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产品年度质量回顾分析--拜耳医药保健有限公司质量部 王丽丽.ppt

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上传者: lwjxz 2011-07-20 评分 0 0 0 0 0 0 暂无简介 简介 举报

简介:本文档为《产品年度质量回顾分析--拜耳医药保健有限公司质量部 王丽丽ppt》,可适用于自然科学领域,主题内容包含产品年度质量回顾分析产品年度质量回顾分析拜耳医药保健有限公司质量部王丽丽定义定义产品年度质量回顾(欧盟称为产品质量回顾-ProductQuality符等。

产品年度质量回顾分析产品年度质量回顾分析拜耳医药保健有限公司质量部王丽丽定义定义产品年度质量回顾(欧盟称为产品质量回顾-ProductQualityReviewPQR)是对活性药物成分和药品的定期质量回顾性分析。是针对一系列的生产或质量控制数据的回顾分析客观评价产品生产与批准工艺(已验证的工艺)一致性以及起始物料与成品的质量标准对工艺的适应性辨识任何显著的趋势并控制确保产品的工艺稳定可控产品始终如一地保持一定的质量水平确保产品质量符合产品质量标准要求为持续改进产品质量和管理风险提供依据。概述(一)概述(一)年月日FDA在重新编写药品的GMP时提出了每个药品应提交书面概况的提案其目的是要求药品生产企业制定规程对每个药品进行质量回顾。这个提案经修订后要求每个公司应建立自己产品质量标准的评估程序基于一个年度对GMP所要求的记录进行回顾这一要求在cGMP法规CFR(e)公布并于年月日生效。年FDA公布了QA对活性药物成分的指导原则该指导原则要求企业对API进行产品年度回顾。欧洲药品管理局于年在对公众发布的欧盟GMP草案中第一次提出产品年度质量回顾的要求。现行欧盟GMP第一章包括了执行PQR的要求。概述(二)概述(二)中国版GMP中对PQR没有作明确的规定和要求但在部分省份试行的药品质量受权人制度中要求企业药品质量受权人应每年至少一次向药品监督管理部门上报企业的药品GMP实施情况和产品的年度质量回顾分析情况。(年广东省开展了受权人制定的试点实施工作目前该制度已在湖南、云南、四川等全国多个省市进行推广)中国GMP修订征求意见稿中增加了质量受权人的职责和进行产品质量回顾分析的规定并明确质量受权人确保质量回顾分析按时进行并符合要求。概述(三)概述(三)GMP征求意见稿对产品年度质量回顾的规定企业应每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析以确认工艺稳定可靠以及原辅料、成品现行质量标准的适用性及时发现不良趋势确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据回顾分析应有文件记录。企业应当对回顾分析的结果进行评估并有是否需要采取整改和预防性措施或进行再验证的评估意见。应有文件和记录说明采取整改措施的理由。应及时、有效地完成经批准的整改计划。应有检查、回顾这类措施的管理规程自检过程中应检查管理规程的有效性。当有合理的科学依据时可按产品的剂型分类进行质量回顾如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。当企业为药品委托生产的受托方时委托方和受托方之间应有书面的技术合同规定产品质量回顾分析中各方的责任负责最终产品放行的质量受权人应确保质量回顾分析按时进行并符合要求。概述(四)概述(四)内容对比:概述(五)概述(五)目的目的为了确认在现行生产工艺及控制方法条件下产出的产品其安全性、有效性、持续性及质量符合规定的水平。发现明显趋势对产品作出正确分析和评价以利于更好改进。通过向药监部门上报产品年度质量回顾分析可使药品监督部门掌握企业质量动态及质量管理效果总结经验纠正偏差提高监管效率。通过PQR可以向企业决策层提供最新产品质量信息可以促进企业内各部门产品信息共享有利于产品质量的持续改进和提高。工作流程工作流程QA负责制定PQR管理程序并进行相关培训QA制定年度产品质量计划按计划任务分派到各职能部门并规定时限各职能部门按要求收集产品相关信息数据按时交至QAQA收集产品相关信息数据按一定格式进行汇总及整理并进行趋势分析QA召集专门会议组织相关人员对产品的相关信息数据进行分析、讨论和评价并对重大事项进行风险评估QA记录汇总会议的分析讨论结果及产品质量回顾年度的质量状态总结形成报告报QP审批。批准的报告复印、分发到个相关职能部门原件存档制定流程组织培训分派任务汇总整理收集信息数据总结、报告、归档分析讨论QP督促企业按计划开展PQR批准PQR向药品监督管理部门报告职责部门职责部门职责(一)职责(一)质量受权人督促企业完成年度产品质量回顾批准产品年度质量回顾报告将质量回顾情况以书面形式报告当地药品监督管理部门年度产品质量回顾涉及的职责部门及对应的职责可依据企业的组织架构和部门职责作出调整但应涵盖回顾要求的各项内容。职责(二)职责(二)QA职责建立企业年度产品质量回顾管理流程并负责对相关人员进行培训。制定年度产品质量回顾计划并分派相关任务。产品年度回顾基础信息(包括产品名称、物料号、规格、包装规格等)产品放行拒绝放行及调查情况、生产总批次总批量、年度总产量和综合收率产品偏差统计分析(包括内容、原因、采取措施及结果)产品变更统计分析(或者变更控制部门)(包括变更内容、原因、时间及执行情况)产品的客户投诉统计分析(包括投诉原因、数量及处理结果)产品召回、返工、再加工统计分析(包括数量、原因、处理结果)与质量相关的产品退货统计及分析(包括返回数量、原因及处理结果)企业回顾年度自检、接受检查情况产品年度回顾信息汇总、会议召集、报告的整理、评价、审批、分发、归档。职责(三)职责(三)QC职责原辅料、内包装材料及产品检验方法及标准评价(产品及用于产品的主要原辅料、内包装材料的检验方法、限度标准是否有变更及相关评价注册标准与企业标准方法及限度标准的对比)以放行标准为依据对原辅料、内包装材料及成品检测结果进行总评估(列表显示产品质量结果对重点数据采用统计分析)产品相关超标统计及分析(OoS产生原因、调查、处理结果对产品质量的影响)工艺用水与药品直接接触压缩空气系统质量情况工艺用水情况包括检测结果与质量标准的符合度、与水系统相关的异常情况及相应调查及采取措施的有效性、水源检测情况等QC放行拒绝放行情况产品稳定性情况及趋势分析和评价(或者为QA职责)环境监测情况委托检验情况(如适用)职责(四)职责(四)生产部(工艺技术部):生产批次清单产品在生产过程中出现的偏离情况及应对方法、改进和预防措施产品的中间体半成品、成品以及包装材料的平衡或收率超出规定范围的调查产品的收率、平衡统计及分析关键工艺过程控制数据的统计及分析工艺或设备变更情况产品涉及的生产用仪器、仪表校验情况产品的处方、工艺规程及其变更情况、效果分析与注册文件比较确认现行工艺的有效性工艺验证情况包括生产工艺、包装工艺及变更供应商后新供应商供应原料首次生产时的工艺验证情况总结其他必要的数据职责(五)职责(五)医学部(注册部):产品报批注册情况新产品监测期临床应用安全、有效性或最佳使用情况等补充信息和产品相关的影响到GMP证书等方面的信息产品的许可变更情况不良反应情况包括已经在说明书上体现的已知不良反应信息和该年度发现、上报或处理的新的不良反应信息和严重的不良反应信息物流部:产品的原辅料、包装材料的供应情况统计产品退货情况(主要非质量原因引起的退货)工程部关键设备的变更、运行和验证情况工用系统的变更、运行和验证情况(空气净化处理系统、压缩空气系统、工艺用水系统等)原则原则回顾时间段按年度如年月至年月时间段如年月至年月回顾范围多个产品单个产品(推荐)委托加工产品委托生产的产品可以在合同签订时明确由受托方负责产品年度质量回顾委托方可不必重复进行回顾但受托方进行的年度产品质量回顾形式、内容应符合委托方年度质量回顾规程要求应保证回顾结果、评价结论能够真实反应产品的生产质量情况。回顾内容概述回顾内容概述回顾内容可按以下六部分分别阐述一基本情况概述二生产和质量控制情况分析评价三自检情况、接受监督检查和抽检情况四产品不良反应情况概述五产品质量投诉、退货和不合格品或产品召回六结论基本情况概述-基本情况概述-产品基本信息:品名、物料号、规格、包装规格等对于按剂型、产品系列分类的多个产品同时进行的产品年度质量回顾应当对每个产品情况进行描述。