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06 CK.ppt

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上传者: 鋸點 2011-07-14 评分 0 0 0 0 0 0 暂无简介 简介 举报

简介:本文档为《06 CKppt》,可适用于自然科学领域,主题内容包含第六章细胞因子第六章细胞因子ChapterCytokine概述概述概念细胞因子(Cytokine,CK)是由机体多种细胞分泌的可溶性小分子蛋白质通过符等。

第六章细胞因子第六章细胞因子ChapterCytokine概述概述概念细胞因子(Cytokine,CK)是由机体多种细胞分泌的可溶性小分子蛋白质通过结合细胞表面相应受体发挥生物学作用。细胞因子为生物信息分子介导免疫细胞间的相互作用调节免疫应答、促进造血、刺激细胞活化、增殖和分化等。命名其他命名:单核因子、淋巴因子、集落刺激因子等来源、免疫细胞:单核巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等。、某些非免疫细胞:血管内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞、小胶质细胞。、某些肿瘤细胞:骨髓瘤细胞(IL)、白血病细胞(IL)等。第一节细胞因子的共同特性第一节细胞因子的共同特性理化特性:是低分子量(kD)的蛋白或糖蛋白多以单体形式存在也有二聚体和三聚体形式ILILTNFβ第一节细胞因子的共同特性第一节细胞因子的共同特性分泌特性:天然的细胞因子由活化的细胞分泌刺激物:抗原、丝裂原、其它刺激物。多源性和多向性多源性:同一细胞因子可由多种细胞产生多向性:一种细胞可产生多种细胞因子第一节细胞因子的共同特性细胞因子的分泌是一个短时自限过程细胞因子可以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用第一节细胞因子的共同特性自分泌autocrine某种CK的靶细胞即是其产生细胞。该因子对靶细胞表现出的生物学作用称分泌效应。旁分泌paracrine某种CK的靶细胞与其产生细胞邻近。该因子对靶细胞表现出的生物学作用称旁分泌效应。内分泌效应endocrine少数CK如ILTNFMCSFTGFβ在高剂量时可作用于远处的靶细胞为内分泌效应。第一节细胞因子的共同特性第一节细胞因子的共同特性细胞因子的生物学作用特点:通过与高亲和力受体结合,发挥显著生物学作用在较低浓度下即可发挥生物学活性以非特异性方式发挥生物学作用:无抗原特异性且无MHC限制性细胞因子的生物学效应具有多效性、重叠性、拮抗效应、协同效应多效性ILB细胞胸腺细胞活化增殖分化增殖IL重叠性ILILB细胞均有刺激B细胞增殖的功能协同性ILIL更有效地诱导IgE类别转换B细胞Th细胞拮抗性ILIFNγIL促进增生IFNγ抑制细胞因子的拮抗效应、协同效应细胞因子的拮抗效应、协同效应NaïveCDTThIL,ILThThIFNgIL抗原刺激第一节细胞因子的共同特性第一节细胞因子的共同特性细胞因子的网络性:众多细胞因子相互促进或相互抑制它们之间可通过合成和分泌的相互调节、生物学效应的相互影响、受体表达的相互调控而组成复杂的CK网络。第二节细胞因子的分类第二节细胞因子的分类细胞因子的种类:细胞因子的种类:白细胞介素(interleukin,IL)干扰素(interferon,IFN)肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)生长因子(growthfactor,GF)趋化性细胞因子(chemokine)白细胞介素(IL)白细胞介素(IL)在白细胞间发挥作用的细胞因子目前报道的白细胞介素已有种:IL~ILIL:主要由活化T细胞产生自分泌,旁分泌。刺激T细胞增殖。