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新版《药品生产质量管理规范》(GMP专家修订稿)解析

CHAC_C 2011-07-14 评分 0 浏览量 0 0 0 0 暂无简介 简介 举报

简介:本文档为《新版《药品生产质量管理规范》(GMP专家修订稿)解析pdf》,可适用于自然科学领域,主题内容包含新版《药品生产质量管理规范}(GMP专家修订稿)解析夏振华薛苏栋苏,/i、】第四制药厂有限公司。苏州Il摘要新版GMP征求意见已有一年多时间为我国历符等。

新版《药品生产质量管理规范}(GMP专家修订稿)解析夏振华薛苏栋苏,/i、】第四制药厂有限公司。苏州Il摘要新版GMP征求意见已有一年多时间为我国历次GMP修改幅度较大的一次内容更加原则化克服了老版GMP标准落后、内容过于原则缺乏灵活性、可操作性的缺点。本文介绍了新版GMP的大亮点其包括总体内容更为原则化、更科学更易于操作:充分考虑了原料药的生产特殊性增加了偏差管理.OOS、CAPA、变更控制等内容对主要文件提出了更高的要求防止造假变更净化级别标准以与国际接轨等。同时对新版GMP提出不足诸如部分内容不符合国情和未考虑原料药的特殊性风险评估管理的引进可能造成更大的风险:人员。。规定过于教条化。并对如何很好地、有效地执行新版GMP提出两点建议。中图分类号Rl文献标志码A文章编号{}《药品生产质量管理规范》(简称GMP)自年在我国首次实施以来至今已有余年它对于迅速缩短我国制药企业与国际水平的差距、保证我国医药工业的快速健康发展发挥了重要作JE}j。现行的GMP(年版)已实施l余年随着科技进步其技术标准水平较为落后和世界先进国家相比存在较大差距主要表现为其条款内容过于原则.缺乏灵活性、指导性和可操作性不符合作为法规的基本要求重硬件、轻软件缺少偏差管理、OOS、CAPA、变更控制等先进的质量管理理念:和药品注册管理、药物不良反应监测等产生严重脱节不利于监管部门的日常监管工作。新版《药品生产质量管理规范》于年月进入“征求意见”阶段。个中变化业内外众说纷纭虽一波三折.但新版GMP终究即将实施这对企业和药监管理部门都是考验。笔者细读了新版GMP现就其条款作一评析。新版GMP几大亮点.总体内容更为原则化、更科学、更易于操作新版GMP作为法规文件克服了老版GMP的内容上缺少的原则化、条款化更有利于企业实际操作。由于药品生产牵涉到的知识面广、范围大存在不同剂型、不同设备、不同地区、不同企业和人员的情况等诸多差异作为GMP法规不同于GMP指南其内容宜原则、不宜具体.从这个角度GMP既是法规也是科学艺术来进行制定。其主要体现GMP的内涵和理念:是减少人为差错、防止混淆和交叉污染、做到可追踪性以保证产品质量和人民用药安全为原则。分区管理的引入新版GMP中的厂房与设施按生产区、仓贮区、质量控制区、辅助区分别进行规定体现不同区域不同要求的原则企业可操作性大大增加。如对洁净区没有具体规定温湿度。温湿度的规定除考虑操作人员的舒适度还要考虑微生物的生长、药品性质和工艺需要(如有些药品容易吸湿、室温不作者简介收稿日期夏振华(一)男本科高级工程师总经理长期从事质量管理工作Tel:.Email:xiazhenhuayahoo.comcn稳定等)让企业根据以上因素.权衡利弊择优施行。】..标示物规定的变更新的GMP关于标示物规定在物料平衡检查中发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著或异常差异时.应进行调查未得到合理解释前成品不得放行。删除了年版GMP规定使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符等僵硬的内容。】.