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13 细胞信号转导_2009级医学学班_朱飞舟.ppt

13 细胞信号转导_2009级医学学班_朱飞舟

jjkk 2011-07-14 评分 0 浏览量 0 0 0 0 暂无简介 简介 举报

简介:本文档为《13 细胞信号转导_2009级医学学班_朱飞舟ppt》,可适用于自然科学领域,主题内容包含第章第章细胞信息转导CellularSignalTransduction细胞通讯(cellcommunication)是体内一部分细胞发出信号另一部符等。

第章第章细胞信息转导CellularSignalTransduction细胞通讯(cellcommunication)是体内一部分细胞发出信号另一部分细胞(targetcell)接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导(signaltransduction)。第一节第一节细胞信号转导概述TheGeneralInformationofSignalTransduction细胞应答反应细胞外信号受体细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化细胞信号转导的基本路线一、细胞外化学信号有可溶性和膜结合型两种形式一、细胞外化学信号有可溶性和膜结合型两种形式生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的化学信号(chemicalsignaling)。化学信号可以是可溶性的也可以是膜结合形式的。(一)可溶性分子信号作用距离不等(一)可溶性分子信号作用距离不等作用距离最远的内分泌(endocrine)系统化学信号称为激素属于旁分泌(paracrine)系统的细胞因子主要作用于周围细胞有些作用于自身称为自分泌(autocrine)。作用距离最短的是神经元突触内的神经递质(neurotransmitter)。化学信号的分类(二)细胞表面分子也是重要的细胞外信号(二)细胞表面分子也是重要的细胞外信号细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识别和相互作用。细胞与细胞直接相互作用也属于细胞外信号。属于这一类通讯的有:相邻细胞间粘附因子的相互作用、T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用等。二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号受体(receptor)是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的成分其化学本质是蛋白质个别糖脂。受体的作用: 一是识别外源信号分子即配体(ligand) 二是转换配体信号使之成为细胞内分子可识别的信号并传递至其他分子引起细胞应答。(一)化学信号通过受体在细胞内转换和传递可逆性受体与信号分子结合的特性:配体受体结合曲线(二)受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内(二)受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内受体按照其在细胞内的位置分为:细胞表面受体细胞内受体接收的是不能进入细胞的水溶性化学信号分子和其它细胞表面的信号分子如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。受体在膜表面的分布可以是区域性的也可以是散在的。接收的信号是可以直接通过脂双层胞膜进入细胞的脂溶性化学信号分子如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。三、信号分子结构、含量和分布变化是信号转导网络工作的基础三、信号分子结构、含量和分布变化是信号转导网络工作的基础膜受体介导的信号向细胞内尤其是细胞核的转导过程需要多种分子参与形成复杂的信号转导网络系统。构成这一网络系统的是一些蛋白质分子(信号转导分子signaltransducer)和小分子活性物质(第二信使secondmessenger)。NHAAAAAmGTranslation信号转导网络细胞信号转导的基本方式示意图第二节第二节细胞内信号转导相关分子IntracellularSignalMolecules一、第二信使的浓度和分布变化是重要的信号转导方式年ESutherland在研究肾上腺素促进肝糖原分解的机制时发现这些激素的作用依赖于细胞产生一种小分子化合物环腺苷酸(cyclicAMPcAMP)从而提出了cAMP是激素在细胞内的第二信使这一著名的激素信号跨膜传递学说。(一)环核苷酸是重要的细胞内第二信使(一)环核苷酸是重要的细胞内第二信使目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和cGMP两种。cAMP和cGMP的结构及其代谢.核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生成.核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生成(adenylatecyclaseAC)(guanylatecyclaseGC).细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶.细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶细胞内有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶(phosphodiesterasePDE)PDE对cAMP和cGMP的水解具有相对特异性如PDE可水解cGMP和cAMPcAMP特异性PDE有PDE和PDE。.环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性.