参与免疫应答,抗肿瘤效应,移植排斥反应干扰素(IFN)Ⅰ型干扰素包括IFNα,IFNβIFNα主要由单核吞噬细胞产生IFNβ主要由成纤维细胞产生Ⅱ型干扰素:IFNγ主要由活化的T细胞,NK细胞产生干扰素主要生物学作用:抑制病毒复制抑制多种细胞增生干扰素(IFN)肿瘤坏死因子(TNF)根据来源和结构,分为TNFα和TNFβTNFα:多种细胞(以单核-巨噬细胞、T细胞为主)合成TNFβ:又称淋巴毒素(LymphotoxinLT)包括LTα,LTβ,主要由活化的T,B细胞合成。参与炎症反应和免疫应答,抗肿瘤,引起恶病质。肿瘤坏死因子(TNF)趋化性细胞因子(chemokine)是一个蛋白质家族结构相似~kDa具有趋化功能的细胞因子由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌可结合在内皮细胞的表面。具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化和激活活性。在N端含有或个半胱氨酸。CXC(α)、CC(β)、C(γ)、CXC(δ)根据趋化因子蛋白质氨基端所含半胱氨酸的排列方式分为四个亚家族CXC亚家族(α亚家族):近N端存在CXC基序(半胱氨酸任意氨基酸半胱氨酸)受体:CXCR(CXC趋化性细胞因子受体)例:IL趋化中性粒细胞、未致敏T细胞CC亚家族(β亚家族):近N端存在两个相邻的半胱氨酸(CC)受体:CCR例:单核细胞趋化蛋白(MCP)趋化单核细胞、NK、T、嗜碱性粒细胞、DCC亚家族(γ亚家族)近N端只有一个半胱氨酸(C)例:淋巴细胞趋化蛋白趋化T、NK、DCCXC亚家族(δ亚家族)近N端存在CXXXC基序(半胱氨酸个任意氨基酸半胱氨酸)例:Fractalkine趋化单核细胞、T*生物学作用:招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入感染发生的部位。生长因子(GF)生长因子(GF)具有刺激细胞生长作用的细胞因子包括转化生长因子β(TGFβ)、表皮细胞生长因子(EGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、神经生长因子(NGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)等集落刺激因子(CSF)集落刺激因子(CSF)指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增殖分化并在半固体培养基中形成相应集落的细胞因子。有GMCSF、MCSF、GCSF、EPO、SCF、TPO等第三节细胞因子的生物学活性()第三节细胞因子的生物学活性()介导天然免疫:抗细菌、抗病毒介导和调节特异性免疫应答刺激造血促进凋亡直接杀伤靶细胞促进创伤的修复来源:主要由单核巨噬细胞产生作用:抗病毒、抗细菌感染抗病毒细胞因子Ⅰ型干扰素IL、IL前炎症细胞因子TNF、IL、IL:刺激单核吞噬细胞、内皮细胞分泌IL刺激血管内皮细胞表达白细胞粘附分子使白细胞在炎症部位聚集诱发炎症反应激活炎性白细胞杀灭微生物。IL刺激肝细胞分泌急性期蛋白。(一)调节固有免疫应答参与固有免疫应答的细胞细胞因子在固有免疫应答细胞的分化成熟及应答过程中发挥重要作用。(一)调节固有免疫应答(一)调节固有免疫应答ILβ,IL,TNFα促进中性粒细胞渗出(一)调节固有免疫应答来源:主要由抗原活化的T细胞分泌作用:调节T、B淋巴细胞的发育、分化和发挥效应。