如下图对其中包含的停产产品应当分别列出并描述停产原因对产品年度生产批次少的产品可不列入年度产品质量回顾范围(如小于批)但应该对其基础信息进行介绍对产品采用不同生产线生产可在基本情况介绍中对生产线进行描述或者在产品生产情况列表中注明某一批产品采用的生产线。必要时可以与往年数据进行统计分析。基本情况概述-基本情况概述-对于单个品种年度质量回顾可在基本情况概述中列入产品注册质量标准变更信息、有效期变更信息等其它产品信息也可以列表汇总产品主要质量状况如总偏差率、总投诉率、返工批数、召回批数等。必要时可以与往年数据进行统计分析。案例:以总产量与往年数据进行统计分析:返回生产和质量控制情况分析-目录生产和质量控制情况分析-目录原辅料、内包装材料批次、质量情况生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析成品检验:结果、趋势分析检验结果超标情况偏差情况概述返工、重新加工、重检及拒绝放行情况变更情况概述稳定性考察情况药品注册情况厂房、设施、设备情况概述:变更、维修、监测验证情况:设备、设施、工艺等对技术协议的回顾分析以确保内容更新。委托生产、委托检验的情况概述生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-原辅料、内包装材料批次、质量情况描述主要原辅料、内包装材料的购进情况、质量检验情况。对于新供应商物料应重点叙述。可以对物料的缺陷投诉情况进行回顾汇总投诉描述及处理方法有无拒收情况并从供应商质量管理方面或者该物料是否影响本公司产品质量等方面进行综合分析评价。生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析统计生产过程控制参数并分析例混合粉水分、含量片剂硬度、片厚直径、片重、脆碎度、崩解时限膏剂密度收率等。可以根据列表描述每项参数的范围如水分:并考察其是否在合格限度内对不合格情况可进行详细描述。生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-案例:某公司在对某新产品收率的回顾分析产品-收率图(限度:~%)分析:由于该产品为新产品可以根据该产品全年收率的情况重新评估其制定的收率限度的合理性。从图中发现虽然该产品年度平均收率在规定限度内(%~%)但是其中有批产品的收率低于规定限度。调查发现整个过程无异常但由于产品本身的外观质量要求较高设备运行过程中的偏移导致外观废品量较大而产品又不能进行二次包装造成产品收率低。考虑改进设备适当调整收率可接受范围。对于重点项目应做趋势分析如混合粉水分、含量、收率等。生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-成品检验:结果、趋势分析统计成品质量控制指标例如成品杂质检查、含量、溶出度、含量均匀度、崩解时限、酸碱度、微生物限度等。可以分别描述每项控制指标的情况如含量:并考察其是否在合格限度内是否有不良趋势对不合格情况可进行详细描述。生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-以放行质量标准为依据考察产品质量稳定情况对主要质量指标进行趋势分析。如活性成分测试结果评估评估方法应给出数据的最高点和最低点计算所有数据点的平均值、极差和标准偏差绘制控制图当至少个连续数据点显示出一种趋势或变化时应对结果进行讨论。必要时可以将相关测试的数据结果与上一年相应的数据进行比较。对于被确认为OoS结果的检验数据应独立分析。生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-年度批-杂质A分析图限度%年度批-含量均匀度RSD值分析图案例:趋势分析图分析分析:杂质A图回顾年度所有批次杂质A均小于放行标准(%)且均在倍标准偏差范围内波动(上限%下限%)所有值在平均值左右波动分析该项指标稳定。