstabilityofMK:CwkAmorphous()Degradation()Effectonchemicalstability:CwkPhysicalStabilityofMKSDFormulationCambientairCambientairConditionPercentofAPICrystallized()physicalstability:CwkChemicalstabilityofMK:CwkAmorphous()Degradation()化学稳定性化学稳定性化学稳定性化学稳定性:CwkPhysicalStabilityofMKSDFormulationCambientairCambientairConditionPercentofAPICrystallized()物理稳定性物理稳定性物理稳定性物理稳定性:weeksCrystalPharmatechCrystalPharmatech原料药和制剂开发中的晶型问题?•ForAPI–Isthepolymorphtobedevelopedthethermodynamicallystableone–Whatshouldonedoifgettingadifferentpolymorph–Howtodeveloparobustprocesstodeliverthedesiredpolymorphwithfavorableattributes(eg,PSD)–Howcanoneusepolymorphforprocessoptimization–Howtodetectandquantifyamixtureofpolymorphs–WhatcanonegaininIPprotection–…•Forformulation–Howtocharacterizethepolymorphinaformulation–Isthepolymorphchemicallyandphysicallystable–Howdoesthepolymorphinteractwithexcipients–Willitdisproportionateinaformulation–Howwouldthepolymorphaffectsolubilitydissolutionthusbioavailability–…CrystalPharmatechCrystalPharmatech不同晶型和无定形的XRPD图谱对比FormAFormBFormCFormDAmorphousCrystalPharmatechCrystalPharmatech卡马西平不同晶型的溶出速率对比FormI(),FormIII(),andthedihydrate()IntJPharm,,()LoosePowderIntrinsicDissolutionIIII双水化合物双水化合物双水化合物双水化合物IIIIdihydrateCrystalPharmatechCrystalPharmatech如何筛选和选择药物新晶型CrystalPharmatechCrystalPharmatech如何找到一个药物的新晶型?•“Thenumberofpolymorphsdiscoveredforachemicalisproportionaltotheefforttimespent”,byWalterMcCrone•Discoveredinotherexperiments(unintentionally)–Duringstorage,formulationdevelopment,processscaleup,manufacturingetc•Molecularmodeling手动筛选单晶培养高通量筛选CrystalPharmatechCrystalPharmatech药物晶型筛选中的溶剂设计在晶云药物晶型筛选的溶剂会根据药物分子的特性进行优化设计CrystalPharmatechCrystalPharmatech优化晶型筛选的策略OrderparameterXOrderparameterYFormIFormIVFormIIIFormIIOrderparameterXOrderparameterYFormIFormIVFormIIIFormII传统筛选传统筛选传统筛选传统筛选晶云药物筛选策略晶云药物筛选策略晶云药物筛选策略晶云药物筛选策略::::提高找到所有晶型的可能性提高找到所有晶型的可能性提高找到所有晶型的可能性提高找到所有晶型的可能性关键点关键点关键点关键点::::如何在药物用量如何在药物用量如何在药物用量如何在药物用量筛选时间和实验数量不变的情况下筛选时间和实验数量不变的情况下筛选时间和实验数量不变的情况下筛选时间和实验数量不变的情况下合理选合理选合理选合理选择实验空间择实验空间择实验空间择实验空间提高找到所有晶型的可能性提高找到所有晶型的可能性提高找到所有晶型的可能性提高找到所有晶型的可能性。。。。