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侵袭性真菌感染的流行病学和诊断研究进展 邀生物学免疫学进展2009年第37卷第 1期 Prog in Mierobiol Immunol Nov.2009,Vo1.37 No.1 67 侵袭性真菌感染的流行病学和诊断研究进展 杜 艳,黄 东 综述;单斌 审校 (云南省昆明医学院第一附属医院,昆明 650032) 摘 要:伴随着侵袭性真菌感染(Invasive fungal infection,I兀)的迅猛增长,逐渐认识到对许多真菌诊断的重要性 , 本文就侵袭性真菌感染的流行概况、危险因素以及传统和新近发展的诊断方法作一综述。 关键词:...

侵袭性真菌感染的流行病学和诊断研究进展
邀生物学免疫学进展2009年第37卷第 1期 Prog in Mierobiol Immunol Nov.2009,Vo1.37 No.1 67 侵袭性真菌感染的流行病学和诊断研究进展 杜 艳,黄 东 综述;单斌 审校 (云南省昆明医学院第一附属医院,昆明 650032) 摘 要:伴随着侵袭性真菌感染(Invasive fungal infection,I兀)的迅猛增长,逐渐认识到对许多真菌诊断的重要性 , 本文就侵袭性真菌感染的流行概况、危险因素以及传统和新近发展的诊断方法作一综述。 关键词:侵袭性真菌感染;流行病学;诊断 中图分类号:R379 文献标识码 :A 文章编号:1005-5673(2009)01.0067—05 过去 15年,随着真菌感染流行概况的显著变 迁,有关侵袭性真菌感染(Invasive fungal infection, IFI)的诊断和治疗也发生了很大变化。本文就侵袭 性真菌感染的流行概况、危险因素以及传统和新近 发展的诊断方法作一综述。 1 侵袭性真菌感染的流行趋势 近 20年侵袭性真 菌感染 的发 生率 迅猛增 长 .¨2J,最常见的真菌感染原包括白色念珠菌(Can— dida albicans)、新型 隐球 菌 (Cryptococcus neefor- mali,s)和烟曲霉(Aspergillusfumigatus)¨ 。感染涉 及面从导管相关的真菌血症和腹膜炎到更多的局部 感染及广泛的异源性播散⋯。起初认为这些真菌 是非致病原,目前认为免疫抑制致使侵袭性真菌感 染为其主要病因。 1.1 念珠菌 念珠 菌是 最重 要 的条件 致病 性 真菌 病 原 菌 .¨3J。1980年至今念珠菌相关的血流感染(Blood stream infection,BSI)发生率在全球各医院的各年 龄段人群中呈增长趋势 引。值得注意的是,念珠菌 仍然是重症监护病房 ICU、固体器官移植和血液骨 髓移植(BMT)病人中最常见的真菌病原菌 ]。侵 袭性念珠菌炎症能对病人致死或住院日延长。最常 见的白色念珠菌,能引起 90% ~100%的机体黏膜 感染和 50% 一70%念珠菌血症 .3】。大约 95% ~ 97%的念珠菌相关 BSIs均由白色念珠菌(C.albi— cans)、光滑念珠菌 (C.glabrata)、近平滑念珠菌 (C.parapsilosis)、热带念珠菌(C.tropicalis)和克柔 收稿 日期:2008—09—16;修回日期:2008—10—28 作者简介:杜 艳(1974一),女,病原生物学博士,副主任检验师,主要 从事临床细菌耐药机制的研究。 E—mail:duyanm@ yahoo.tom.cn 念珠菌(C.krusei)引起 引¨。真正的 BSI起因是光 滑念珠菌,它对吡咯类和其他常用抗真菌药物具有 内在的和获得性的耐药 ¨。 