含量均匀度图所有批次含量均匀度RSD值合格但其中一批超过倍标准偏差限度(上限%下限-%)有批产品含量均匀度平均值结果波动较大分析中应关注。Xб均值XX+бX+б生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-分析:连续批产品含量值在平均值或平均值以下且其中有两批处于下限应重点关注产品含量的变化。可以从以下方面展开调查:生产过程中采用的活性成分、投料、水分、所用设备、生产操作等对产品含量有影响的各种因素。寻找含量低的原因及采取何种预防纠正措施必要时修改生产工艺。产品-含量(限度:~)案例:某公司在对某产品含量的回顾分析生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-分析:通过对数据制作控制图分析发现该产品受湿度影响比较大夏季产品水分含量基本在全年水分含量平均值以上明显高于其它季节且有偏离控制上限(倍标准偏差)的趋势。通过含量、水分张图对比发现产品含量与产品水分有成反比的趋势夏季水分含量高时产品含量低。综合考虑该产品极易吸潮生产中应当严格控制环境湿度及生产时间采取防止吸潮的措施。生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-检验结果超标情况包括稳定性研究中产品在有效期内不符合质量标准情况回顾OoS产生原因调查结果所采取的措施及预防矫正措施。生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-每一个超标结果都应该有一个明确的原因应调查原因采取适当措施评估措施效果。例如选择内包装材料供应商稳定性试验中发现产品水分超标确定是由于内包装材料不符合要求而拒绝使用某一注射剂产品一批含量明显低于标准启动OoS调查程序确定操作人员称量物料过程操作错误少投料。但有时一个OoS出现可能很难发现直接原因可能需要考察历年OoS结果并结合产品控制指标综合分析。例如某一注射剂产品一次检验中发现含量结果低于放行标准启动调查程序未发现异常调查该产品其它OoS发现类似情况曾经出现对年度含量结果进行控制图分析发现其含量平均值接近放行标准限度虽然每一点不低于倍标准偏差但有较大波动时含量可能低于放行标准通过分析评价应当变更生产工艺投料量。生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-偏差情况调查及整改效果包括所有重大偏差以及相关的调查和所采取的整改措施。可以根据偏差产生的原因进行分类比如设备原因、环境原因、物料原因、操作原因、工艺原因等或对偏差产生的过程进行分类如称量过程、制粒过程、压片过程、包装过程等或对产品质量潜在影响的程度将偏差分类(如重大、次要偏差)。对重大偏差应重点关注也可以将其纠正预防措施列入下一年度的质量考察项目。可以将偏差的发生率与往年数据进行对比对发生偏差的趋势及重复发生的偏差产生原因进行分析评价纠正预防措施的有效性。生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-返工、重新加工、重检及拒绝放行情况返工是所有或部分规定的生产步骤的重复重新加工是应用与规定生产程序不同的生产过程步骤包括使用不同的溶剂、处理设备或程序条件大的变更使产品质量成为可接受的(如片剂粉碎后再压片)。重检过程是指挑出有物理缺陷的(例如片子表面有微小瑕疵)产品过程。拒收(拒绝放行)指成品不符合放行标准而拒绝出厂过程。生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-可回顾批次数量、原因、相应调查、结果等内容(此部分内容和偏差内容有重复时可选择其一进行重点介绍)可依据出现返工、重新加工、重检查、拒绝放行情况出现的原因、频次、趋势进行分析对返工、重新加工、重检查的产品质量情况进行跟踪如果对返工后产品进行了稳定性考察可以对考察结果进行分析评估处理方法是否影响产品质量并对采取的纠正预防措施的效果进行评价。生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-变更情况概述包括原辅料、包装材料及供应商的变更、生产工艺过程的变更、质量标准或检验方法的变更等。