环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性PKA底物举例蛋白激酶G是cGMP的靶分子蛋白激酶G是cGMP的靶分子cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶(cGMPdependentproteinkinasecGPK)即蛋白激酶G(proteinkinaseGPKG)。cGMP激活PKG示意图.蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子.蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子一些离子通道也可以直接受cAMP或cGMP的别构调节。视杆细胞膜上富含cGMP门控阳离子通道嗅觉细胞核苷酸门控钙通道(二)脂类也可作为胞内第二信使(二)脂类也可作为胞内第二信使具有第二信使特征的脂类衍生物:二脂酰甘油(diacylglycerolDAG)花生四烯酸(arachidonicacidAA)磷脂酸(phosphatidicacidPA)溶血磷脂酸(lysophosphatidicacidLPA)磷酸磷脂酰肌醇(PIphosphatePIP)磷脂酰肌醇,二磷酸(phosphatidylinositol,diphosphatePIP)肌醇,,三磷酸(Inositol,,triphosphateIP)这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使生成磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使生成催化这些信使生成的酶有两类:一类是磷脂酶(phospholipasePL)催化磷脂水解其中最重要的是磷脂酶C(phospholipaseCPLC)另一类是各种特异性激酶即磷脂酰肌醇激酶类(phosphatidylinositolkinases,PIKs)催化磷脂酰肌醇(phosphatidylinositolPI)磷酸化。磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使的生成.脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子.脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子脂类第二信使作用于靶分子引起靶分子的构象变化。第二信使种类、靶分子不同构象改变后的效应也不同。IP的靶分子是钙离子通道IP的靶分子是钙离子通道IP为水溶性生成后从细胞质膜扩散至细胞质中与内质网或肌质网膜上的IP受体结合。淋巴细胞和嗅觉细胞淋巴细胞和嗅觉细胞DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶CDAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C(proteinkinaseCPKC)属于丝苏氨酸蛋白激酶广泛参与细胞的各项生理活动。PKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等参与多种生理功能的调节。目前发现的PKC同工酶有种以上不同的同工酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞定位对辅助激活剂的依赖性亦不同。(三)钙离子可以激活信号转导有关的酶类(三)钙离子可以激活信号转导有关的酶类.钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征细胞外液游离钙浓度高(~mmolL)细胞内液的钙离子含量很低且以上储存于细胞内钙库(内质网和线粒体内)胞液中游离Ca的含量极少(基础浓度只有~molL)。导致胞液游离Ca浓度升高的反应有两种:一是细胞质膜钙通道开放引起钙内流二是细胞内钙库膜上的钙通道开放引起钙释放。胞液Ca可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵(CaATP酶)返回细胞外或胞内钙库以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。.钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现.钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现钙调蛋白(calmodulinCaM)可看作是细胞内Ca的受体。乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素和胰高血糖素等胞液Ca浓度升高CaMCaMCaCaCaCaCaM发生构象变化后作用于CaCaM依赖性激酶(CaMK)。专一功能CaMK多功能CaMK肌球蛋白轻链激酶:调节肌肉收缩磷酸化酶激酶:调节糖原分解延长因子激酶:调节蛋白合成CaCaM依赖性激酶ICaCaM依赖性激酶II(四)NO的信使功能与cGMP相关(四)NO的信使功能与cGMP相关NO合酶介导NO生成NO合酶胍氨酸精氨酸NO+NO的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、ADP核糖转移酶和环氧化酶完成。二、蛋白质作为细胞内信号转导分子二、蛋白质作为细胞内信号转导分子蛋白质分子作为信号转导分子转换和传递信号的原理是发生构象变化。(一)蛋白激酶蛋白磷酸酶是信号通路开关分子(一)蛋白激酶蛋白磷酸酶是信号通路开关分子蛋白激酶(proteinkinase)与蛋白磷酸酶(proteinphosphatase)催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰。蛋白质的磷酸化与去磷酸化是控制信号转导分子活性的最主要方式。磷酸化修饰可能提高酶分子的活性也可能降低其活性取决于酶的构象变化是否有利于酶的作用。蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关酶的磷酸化与脱磷酸化HOPi磷蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶OPO磷酸化的酶蛋白蛋白丝氨酸苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶蛋白丝氨酸苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶蛋白激酶是催化ATPγ磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。蛋白激酶的分类MAPK级联激活是多种信号通路的中心MAPK级联激活是多种信号通路的中心丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)属于蛋白丝苏氨酸激酶类是接收膜受体转换与传递的信号并将其带入细胞核内的一类重要分子在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用。MAPK的磷酸化与活化示意图MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThrTyrPPphosphataseoffonMAPKERK途径包括RafMEKMAPK级联反应ERK途径包括RafMEKMAPK级联反应ERK亚家族包括ERK、ERK和ERK等。ERK的级联激活过程:蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号蛋白质酪氨酸激酶(ProteinTyrosinekinasePTK)催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。受体型PTK:胞内部分含有PTK的催化结构域非受体型PTK:主要作用是作为受体和效应分子之间的信号转导分子核内PTK:细胞核内存在的PTK。生长因子类受体属于PTK生长因子类受体属于PTK部分受体型PTK结构示意图蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号(二)G蛋白的GTPGDP结合状态决定信号通路的开关(二)G蛋白的GTPGDP结合状态决定信号通路的开关鸟苷酸结合蛋白(guaninenucleotidebindingproteinGprotein)简称G蛋白亦称GTP结合蛋白是一类信号转导分子在各种细胞信号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。G蛋白结合的核苷酸为GTP时为活化形式作用于下游分子使相应信号途径开放当结合的GTP水解为GDP时则回到非活化状态使信号途径关闭。G蛋白主要有两大类:异源三聚体G蛋白:与次跨膜受体结合以α亚基(Gα)和β、γ亚基(Gβγ)三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。低分子量G蛋白(kD)G蛋白通过G蛋白偶联受体(GproteincoupledreceptorsGPCRs)与各种下游效应分子如离子通道、腺苷酸环化酶、PLC联系调节各种细胞功能。重要的信号转导分子低分子质量G蛋白重要的信号转导分子低分子质量G蛋白低分子量G蛋白(kD)它们在多种细胞信号转导途径中亦具有开关作用。Ras是第一个被发现的小G蛋白因此这类蛋白质被称为Ras家族因为它们均由一个GTP酶结构域构成故又称Ras样GTP酶。GTPGDPRasRasSOSGAPonoffRas的活化及其调控因子(三)蛋白相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相互作用(三)蛋白相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相互作用信号转导分子在活细胞内接收和转导信号的过程是由多种分子聚集形成的信号转导复合物(signalingcomplex)完成的。蛋白质相互作用结构域是形成复合物的基础蛋白质相互作用结构域是形成复合物的基础信号转导通路形成要求信号转导分子之间可特异性地相互识别和结合即蛋白质蛋白质相互作用这是由信号转导分子中存在的一些特殊结构域介导的。这些结构域被称为蛋白相互作用结构域(proteininteractiondomain)。四、衔接蛋白Nck结构与相互作用分子示意图SHCNSHSHSHHGFR,VEGFR,BCRAblPDGFR,EphBSLP,HPK,pcasIRS,pdocCKIg,WASP,IRS,DOCK,NIKIRS,DOCK,Sos,NIK,Pak,Pak,NAP,WIP,dynamin,synaptojanin、Abl,cCblAbl,cCbl,NAP,Sam第三节第三节各种受体介导的基本信号转导通路SignalPathwaysMediatedbyDifferentReceptors离子通道受体G蛋白偶联受体单次跨膜受体细胞内受体细胞膜受体受体三种膜受体的特点一、细胞内受体多属于转录因子位于细胞内的受体多为转录因子与相应配体结合后能与DNA的顺式作用元件结合在转录水平调节基因表达。该型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素、维甲酸、维生素D等它们进入细胞后有些可与其位于细胞核内的受体相结合形成激素受体复合物有些则先与其在细胞质内的受体相结合然后以激素受体复合物的形式穿过核孔进入核内。核受体结构及作用机制示意图激素反应元件举例二、离子通道型膜受体是化学信号与电信号转换器二、离子通道型膜受体是化学信号与电信号转换器离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体它们的开放或关闭直接受化学配体的控制被称为配体门控受体通道(ligandgatedreceptorchannel)。配体主要为神经递质。乙酰胆碱受体的结构与其功能乙酰胆碱受体结构乙酰胆碱受体结构乙酰胆碱结合部位离子通道顶部观侧面观乙酰胆碱受体功能模式图乙酰胆碱受体功能模式图离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。