CrystalPharmatechCrystalPharmatech如何选择一个最佳的晶型进行开发?PolymorphsDiscovered发现所有可能的晶型DesiredPolymorph选择出最佳的晶型进行开发选择出最佳的晶型进行开发选择出最佳的晶型进行开发选择出最佳的晶型进行开发Stability(chemicalphysical)Bioavailability(SolubilityDissolution)Processability(API,Formulation)AnalyticalPreformulationFormulationBiopharmProcessOtherCrystalPharmatechCrystalPharmatech晶型的化学和物理分析手段CrystalPharmatechCrystalPharmatech药物晶型的化学分析手段•Chemical(composition)characterization–LiquidNMR•StructureID,solventsaltcomposition–Massspectroscopy•StructureID–Titration•Studysaltformation,determinespecificcomponentsuchasCl,HO–Gaschromatography(GC)–HPLC–EDAXKFTitratorHPLCCrystalPharmatechCrystalPharmatech药物晶型的物理分析手段•Physicalcharacterization(solidstate)–Xraydiffraction(powderandsinglecrystal)•Determinedifferentiatecrystalstructures–Thermalmethods(DSCmDSC,TGA)•Useassociatedthermaleventstoprobeunderlyingphasetransitions–SolidstateNMR(ssNMR)•Differentiatesolidstatestructures,elucidatesolvates–Dynamicvaporsorption•Studysolidvaporinteraction(solvation,hydration,adsorptionetc)–RamanIR–Microscopy(Optical,Electric,Atomic)CrystalPharmatechCrystalPharmatech实战讨论一:如何确定两个无水化和物的热力学稳定性关系?CrystalPharmatechCrystalPharmatech四种基本方法•DSCAnalysis•Van’tHoffplot(withsolubilitymeasurement)•Eutecticmelting•SlurryexperimentsCrystalPharmatechCrystalPharmatechEnergyTemperatureDiagramofaCrystallineSolidUnderConstantPressureCrystalPharmatechCrystalPharmatechEnergyTemperaturePlotsforanEnantiotropicandaMonotropicSystemEnantiotropicmonotropicCrystalPharmatechCrystalPharmatech晶型间的相互转变FormBFormALiquidTGTtEnantiotropy互变关系互变关系互变关系互变关系Monotropy单变关系单变关系单变关系单变关系FormBFormALiquidTGTtCrystalPharmatechCrystalPharmatech•晶型A比晶型B熔点更高融化吸收热量更大晶型A和B是单变关系在任何温度下A都比B稳定•晶型A比晶型B熔点更高融化吸收热量更小晶型A和B是互变关系晶型A在高温下比晶型B稳定,但在某个转化温度晶型B更稳定晶型间的相互转变CrystalPharmatechCrystalPharmatech•如果晶型A转化成B是一个吸热过程则A和B是互变关系•如果晶型A转化成B是一个放热过程则A和B是单变关系B在所有温度下都比A稳定晶型间的相互转变CrystalPharmatechCrystalPharmatech癈癈JgHeatFlow(Wg)Temperature(癈)Sample:MKACFormASize:mgMethod:to癈DSCFile:C:TADataDSCMKMayrawOperator:VBCRunDate:May:Instrument:DSCQVBuildExoUpUniversalVATAInstrumentsFormtm(ºC)Tm(K)H(Jg)FormIFormIIFormIIIFormCFormIIFormIDSCresultsforthreeanhydrousformsofonecompoundFormIII用DSC数据推测晶型的热力学稳定性CrystalPharmatechCrystalPharmatech用DSC数据推测晶型的热力学稳定性FormIIIFormIIFormILiquidTGCC()()yKyHHyKHHTTBmAmBmAmAmt)(,,,,,,,,,,=BmAmBmBmAmTTTTTy()BmBmBpLpHTCCK,,,,TherelativethermodynamicstabilitybetweenthethreeformswasconfirmedbysolubilitymeasurementCrystalPharmatechCrystalPharmatechVan’tHoffPlot:AnExampleT(K)ln(solubility)FormAFormBCFormAFormBCrystalPharmatechCrystalPharmatech实战讨论二:晶型检测和混晶含量分析CrystalPharmatechCrystalPharmatech晶型检测和混晶含量分析•Whyisitimportant–QualityassuranceforyourAPIorformulation•Deliverthecorrectpurepolymorph•Ensureprocessrobustness–Studythekineticsofpolymorphtransition•Processdevelopment•Storageconditionspecification–IPconsideration•Techniques–XRPD,DSC,RamanIR,ssNMR,DVS,etcCrystalPharmatechCrystalPharmatech用XRPD进行晶型的检测和定量分析XRPDisabletoquantify~wtFormBinamixtureofFormAandBZoltanetal,JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis()–CrystalPharmatechCrystalPharmatechMKFormIandIIQPAbyDSC,Calibrationy=xxR=wtofFormIfrompeakareaActualwtofFormI用DSC对晶型检测和定量分析Limitofdetection(LOD):<Limitofquantification(LOQ):<HeatFlow(Wg)Temperature(C)–––––––MKA––––MKanhydrousformI–––––—MKanhydrousformIIExoUpUniversalVATAInstrumentsCrystalPharmatechCrystalPharmatech用DSCmDSC对无定形成分检测和定量分析SamplestabilitystudyatCRHformonthSampleSampleSample#ofmeasurementsstd(wt)Amorphouscontent(wt)Samplewtamorphous=(*deltaCp)*R=CpwtamorphousdeltaCpLinear(deltaCp)wtamorphous=(*deltaCp)*R=CpwtamorphousdeltaCpLinear(deltaCp)wtamorphous=(*deltaCp)*R=CpwtamorphousdeltaCpLinear(deltaCp)CrystalPharmatechCrystalPharmatech使用拉曼光谱对不同晶型的检测和定量分析Zoltanetal,JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis()–CrystalPharmatechCrystalPharmatech固态核磁共振对混晶的检测和定量分析DECRAResultsFormBFormAFormAFormBSample:FormBFormAdFdFdF不需要参照样品可以直接进行混晶定量分析AdaptedfromIQPC,CrystalPharmatechCrystalPharmatech实战讨论三:如何开发结晶工艺避免产生亚稳态晶型CrystalPharmatechCrystalPharmatech案例分析•案例案例案例案例::::一个药物分子存在三种不同的无水化合物晶型•问题问题问题问题::::–如何确定三种不同晶型的热力学稳定区间–如何控制结晶工艺生成的稳定晶型避免生成亚稳态的晶型–怎样检测最后产品是否存在亚稳态晶型?CrystalPharmatechCrystalPharmatech不同晶型间的热力学稳定性关系T在C以下晶型II是最稳定的晶型。FormIIIFormIIFormIH(Jg)tm(ºC)FormTransitiontemperatureConfirmwithotherdataGFormIIFormIIIFormI~C>CMKCCCCrystalPharmatechCrystalPharmatech结晶工艺研究中的难点•Initialcrystallizationnonreproducible–OnechemistrygroupobtainedformIIaftermanyrepeatedcrystallization–Later,scaleupgroupobtainedformI,formIIormixtureofFormIIIatsimilarcrystallizationconditions(kineticscontrolled)•FormconversionfromItoIIveryslow–~daysinEtOH(solubility~mgmL)atC,notcomplete–~daysinIPAc(solubility~mgmL)atRT,notcomplete•NeedtoobtainpureformIIfromdirectcrystallization(controlled)CrystalPharmatechCrystalPharmatech两种相关晶型在乙醇中的溶解度y=xR=y=xR=T(K)ln(S)FormIFormIILinear(FormI)Linear(FormII)InitialcrystallizationfailedtoobtainpureformIIduetokineticscontrolledcrystallization起初结晶工艺中过饱和度过起初结晶工艺中过饱和度过起初结晶工艺中过饱和度过起初结晶工艺中过饱和度过高高高高导致亚稳态晶型的形成导致亚稳态晶型的形成导致亚稳态晶型的形成导致亚稳态晶型的形成CCRTCrystalPharmatechCrystalPharmatechDifficulttoseepresenceofFormIfromXRPD,easytodetectformIfromDSCLimitofdetection(LOD)byDSCis<,whileLODis>byXRPDCountsPositionThetaAnhydrousformIIxrdmlAnhydrousformIentxrdmlAFebxrdml产品中亚稳态晶型I的检测和定量分析Blue:anhydrousformIGreen:anhydrousformIIRed:FormIFormIIHeatFlow(Wg)Temperature(C)–––––––MKA––––MKanhydrousformI–––––—MKanhydrousformIIExoUpUniversalVATAInstruments对于该药物对于该药物对于该药物对于该药物DSCDSCDSCDSC的检测灵敏度远比的检测灵敏度远比的检测灵敏度远比的检测灵敏度远比XRPDXRPDXRPDXRPD高高高高晶型晶型晶型晶型IIIIIIII晶型晶型晶型晶型IIIICrystalPharmatechCrystalPharmatechSEEDSolventAPIantisolventSaturatedsolutionwithformIIseedAddedoverafewhours半连续化结晶方法成功得到晶型IIy=xR=y=xR=T(K)ln(S)FormIFormIILinear(FormI)Linear(FormII)InitialfailedcrystallizationtoobtainpureformIICCRT将溶液过饱和度控制在晶型将溶液过饱和度控制在晶型将溶液过饱和度控制在晶型将溶液过饱和度控制在晶型IIIIIIII和晶型和晶型和晶型和晶型IIII的溶的溶的溶的溶解度之间解度之间解度之间解度之间成功的结晶出纯晶型成功的结晶出纯晶型成功的结晶出纯晶型成功的结晶出纯晶型IIIIIIIICrystalPharmatechCrystalPharmatech实战讨论四:ICHQualityGuidelinesonPolymorphismControlCrystalPharmatechCrystalPharmatechICHQualityGuidelinesQADecisionTree#CrystalPharmatechCrystalPharmatechCrystalPharmatechCrystalPharmatechCrystalPharmatechCrystalPharmatech实战讨论五:FDAGuidanceforIndustryANDAs:PharmaceuticalSolidPolymorphism,DecisionTreeCrystalPharmatechCrystalPharmatechCrystalPharmatechCrystalPharmatechCrystalPharmatechCrystalPharmatechCrystalPharmatechCrystalPharmatech实战讨论六:如何在IND里讨论多晶型现象CrystalPharmatechCrystalPharmatechDiscussionofPolymorphismandCrystallinityinINDFilingExample:•“ThecompoundAhasoneknownanhydrouscrystallineFormanditformscrystallinesolvatesinmanysolventssuchasEtOH,MeOHandetcTheanhydrouscrystallineformisdenotedasFormIandthesolvatesaredenotedasFormIIFormIhasbeenchosenfordevelopmentsinceitistheonlyknownanhydrouscrystallineformThexraypowderdiffractogram(XRPD)wereobtainedusingcopperKalpharadiation,atdegsecfromtoThexraypowderdiffractogram(XRPD)ofFormIisshowninFigureandatypicalXRPDofFormIIisshowninFigure”CrystalPharmatechCrystalPharmatech药物晶型了解程度的小测试•什么是药物多晶型?