可根据变更的性质、范围对产品质量或对产品验证状态的潜在影响进行变更分类。变更汇总原则:回顾年度提出的变更回顾年度完成的变更对变更内容进行描述说明变更是否注册。对完成的变更结果可进行评价分析变更的适当性。检验方法、生产工艺变更可提供前后对比评价变更后对产品质量的影响。生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-稳定性考察情况概述包括加速稳定性及持续稳定性回顾原则:回顾年度开始批次的稳定性回顾年度完成批次的稳定性回顾稳定性考察批次、贮藏条件、考察目的、结果对有未结束的稳定性考察可汇总已完成考察的月份生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-统计稳定性考察结果对结果趋势情况进行分析可进行单批产品不同月份稳定性考察数据的分析进行纵向的统计利用趋势图分析趋势变化评价产品质量稳定性。可进行一个产品不同批次的稳定性考察结果分析横向对比性状、有关物质检查、含量等指标变化评价产品质量稳定性。结论说明产品在效期内是否稳定生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-月份-溶出曲线图批间月份-含量图批间月份-杂质A量图案例:某产品稳定性分析生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-药品注册的申报药品注册所有变更的申报、批准或退审情况现行放行效期标准和方法与注册文件比较确认有效性。可采用图表对照分析生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-现行工艺与注册工艺对比分析工艺确认生产工艺有效性。可采用图表进行工艺对比生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-厂房、设备的变更情况包括升级设备软件、变更和产品相关的设备部件取消和增加设备功能。评价变更是否适当变更后对产品生产及质量的影响。可采取列表对变更情况描述生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-验证情况包括厂房、设备设施、工艺、水系统、空气净化系统、压缩空气等。可列表对验证情况进行叙述验证项目、目的、时间、验证结果。可以将验证完成情况与验证母计划进行对比考察完成情况及完成效果。可单独进行回顾生产和质量控制情况分析-生产和质量控制情况分析-对技术协议的回顾分析以确保内容更新。委托生产、委托检验的情况概述对于委托生产可以由受委托生产企业进行产品回顾对于委托检验可以在产品原辅料、内包装、产品质量部分介绍返回自检情况自检情况自检情况、接受监督检查(包括药品GMP认证检查、跟踪检查等)和抽检情况次数关键问题的整改措施概述产品质量抽检情况:不合格情况、原因分析、处理情况可单独回顾返回产品不良反应情况产品不良反应情况产品不良反应情况概述不良反应数量、类别包括已存在的和新发现的不良反应处理结果上报情况可统计说明书中已存在的不良反应发生率分析趋势必要时和往年ADR数据进行对比。说明书中未规定的不良反应可分别汇总分析ADR与应用产品的关系是直接影响或者存在药物相互作用计算ADR发生率评估ADR风险评估是否需要对说明书中不良反应项目进行修订。可由医学部单独回顾返回投诉、退货和不合格品或产品召回-投诉、退货和不合格品或产品召回-缺陷产品投诉应涉及所有因质量原因造成的投诉和相关调查处理结果采取的预防纠正措施投诉、退货和不合格品或产品召回-投诉、退货和不合格品或产品召回-产品退货和召回应涉及所有因质量原因造成的产品退货和召回和相关调查处理结果采取的预防纠正措施返回结论结论对产品质量总的评价对上年度回顾中所建议的整改和预防措施的实施情况建议的整改和预防措施的实施情况实施后产生的效果未实施原因处理意见等总结本年度回顾中需要采取的整改措施或预防措施并给出评估意见。

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