1.1.1 白色念珠菌 引起人类感染的念珠菌中 最重要的菌种。生殖器、口腔和皮肤浅 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 感染 (> 90%)都由白色念珠菌所致。1997年到 2003年对 39个国家 127个监察点发现,全球白色念珠菌分离 率呈下降趋势(总下降 10% ~11%)¨ J。拉丁美洲 44% BSI相关病例由白色念珠菌引起,而欧洲是 62%【7】。已证实在老年人 】¨、使用吡咯类药物后病 人 和 ICU病人中较少发生 BSI。虽然通常认为 白色念珠菌是内源性致病菌,但也见有经卫生人员 的手传播的报道 。 1.1.2 光滑念珠菌 已证实自 1993年,有关美 国ICU中BSI的起因,念珠菌中只有光滑念珠菌增 加了。大量研究表明该菌较少在婴儿和儿童中定殖 和感染;而在老年人中的感染明显增加 ¨川 。大于 60岁病人中念珠菌相关的 BSI约三分之一由光滑 念珠菌所致,且这种真菌血症的变化似乎是多因素 的 引¨。已证实该菌种的流行可能与地理特征 、年 龄 引¨、被研究病人的特点以及氟康唑的使用有 关 引。 1.1.3 近平滑念珠菌 在念珠菌中属于第二位 的常见种,欧洲报道为12%,亚太地区为 17%,而最 近在拉丁美洲从 14%上升到 20% 。被认为是植 导管住院病人中的重要病原菌 ¨ ,也是健康卫生 人员手上最常见菌种。近平滑念珠菌比其他念珠菌 更容易在导管和植入装置的表面和腔内形成大面积 的生物膜¨¨ ,这可以解释为什么近平滑念珠菌感染 导管病人应该首先去除该装置的原因。有研究表明 生物膜形成的菌种对抗真菌药物具有强的耐药 性¨¨ 。近平滑念珠菌能引起一部分导管相关真菌 68 微生物学免疫学进展 2009年第37卷第 1期 Prog in Microbiol Immunol Nov.2009,Vol:墨Z : 血症的院内爆发,表明应重视手的卫生和导管的消 毒与护理 ¨。 1.1.4 热带念珠菌 长期以来被认为是癌症病 人,尤其是败血症和 BMT受体中真菌血症和侵袭性 念珠菌炎症的重要病因 】。热带念珠菌定植的中 性粒细胞减少症病人中,约60% ~80% 最终发展为 侵袭性感染 引¨;在粘膜完全被破坏的病人中热带念 珠菌的毒力会增强 引¨。以氟康唑治疗中性粒细胞 减少病人可降低热带念珠菌和白色念珠菌引起的感 染 J。在北美洲虽然热带念珠菌只是属于第四位 最常见的念珠菌相关 BSI菌种(7%),而在拉丁美 洲却排名在第二位(20%),在亚太地区热带念珠菌 比光滑念珠菌更为常见(13%比10%) 。 1.1.5 克柔念珠菌 能引起 2% ~4%的念珠菌 相关 BS[【1.10J,尤其用氟康唑预防时最容易产 生【】.8】。同热带念珠菌一样,其感染常发生在中性 粒细胞减少病人中,一旦出现定植该菌株则预示随 后发生 BSIl8J。已知克柔念珠菌对氟康唑耐药,对 两性霉素 B和氟胞嘧啶的敏感性也逐渐有下 降【l,3】,需进一步联合应用其它药物治疗。由克柔 念珠菌引起的 BSI死亡率很高,也许是它对常规抗 真菌治疗的反应性低所致。在某些医学中心,克柔 念珠菌的定植和感染早于氟康唑的使用 引¨。 1.2 曲霉菌 曲霉病是由包括曲霉属成员引起的大范围疾 病。暴露于环境中的曲霉会对过度的敏感宿主引发 过敏性反应;高度免疫抑制个体会引起破坏性侵袭 性肺部和播散性疾病。已报道约有 19种曲霉是人 类病原菌,最常见的是烟曲霉 (Aspergillus fumiga— f ),黄曲霉 (Aspergillu~flavus),黑曲霉(Aspergillu~ niger)和土曲霉(Aspergillus terrus) 14 3。