•晶型vs无定形•晶型重要性对于仿制药公司vs创新药公司•晶型筛选vs选择•晶型筛选策略vs晶型工艺开发策略•无水化合物vs水合物vs溶剂化合物•如何在合适的药物发展阶段投入合适的精力展开足够的晶型研究?CrystalPharmatechCrystalPharmatech总结•晶型研究和控制在药物研发中至关重要将直接影响药物的生产工艺生产工艺生产工艺生产工艺稳定性稳定性稳定性稳定性以及生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度•开发新的药物晶型及时申请专利是突破创新药公司对于药物晶型的专利保护提早将仿制药推向市场的关键•对多晶型相互稳定型的深刻理解是开发出优化结晶工艺的关键•利用多种固态分析手段原料药或者制剂中不同的晶型的含量可以进行准确检测和量化CrystalPharmatechCrystalPharmatech晶云药物晶云药物晶云药物晶云药物可以为您提供药物盐型多晶型共晶筛选结晶工艺的开发和优化原料药或者制剂中晶型的鉴定和混晶的量化单晶的培养和结构鉴定无定形药物的研发等各种技术服务如果您有这方面的任何问题请随时和我们联系咨询!苏州晶云药物科技有限公司Email:contactcrystalpharmatechcom电话:CrystalPharmatechCrystalPharmatech药物晶型研究和药物固态信息药物晶型研究和药物固态信息药物晶型研究和药物固态信息药物晶型研究和药物固态信息药物晶型研究和药物固态信息药物晶型研究和药物固态信息药物晶型研究和药物固态信息药物晶型研究和药物固态信息研发领域专业研发领域专业研发领域专业研发领域专业研发领域专业研发领域专业研发领域专业研发领域专业CROCROCROCROCROCROCROCRO晶云药物科技有限公司晶云药物科技有限公司晶云药物科技有限公司晶云药物科技有限公司晶云药物科技有限公司晶云药物科技有限公司晶云药物科技有限公司晶云药物科技有限公司CrystalPharmatechIncCrystalPharmatechIncCrystalPharmatechCrystalPharmatech公司使命公司使命公司使命公司使命公司使命公司使命公司使命公司使命为全球各制药公司提供药物晶型研药物晶型研药物晶型研药物晶型研究究究究和药物固态研发药物固态研发药物固态研发药物固态研发领域的最佳技术方案并成为该领域的领导者。CrystalPharmatechCrystalPharmatech公司简介公司简介公司简介公司简介公司简介公司简介公司简介公司简介国内第一家专注于药物晶型研究的公司国内第一家专注于药物晶型研究的公司国内第一家专注于药物晶型研究的公司国内第一家专注于药物晶型研究的公司为全球制药公为全球制药公为全球制药公为全球制药公司提供药物晶型筛选和研究领域的专业技术服务司提供药物晶型筛选和研究领域的专业技术服务司提供药物晶型筛选和研究领域的专业技术服务司提供药物晶型筛选和研究领域的专业技术服务研发团队晶型研究经验丰富研发团队晶型研究经验丰富研发团队晶型研究经验丰富研发团队晶型研究经验丰富技术力量雄厚技术力量雄厚技术力量雄厚技术力量雄厚博士博士博士博士硕士硕士硕士硕士本科本科本科本科核心团队成员过去在美国默克核心团队成员过去在美国默克核心团队成员过去在美国默克核心团队成员过去在美国默克罗氏等全球领先的制药罗氏等全球领先的制药罗氏等全球领先的制药罗氏等全球领先的制药公司直接负责和从事药物晶型研究和药物固态研发公司直接负责和从事药物晶型研究和药物固态研发公司直接负责和从事药物晶型研究和药物固态研发公司直接负责和从事药物晶型研究和药物固态研发拥拥拥拥有在该领域有在该领域有在该领域有在该领域多年的丰富实战经验多年的丰富实战经验多年的丰富实战经验多年的丰富实战经验曾共同负责和管理曾共同负责和管理曾共同负责和管理曾共同负责和管理过超过过超过过超过过超过个药物分子的晶型研究个药物分子的晶型研究个药物分子的晶型研究个药物分子的晶型研究拥有拥有拥有拥有多项药物晶型多项药物晶型多项药物晶型多项药物晶型专利专利专利专利在各类国际学术期刊发表过在各类国际学术期刊发表过在各类国际学术期刊发表过在各类国际学术期刊发表过多篇文章多篇文章多篇文章多篇文章配备了全球领先的晶型筛选和研究的各种固态分析仪器配备了全球领先的晶型筛选和研究的各种固态分析仪器配备了全球领先的晶型筛选和研究的各种固态分析仪器配备了全球领先的晶型筛选和研究的各种固态分析仪器致力于提供研发方案致力于提供研发方案致力于提供研发方案致力

用户评论(0)

0/200

精彩专题

上传我的资料

每篇奖励 +2积分

资料评价:

/13
仅支持在线阅读

意见
反馈

立即扫码关注

爱问共享资料微信公众号

返回
顶部