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浅谈PAT在GMP管理中的应用.pdf

浅谈PAT在GMP管理中的应用.pdf

上传者: CHAC_C 2011-07-14 评分 0 0 0 0 0 0 暂无简介 简介 举报

简介:本文档为《浅谈PAT在GMP管理中的应用pdf》,可适用于自然科学领域,主题内容包含I工艺探讨与系统设计GongyitantaoYuXitongsheJ浅谈PAT在GMP管理中的应用荣晓阳梁毅(oe国药科大学国际医药商学院江苏南京)符等。

I工艺探讨与系统设计GongyitantaoYuXitongsheJ浅谈PAT在GMP管理中的应用荣晓阳梁毅(oe国药科大学国际医药商学院江苏南京)摘要:结合PAT的实例介绍和PAT与GMP结合的可行性分析展现了PAT在制药过程分析控制上的特点与作用。认为PAT是一个基于科学和工程原理的系统化的技术手段对于制药行业的工艺过程分析、工艺革新、持续改进、风险管理等有着重要的作用和应用前景。关键词:PATGMP过程分析风险管理PAT(ProcessAnalyticalTechnology过程分析技术)起源于年月的ACPS(theAdvisoryCommitteeforPharmaceuticalScience制药科学顾问委员会)讨论。近几年来随着制药行业对PAT认识的逐步深入PAT技术也逐步运用到药品研发生产与质量管理等诸多方面。年美国FDA发表了关于PAT的工业指南《PAT创新药物的研发生产和质量保证的框架》明确"PAT的地位与作用FDA认为PAT是通过对有关原料、生产中物料及工艺的关键参数和性能指标进行实时(即在工艺过程中)检测的一个集设计、分析和生产控制为一体的系统和传统质量保证手段相比在确保最终产品的质量方面具有非常明确的优势。PAT理念分析PAT是通过在线工艺分析仪器对原材料、在线物料(处于加工中材料的物料)以及工艺过程的关键质量参数和性能特征进行及时测量来设计、分析和控制生产加工过程准确判定中间产品和最终产品质量状况。特别需要指出的是PAT中“分析”一词是指将现代数学、理化、微生物等学科的理论与技术和风险管理整合为一体的“综合性分析”操作。风险管理贯穿于整个PAT过程中是PAT的核心理念。从风险管理的角度来看在一个已经建立质量体系的特定生产工艺过程中对工艺过程的理解水平越高那么生产一个低劣质量的产品的风险就越小。而PAT所强调的不断深入的工艺理解的理念正符合了风险管理的基本理论要求。中国制药装备年月第辑从质量是检验出来的到是生产出来的到是设计出来的再到是管理出来的质量理念在不断提升与飞跃。由于药品生产过程是一个动态的连续的过程要对这个动态连续的过程进行高效管理就必须进行实时“综合性分析”“综合性分析”就必须依靠实时放行(RTRRealTimeRelease)。实时放行是指基于工艺数据对中间产品或最终产品进行评价和保证其质量符合可接受标准的技术。在实时放行中对产品质量的评价是对物料性质和工艺控制评价的有效组合物料属性和工艺参数均需进行测量和控制。通过实时的质量保证所预期的质量属性可以通过生产过程中持续的评估得到保证从批生产中所获取的数据可以用来验证工艺过程和反映系统的整体设计理念。“实时放行”只有依靠PAT理念与技术才能很好地实现。PAT技术可行性分析.PAT能实现多变量数据采集与分析从理化学或生物的角度来看药品及其工艺是一个复杂的多变量系统。因此要实现对工艺的理解就必须分析存在于工艺中的、对药品质量产生影响的各种变量从而分解这个复杂的系统。在目前的工艺分析当中常用的单次单因素实验明显不足以说明药品和工艺变量的相互关系难以实现对工艺的真正理解。因此PAT引入了多变量的数据采集和分析分析工艺中各变量的相互作用及其对药品质量的影响从而实现对药品质量和性能有关键影响的物料和工艺变量起到确认和评价的作用找出其中的关键变量并且这一过程贯穿于产品的整个生命周期。.PAT具有实用的分析工具工艺过程分析仪是PAT的核心工具之一它可以通过无破坏性的检测方法来提供正在处理的物料的生物、物理和化学性质信息主要包含近线(atline)、线上(online)和线内(inline)类。具体的应用工具箱中不仅包括运用传统技术的温度传感器、压力传感器、pH探头和物量流量表等而且更多的是一些应用了新兴分析技术的工艺分析工具。尤其是其中的在线近红外光谱分析技术因其仪器较简单、分析速度快、非破坏性和样品制备量小、适合各类样品(液体、粘稠体、涂层、粉末和固体)分析、多组分多通道同时测定等特点】因而得到了广泛应用如近红外原位实时光谱分析仪和近红外原位实时颗粒分析仪。