曲霉菌全世 界很常见,其分生孢子普遍存在于空气土壤和腐烂 物质中。在医院内,曲霉菌可存在于空气、淋浴喷 头、贮水槽和盆栽植物中 ¨,其孢子经常被吸人。 宿主反应类型、相关的病理特征和感染程度多取决 于宿主,而不是曲霉菌的毒力或致病性 引¨。 1.3 危险因素 众所周知,某些住院病人(血液病恶性肿瘤或 中性粒细胞减少病人、经历胃肠道外科手术病人、早 产儿和大于7O岁的老人)是得病的危险因素 ; 特殊的暴露、插入血管导管、广谱抗生素的应用以及 肾功能差,都会导致念珠菌的粘膜定居;重症监护病 房(Intensive care unit,ICU)住院日的延长和完全肠 胃外的营养接收等 ¨。ICU环境提供了念珠菌在 病人间传播的机会,已证实是额外的独立危险因 素 引¨。这些病人中约有49%死于念珠菌感染,12% 死于潜在的疾病,39%会继续住院 ¨。通过有效预 防、诊断和治疗,可治愈约 50% 的念珠菌症 病 人 引。 1.4 预防和经验治疗 通过严格控制广谱抗生素的应用,提高导管护 理和控制感染等。根据病人危险因素的分层而分类 病人,能减少感染相关的死亡 引¨,利于早期诊断和 治疗干预。 针对假设念珠菌症的潜在最大死亡率和早期注 射遇到的困难及有效抗真菌药物治疗的成败而采取 的预防措施 ¨:①提高医护人员手的卫生;②最佳 的导管护理;③慎用抗生素。已证实能预防和有效 降低中性粒细胞减少病人的黏膜感染和侵袭性念珠 菌炎症的发生 。 2 现行的诊断方法 伴随真菌性疾病发生率逐年增多,逐渐认识到 许多真菌诊断的重要进展,主要包括一些传统的诊 断(直接镜检、培养和组织病理的方法)和新的非培 养方法(血清学技术和分子诊断)。 2.1 传统实验室真菌感染诊断方法 易发展为条件致病性真菌疾病的典型高危病 人,其炎症性反应会降低,感染会随病程的发展而加 剧,因此会增加诊断的难度。首先,要识别感染的高 危人群,以便能更直接的掌控这些病人;其次,建立 提供早期和更可靠的感染证据的实验方法。真菌感 染的成功诊断和治疗效果取决于临床医师、医学真 菌学家和病理学家的共同努力。根据可能获得真菌 感染的危险认真划分病人,将会提高使用新的和传 统诊断方法的正确性。 2.1.1 直接镜检 直接镜检是检查真菌存在最 快速有效和廉价的真菌感染诊断方法,有助于实验 室选择合适的方法培养临床标本和解释培养结果。 由组织胞浆菌等引起的感染,直接镜检通常能提供 一 个病原学诊断。对其他的感染,镜检通常提示酵 母菌或霉菌的原始信息;某些情况下形态学表现可 提供感染类型的推定诊断(如结核菌病和念珠菌炎 症),但并非是实际的病原菌。直接镜检看见的真 菌形态学特征包括芽孢、菌丝和假菌丝。结合芽孢 和假菌丝可以区分念珠菌。微生物实验中直接镜检 常依赖于10% ~20%的KOH、涂片染色和革兰或姬 姆萨染色。直接检查不如培养敏感,其阴性结果不 能排除真菌感染。 微生物学免疫学进展2009年第37卷第1期 Prog in Microbiol Immunol Nov.2009,Vo1.37 No.1 69 2.1.2 组织病理学方法 组织中显示的真菌成 分是诊断侵袭性真菌病的基础;但确切的诊断需要 分离和鉴定这种感染性微生物。例如,组织中透明 菌丝形成的菌种(如霉菌属,镰刀菌属等)的菌丝镜 下形态很相似,但需明确是哪种病原菌,因为不同真 菌对抗真菌药物的敏感性明显不同。为检测小量微 生物和准确定义感染微生物的形态学特征,必须用 特殊的免疫组化染色如莫里乌洛托品银染和定期的 席夫酸染色。