引进返工和重新加f的念考虑到药品质量的多样性.引进了返工和重新加工的概念.企业可以根据具体情况进行返工和重新加工处理.既考虑了质量也考虑了经济效益。.充分考虑了原料药的生产特殊性新版GMP充分体现了原料药生产的特殊性.原料药生产一般分为合成(包括化学方法、生物发酵方法)、提取(包括植物、动物等提取)和精制三大步骤合成由于未形成API一般称为生产初期不同的步骤GMP的要求不~样一般生产步骤越后GMP要求越高。】.原料药生产的清洁验证问题新版GMP规定原料药生产初始阶段的设备清洁规程可不必进行验证而制定了原料药专用设备的清洗要求.并原则规定为周期性清洗。原料药专用设备清洗.验证的目的是考虑产品的降解问题.而不仅是产品残留问题。.原料药生产的原料留样问题原料药生产用的原料中间体种类很多性质又各不相同有些贮存时间不宜过长有些为易燃品而且原料药生产使用的原料中间体留样意义不大所以新版GMP没有规定对原料药生产的原料中间体进行留样。原料药生产的物料平衡问题考虑到原料药生产往往是化学反应过程而不是像制剂生产是一个物理变化过程所以新版GMP对原料药没有要求进行物料的平衡控制而是要求进行收率范围控制.体现了原料药生产的特殊性。.增加了偏差管理、OOS、CAPA、变更控制等内容新版GMP增加了偏差管理、OOS、CAPA、变更控制等从法规上认可企业的偏差、超标和变更行为的合法化。任何人、任何设备都无法保证不产生偏差.产生偏差本身没有“错”把偏差隐盖起来不仅是错而且是“犯罪”行为。有偏差就记录并说明重大偏差的需要调查并启动CAPA程序这才是真正的科学态度对待GMP。任何企业的人员、工艺和设备的变更是永恒的变更的评估、记录和控制显得尤为重要这样才符合GMP的要求做到可追踪性。.对主要文件提出更高的要求对主要文件(如质量标准、下艺规程、批记录等)分门别类具体提出要求特别对批生产、包装记录的复制、发放提出更具体的要求大大增加了企业违规、不规范记录甚至作假舞弊的操作难度。.净化级别标准与国际接轨新版GMP标准与国际接轨.特别在净化级别上采用了WHO的标准实行A、B、C、D四级标准对悬浮粒子进行动态监测对浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测都有明确规定和说明。有利于将来和其他发达国家的GMP的互认提高了企业对外竞争力.为我国药品出i:l扫清障碍其战略意义不言而喻。.明确规定粉针剂的有效期不得超过生产所用无菌原料药的有效期与老版GMP相比附录无菌产品第六十四条明确规定了粉针剂的有效期不得超过生产所用无菌原料药的有效期既解决日常T作l的原料药和制剂有效期时常出现的矛盾又南抓住重点剂型以减少质量风险.具有中同特色在实际工作中可能出现制剂有效期超过原料药的有效期问题企业非常“头疼”其实欧盟除抗生素等品种外.原料药往往规定再测期而不是有效期从概念上解决了原料药和制剂的所谓有效期的区别.但由此也带来一些制剂贮存过程中原料药本身可能产生的质量风险因此国外公司往往规定采购原料药为%的有效期的产品从而解决这一问题。由于各品种的稳定性、质量标准、使用用途、风险因素不同实际操作非常麻烦。所以不能在规范中规定这一做法。新版GMP规定了风险很大的粉针剂的有效期和原料药的有效期起了示范作用其他剂型可以参考也可根据实际品种自行制定的要求很好体现法规的原则性和灵活性比较科学。新版GMP几点缺陷.新版GMP没有很好地考虑中国的国情和原料药的特殊性新版GMP似乎简单地照搬国外的GMP没有考虑到中国制药企业的实际状况如GMP基本要求采用欧盟的文本原料药采用ICH指南洁净区的划分采用WH中药吸纳日本GMP.特别是洁净区的划分和监测上没有考虑绝大部分企业的实际状况.