离子通道型受体可以是阳离子通道如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体也可以是阴离子通道如甘氨酸和γ氨基丁酸的受体。三、G蛋白偶联受体通过G蛋白第二信使靶分子发挥作用三、G蛋白偶联受体通过G蛋白第二信使靶分子发挥作用G蛋白偶联受体(GPCR)得名于这类受体的细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白结合受体信号转导的第一步反应都是活化G蛋白。GPCR是七跨膜受体(serpentinereceptor)(一)G蛋白的活化启动信号转导(一)G蛋白的活化启动信号转导信号转导途径的基本模式:配体受体+G蛋白效应分子第二信使靶分子生物学效应G蛋白循环(二)G蛋白偶联受体通过G蛋白第二信使靶分子发挥作用(二)G蛋白偶联受体通过G蛋白第二信使靶分子发挥作用活化的G蛋白的α亚基主要作用于生成或水解细胞内第二信使的酶如AC、PLC等效应分子(effector)改变它们的活性从而改变细胞内第二信使的浓度。可以激活AC的G蛋白的亚基称为s(s代表stimulate)反之称为i(i代表inhibit)。哺乳动物细胞中的G亚基种类及效应(三)胰高血糖素受体通过ACcAMPPKA通路转导信号(三)胰高血糖素受体通过ACcAMPPKA通路转导信号利用ACcAMPPKA转导信号的部分化学信号(四)血管紧张素II受体通过PLCIPDAGPKC通路介导信号转导(四)血管紧张素II受体通过PLCIPDAGPKC通路介导信号转导血管紧张素II(AngiotensinII)受体亦属于G蛋白偶联受体但是偶联的G蛋白的亚基为q通过PLCIPDAGPKC通路发挥效应。利用PLCIPDGPKC转导信号的部分化学信号此外由于G蛋白亚型的不同形成多种其他通路和效应如PDEcGMPNa通道信号转导通路、PLCIPCaCaMPK信号转导通路等。四、单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号四、单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号酶偶联受体指那些自身具有酶活性或者自身没有酶活性但与酶分子结合存在的一类受体。这些受体大多为只有个跨膜区段的糖蛋白亦称为单跨膜受体。酶偶联受体种类繁多但是以具有PTK活性和与PTK偶联的受体居多。具有各种催化活性的受体(一)RasMAPK途径是EGFR的主要信号通路(一)RasMAPK途径是EGFR的主要信号通路表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)是一个典型的受体型PTK。RasMAPK途径是EGFR的主要信号通路之一。表皮生长因子受体作用机制:EGFR介导的信号转导过程EGFR介导的信号转导过程(二)JAKSTAT通路转导白细胞介素受体信号(二)JAKSTAT通路转导白细胞介素受体信号大部分白细胞介素(interlukin,IL)受体属于酶偶联受体。通过JAK(JanusKinase蛋白酪氨酸激酶)STAT(signaltransducerandactivatoroftranscription)通路转导信号。细胞内有数种JAK和数种STAT的亚型存在分别转导不同的白细胞介素的信号。白介素介导的信号转导通路(三)NFB是重要的炎症和应激反应信号分子NFB是一种几乎存在于所有细胞的转录因子广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。肿瘤坏死因子受体(TNFR)、白介素受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一是NFB(nuclearfactorBNFB)通路。NFB信号转导通路(四)TGF受体介导的信号转导通路五、细胞信号转导过程的特点和规律对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速信号转导过程是多级酶反应具有级联放大效应细胞信号转导系统具有一定的通用性不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流。信号转导途径和网络共同的规律和特点:影响细胞可以对外源信息做出特异性反应的因素包括:细胞间信息分子的浓度、相应受体的分布与含量、细胞内信号转导分子的种类和含量等。不同组织可以以不同的方式使用同一信号转导分子但是相互作用的分子可以不同蛋白激酶的底物也可能不一样从而导致输出信号的差别。第四节细胞信号转导与医学TheRelationBetweenCellularSignalTransductionandMedicine第四节对发病机制的深入认识为新的诊断和治疗技术提供靶位信号转导机制研究在医学发展中的意义一、信号转导分子的结构改变是许多疾病发生发展的基础与GPCR信号通路密切相关的G蛋白基因突变可以导致一些遗传性疾病如色盲、色素性视网膜炎、家族性ACTH抗性综合征、侏儒症、先天性甲状旁腺功能低下、先天性甲状腺功能低下或功能亢进等。G蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰而导致功能异常是一些细菌感染致病的分子机制。这些疾病包括霍乱、破伤风等等。肿瘤的发生和发展涉及多种单跨膜受体信号通路的异常许多癌基因或抑癌基因的编码产物都是该信号通路中的关键分子尤其是各种蛋白酪氨酸激酶更是与肿瘤发生密切相关。二、细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物的研究出发点。一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治疗而又具有较少的副作用主要取决于两点。一是它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在如果该途径广泛存在于各种细胞内其副作用则很难得以控制。二是药物自身的选择性对信号转导分子的选择性越高副作用就越小。

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