用 Fontana—Masson染细胞壁的黑色 素,可使轻微色素沉着的暗色在不完全真菌和酸突 出,以区分组织中荚膜阴性的新型隐球菌菌株(黑 色素阳性)和其他酵母菌(黑色素阴性)。也可通过 真菌中荚膜多糖的糙茎牵牛素染色鉴定组织中的新 型隐球菌。此外,也发展了单克隆和多克隆荧光抗 体原位区分霉菌属、镰刀菌属和足放线病菌属。但 由于这些和其他真菌病原菌(如拟青霉属)之间的 高度抗原相关性,交叉反应明显,特异性低u 。目 前还没有商业化的荧光抗体原位检测真菌。 2.1.3 培养 真菌生殖期比其他大多数细菌更 长,导致标本中的发现率低。现已在血液中可提高 真菌培养成功的能力。当播散性疾病存在时血培养 物可能是阴性,但是真菌病的检测有助于诊断由念 珠菌属、霉菌等引起的条件致病性感染。Wampole 的溶细胞离心法和持续自动血培养监测系统都是敏 感的检测方法 引¨。后来发展的含溶细胞素、树脂、 木炭或硅藻土的专门肉汤培养基结合持续振荡,有 助于提高培养系统的性能。但实验室集中的溶细胞 离心法经常发生培养物的污染。 2.2 真菌鉴定的新方法 大多数酵母菌的鉴定基于碳水化合物的吸收和 发酵以及在特殊培养基上生长的形态学特征。霉菌 的鉴定主要基于宏观和微观形态学特征。新近发展 的色素形成和分子方法检测假定的酵母菌和霉菌, 缩短了鉴定的时间。 2.2.1 色素形成方法 琼脂培养基中加人某种 底物或色素原可直接检测特异性的酶活性以筛选酵 母菌。CHROMagar这样一种可同时区分白色念珠 菌、克柔念珠菌和热带念珠菌的培养基,可缩短鉴定 微生物的时间,可更简便检测样本中存在的多种酵 母菌 】。此外,还发展了以检测 L.脯氨酸氨基肽酶 和B一半乳糖苷酶为基础的其他色素形成培养基和 一 种快速鉴定白色念珠菌的快速比色法 ¨ 。 2.2.2 白色念珠菌多肽核酸(PNA)荧光原位杂交 法 (Fluorescence in situ hybridization,FISH) 针 对白色念珠菌 26SrRNA的荧光标记的 PNA探针, 加到血涂片上,杂交 9O分钟;荧光显微镜检查。最 近研究资料表明,这种试验直接检测血培养物中的 白色念珠菌,敏感性(99% 一100%)和特异性好 ¨ 。 FISH结果不受血培养系统类型或 肉汤成分的影 响 。这种方法比传统方法节省24~48小时。医 生可在知道血培养阳性结果的同时知晓真菌的种 类。快速准确的鉴别白色念珠菌,可提高药物对患 者的最佳疗效、医院 内抗真 菌的效果和节省费 用 。 2.2.3 分子方法 针对真菌 rRNA的化学发光 标记的DNA探针与真菌裂解物一起孵育,探针的敏 感性同前,但根据真菌实验不同特异性而有所降低。 探针对荚膜组织胞浆菌(H capsulatum)和粗球孢子 菌(Coccidiodes immitis)的特异性是 100%,而对皮炎 芽生菌(B.dermatitidis)则为 99.7%,因为和巴西副 球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)存在交叉反 应 】。最近研究证实这些方法已作为酵母菌和霉 菌临床鉴别的强有力工具 。 2.3 直接检测IFI的免疫学、生化和分子标记物 对非侵袭性真菌感染特异的快速、敏感诊断试 验,为及时特异性治疗提供了良好的基础。鉴于此, 直接检测抗体、细胞壁成分和真菌特异核酸的试验 具有很大的吸引力 ”。由于许多真菌感染病人未 能达到一定的特异抗体应答,致使大多数传统直接 检测血清抗体的血清学试验无效。而且,典型急性 感染的确定需要急性期和恢复期血清双份样本中的 抗体应4倍以上的升高。