没有采取循序渐进的“温水煮青蛙”的方法。.A、I{、(:、)四级标住的走用了二符合目前的中国国鹊‘规范不是规划规范是最低要求而不是政府淘汰企业的手段如把A、B、C、D四级标准代替现行的标准就值得商榷(虽然标准划分和国际接轨有利互认)姑且不论可行性其实级无菌操作背景是万级还是B级这是学术问题.谈不上孰高孰低『用相对局部密闭代替全室净化其实际效果也很好没有必要规定得那么死板。.原料药生产不宜作为GMP法.而应作为指南较为科节规范不是指南。两者有不同的含义其主要区别是前者必须执行后者建议执行。如ICHQA是原料药生产的指南而新版GMP将ICHQA的许多内容引进鉴于原料药的复杂性美国FDA没有关于原料药GMP的规范只有指南新版GMP将原料药作为附录纳入GMP规范宜慎重。在相关文件中可以规定原料药的现场检查可以参照指南.这样既考嚣ClinicalResearchPharmaceuticalandClinicalResearch圈磁日虑到原料药的特殊性又考虑到现场检查的原则性。新版GMP风险评估难以推行新版GMP将质量风险管理提上企业质量管理的日程.该种管理在国外也不过执行了不长时间国际上尚处于摸索和逐步成熟阶段对于我国目前大部分制药企业还缺乏其实施的经验这无疑是一个很大的挑战特别是风险评估的关键环节停留在概念上.在实施时评估起来模糊不清缺乏更为精确的定量评估工具.会导致企业存执行该风险评估时由于缺乏经验可能带来更大的风险。目前中周的部分商人、企业主诚信的严重缺失是个问题.对此.反而会给投机取巧的不法之徒一个合理化的“佐证”不知道有关部门对推彳Ir质风险评估管理的风险本身是否进行了评估.新版GMP人员规定过于教条化新版GMP有关人员资格规定上质量管理负责人应至少具有药学或相关专业大学本科的学历.将大专文凭等人员杜绝于质量管理人员以外这显然有失偏颇在目前情况下显得要求太高。其实质量管理工作实践经验非常重要业有许多非本科文凭但实践经验非常丰富的质量管理人员.他们能够很好地胜任质量管理岗位。.“洋为中用”要全面理解。勿顾此失彼新版GMP中专门有一章节是质量保证这足参考欧盟GMP写的。但欧盟在质量保证章节巾写了质量保证包括GMP、GLP的内容由于中国没有开始强制推行GLP所以存同样的质量保证章节中把GLP给取消了规定了作为研发要考虑GMP的要求而不是GLP.导致质量保证和GMP的关系出现逻辑意义上的分离和混淆。其所有内容可以归并其他章节中以免产生混淆而且该章节对GMP解释不够科学。对实施新版GMP的建议a新版GMP要有宏观政策的支持措施来鼓励企业自觉执行首先新版CMP的要求高特别无菌生产的标准提高太大其执行的道路将很漫长绝不是新旧标准的简单对接和转换它是一个系统的工程国家政策上首先应陔给老企业和正在建设的企业一个缓冲期:其次国家应该对执行新的GMP标准的企业的产品在注册、出口退税、融资、定价和招标给于政策支持.鼓励企业积极主动按照新的GMP标准进行生产改变过去“企业GMP执行得越严格其成本越高企业反而越没有竞争力”老实人吃大亏的现象。.新版GMP要确立有效方法让企业实权人物认识其重要性和必要性如何实施好GMP不是一个简单的问题在实际操作中.企业的质量负责人的权威性不够.“质量第一”难以树立。特别现在大量的企业在重组、兼并和收购.企业的质量管理体系受到严重影响使控制企业的实权人物甚至变为不懂药品、不懂GMP的门外汉.这些领导者把GMPT作看成P’事。作为制定并推行GMP的药监管理部门.应该对这些法人、一把手们灌输药品质量、GMP意识最好的办法就是关起门来集中培训只有他们牢固树立了全面质量管理的思想GMP执行自然能达到很好的效果。参考文献】缪德骅.新版GMP首先应符合中国国情.『J上海医药():.

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