ILT细胞(自分泌)生长因子ILB细胞生长因子(二)调节适应性免疫应答(二)调节适应性免疫应答在T、B细胞的分化中发挥重要作用(二)调节适应性免疫应答在Ig类别转换中发挥重要作用Cytokinesofinnateandadaptiveimmunity(三)刺激造血SCFCSFEPOIL,,TB细胞早期生长因子(四)促进凋亡直接杀伤靶细胞TNF(T、NK细胞)(五)促进创伤的修复TGFβ,血管内皮生长因子(VEGF)等TGFβ:刺激成纤维细胞和成骨细胞促进损伤组织的修复VEGF:促进血管和淋巴管的生成FGF:促进多种细胞的增殖有利于慢性软组织溃疡的愈合EGF:促进上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞的增殖促进皮肤溃疡和创口的愈合第四节细胞因子的受体第四节细胞因子的受体细胞膜表面的细胞因子受体都是跨膜蛋白由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。细胞因子结合细胞因子受体:启动细胞的信号转导。第四节细胞因子的受体第四节细胞因子的受体细胞膜表面的细胞因子受体都是跨膜蛋白由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成细胞因子受体的分类细胞因子受体的分类免疫球蛋白超家族受体I类细胞因子受体家族II类细胞因子受体家族肿瘤坏死因子受体家族趋化性细胞因子受体家族受体的细胞膜外区有一个或多个IgSF结构域。IL、IL、MCSF受体属此类。免疫球蛋白超家族受体Ⅰ类细胞因子受体家族受体的细胞膜外区由CK结构域和III型纤连蛋白(Fn)结构域组成。大多数IL和CSF受体属此类。多亚单位受体和细胞因子受体共用亚单位多亚单位受体和细胞因子受体共用亚单位多亚单位受体结合亚单位传递亚单位多亚单位受体和细胞因子受体共用亚单位多亚单位受体和细胞因子受体共用亚单位结合亚单位传递亚单位γ链为IL,,,,,受体的共用亚单位。Withouttreatment,affectedchildrenhavetobekeptinsterileconditionsγc基因缺陷导致XSCID(X-性连锁重症联合免疫缺陷病)II类细胞因子受体家族IFNα,IFNβ,IFNγ,IL受体属于此类肿瘤坏死因子受体超家族有多个成员富含半胱氨酸基序TNF受体、CD、Fas等趋化因子受体超家族为次跨膜的G-蛋白偶联受体CXCRCCRCRCXCRCCR和CXCR是HIV在巨噬细胞和T细胞上的辅助受体CCR在HIV感染中的作用一、sCKR对mCKR的负调节作用:膜受体清除形式之一与相应mCKR竞争配体而对CK生物学活性起抑制作用。sCKR的临床意义与疾病的诊断和治疗类风湿性关节炎滑膜液sILR水平升高应用sTNFR可减轻TNF在自身免疫病中介导的病理损害缓解内毒素性休克的病情二、CK受体拮抗剂:一些CK的受体存在天然拮抗剂如IL-Ra(二)可溶性细胞因子受体和受体拮抗剂(二)可溶性细胞因子受体和受体拮抗剂第五节细胞因子与临床第五节细胞因子与临床(一)细胞因子与疾病的发生(二)细胞因子的临床应用细胞因子与疾病的发生细胞因子具有双重效应。TNF-a与类风湿性关节炎TGFβ与肿瘤CK风暴:HN禽流感病毒感染急性呼吸窘迫综合症多器官衰竭细胞因子与疾病的诊断IL、IL、TNF与发热、中毒性休克伴发肾上腺出血性坏死发生sILR、TGFβ水平与移植排斥反应密切相关。细胞因子与疾病的预防和治疗细胞因子具有双重效应,既可以抵御和治疗某些疾病,而在某些情况下也可导致和促进疾病的发生发展。故细胞因子疗法分为细胞因子补充添加和阻断拮抗两大类。(重组CK、CK抗体或拮抗剂)感染性疾病:肿瘤LAK移植物的排斥超敏反应血细胞减少症治疗自身免疫性疾病细胞因子与疾病的预防和治疗由于许多细胞因子在体内半衰期太短,大剂量细胞因子治疗所引起的副作用太大,人们设想多种方法试图提高疗效,其中应用最多的方法是将细胞因子基因转染宿主细胞或肿瘤细胞,后者注入体内后可不断释放少量的细胞因子而发挥作用,已初步显示出良好的效果。从上述细胞因子与疾病发生的关系可见细胞因子的临床应用具有很大的潜力有广泛的应用前景。小结小结掌握细胞因子的概念、共同特点、分类。熟悉细胞因子的生物学活性。了解细胞因子的受体、细胞因子的临床应用。

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