免疫和生化方法直接检测 血清或其他体液中真菌细胞壁和胞浆抗原是血清学 诊断IFI的最直接方法。该方法最好的例子是检测 新型隐球菌和组织胞浆菌多糖抗原的应用 驯。 2.3.1 免疫生化技术 新近发展的乳糖甘露糖 (GM)免疫分析诊断侵袭性曲霉(Invasive aspergillo— sis,IA) 和(1—3).B.D一葡聚糖 (BG)分析诊断曲 霉、念珠菌和其他条件致病性真菌引起的侵袭性疾 病 ¨ ,在条件致病性真菌感染的快速诊断中非常重 要。GM是曲霉菌种特异的细胞壁多糖,能在 IA病 人血清和其他体液中检测到。根据 A值报道 GM水 平,可通过双三明治 EIA检测,但也存在假阳性。 BG是许多病原性真菌的细胞壁成分,当侵袭性疾病 发生时病人血清中可检测到,但也存在假阳性。 2.3.2 分子技术 迄今确认的临床微生物实验 室的分子技术主要应用于病毒诊断。由于现存真菌 诊断的局限性,而 PCR也可应用于真菌诊断领域。 70 微生物学免疫学进展 2009年第 37卷第 1期 Prog in Microbiol Im n0 ov! Q : ! :! 已有研 究 PCR 诊 断 临床样 本 中念 珠 菌病 和 IA “ 。 虽然靶序列变化很大,但大多包括核糖 体基因(18S rRNA)或内部转录空白区(Spacer re— gions)(33,1。念珠菌炎症的敏感率为 78% 一100%, IA病人为 33% 一100%【】 。特异性变化很大,存 在假阳性;采集血清或血浆比呼吸道的样本好,因为 较少发生分生孢子污染。最近证实 PCR定量和GM 抗原检测相结合,能提高诊断侵袭性肺部曲霉菌炎 症的敏感性和特异性 引。同样,抗原检测和血清实 时PCR的结合有利于每周筛查血液学紊乱病人的 IA【3 。 已证实 PCR扩增后限制性内切酶分析、测 序或用一系列属、种特异性探针杂交是可行的 。 目前,IFI的PCR诊断虽有报道,但仍未在临床广泛 使用,而且也未完全证实在快速诊断免疫力低下的 宿主中 IFI时PCR可补偿培养的局限性,实时 PCR 和微阵列平台、结合真菌抗原检测将有助于改进这 个难 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 。 3 展望 传统的真菌学和组织病理学技术诊断真菌感染 由于不太敏感,耗时且费劲。医学微生物学家和临 床工作者主要关注真菌疾病的早期诊断和非侵袭性 方法。虽然近2O年已经取得很大进展,仍有很多工 作需要做,应进一步直接向扩大新的 US FDA确证 的和 CLSI推荐的试验努力,发展确认真菌疾病的分 子诊断技术。 与传统方法相比,扩增为基础的分子技术使鉴 别酵母菌和霉菌更快速客观 引。核糖体的靶位 和内部的转录空白区域,提示了某些真菌的分子鉴 别特殊前景。然而对它们现存的序列资料库有 限 。可以预言,随着可应用测序技术的提高、更 宽和更可信赖数据库的建立以及可应用的简便试剂 盒和软件,这项技术将会取代目前临床现行传统真 菌学鉴别技术。 参考文献: [1] Pfaller MA,Diekema DJ.Rare and emerging opportunistic fungal pathogens:COHCeM for resistance beyond Candida albicar~and As一 .Pe fw[J].J Clin Microbiol 2004,42(10):4419— 4431. 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