同时应当注意到在线分析仪在正式使用之前应该对其进行验证保证工艺过程分析仪不仅能够准确地反映当前的工艺状态而且对药品质量不产生任何影响这是工艺过程分析仪能发挥重要作用的先决条件。.PAT能实现工艺全过程的控制在PAT中工艺过程的终点不再是一个确定的时间而是以物料的属性是否已经达到预期状态为判断标准。例如总混过程中的工艺终点不是混合时间而是物料的均匀度和颗粒度是否符合既定标准因为不同物料间、相同物料不同批次间存在一定的差异仅以一个单一确定的时间难以适应物料属性的变化。工艺终点的确定和实时工艺控制均以工艺分析仪的实时监测为基础以在产品和工艺开发中所设计的物料和产品的预期状态为标准。最后通过实时控制使工艺始终处于达到预期的理想状态。当然对工艺的监测和控制只有是多变量的联合监测和控制才能实现实时监测和控制的真正价值。PAT和GMP结合的可行性分析.生产工艺过程管理的优化GMP规定药品生产要严格按照批准的工艺来进GongyitantaoYuXitongsheji工艺探讨与系统设计行而PAT更加倡导的是在遵循规章程序的同时用科学的设计和质量的保障得到规章管治的灵活性从而不断地改进和创新】。比如工艺中的从实验室到实际生产化的过程中批准的工艺相对是静止的但生产企业的原材料、生产设备的性能、生产规模、生产环境等相对是变动的所以这就要求我们能根据不同的条件来进行实时监测与管理。而传统工艺规程管理大多以反应时间和反应的中间离线检验结果为工艺过程的终点判定依据并且要做许多复杂的验证工作耗时耗力且有可能引入杂质或影响到反应进行的连续性。而PAT是在实施原位监测和详实数据的基础上对工艺过程终点做的判断确保质量减少生产周期。以下以粉碎混合工艺来说明PAT的作用在粉碎阶段可以使用PAT工具中的颗粒分析仪(FBFocusedBeamReflectanceMeasurement)来对粉碎的效果进行实时的在线分析(装置如图)以此来确定粉碎的效果与终点其中的实时监测结果如图。通过图可以看到FBRM是测量颗粒分布大小变化在工艺规定的转速和粉碎周期下rain为此粉碎混合的终点时间。颗粒数\尺图FBRM对粉碎工艺在线分析装置图(尺寸/lain)图FBRM对粉碎实时监测时间一颗粒数一尺寸结果图从图l和图中我们可以看出此阶段监测的对于粉碎混合至关重要的参数是PSD(ParticleSizeDistribution颗粒大小分布)通过运用PAT工具的FBRM来实时监测这一关键参数做到了对工艺的充分理解与控制。最主要的是根据原料的PSD以及混合机规模等变量的变化及时用实时监测来控制和确定粉碎的具体终机电信息年第期总第期I工艺探讨与系统设计GongyitantaoYuXitongsheJ点最大程度地确保了此步操作环节的产品质量以及有效地规避了质量风险同时也避免传统的取样离线分析带来的污染以及复杂的验证探索活动。.质量控制的优化根据GMP传统的质量控制包括质量检验与工艺参数的控制。传统的质量检验包括取样、检验和实验分析等活动这些活动对“人、机、料、法、环”等环节都有要求并要进行必要的控制过程冗长复杂需要控制的环节多且管理要求高如果一个环节出问题就导致整个过程失败。如果在检验过程中引入PAT技术中的NIR(NearInfrared近红外)工具可以在SOP的指导下在线、快速检验得出各项质量检测数据。NIR技术也可以用于物料投放生产前对各项指标进行快速检测通过与过程控制系统的集成保证只有各项质量指标如粒径、含水量等符合要求物料原料才能投入生产。除了在生产检验环节PAT为一个系统它能对生产工艺过程中的关键参数、性能指标、反应物成分等进行及时测量科学准确纠正了传统中间抽样检验易引入污染和差错、不能及时控制反应等缺陷降低了产品的质量风险、检验成本对生产工艺过程中的其他参数指标如洁净度、温度、压力反应对氧水不稳定高毒高危险性反应混合物等的检测PAT对于传统的中间控制与监测而言优势明显从而大大简化了GMP管理活动。.实时放行(RTR)与验证随着GMP管理理论的发展人们越来越深切地认识到仅仅凭质量检验难以保证和提高产品质量尤其是那些质量一旦产生问题就会产生严重后果的药品。GMP认为产品质量的优劣不仅依靠检验方法更依靠设计开发、生产控制及物流管理等产品制造的所有环节。也就是说质量来自于过程阎。药品生产的每一个过程和环节都必然会对药品的质量造成影响而要保证和提高药品质量就必然需要从药品生产的所有环节和过程去考虑。GMP的精神实质就是全面质量管理基础上的药品生产质量管理的规范控制强调药品质量是生产出来的而不是检验出来的要求对药品生产的每个环节和方面进行全方位管理。而实时放行体现了GMP这种药品质量控中国制药装备年月第辑制以生产过程控制为重心的基本思想切实将对药品的质量控制从以前的“事后控制”转为“事前控制”和“事中控制”。实时放行是基于工艺数据评估和确保中控物质和(或)最终物质符合可接受质量标准的能力】。由于PAT的使用是建立在对工艺的充分理解上的PAT生产的控制分析相对都集中于工艺所以要对中控物质或最终产品进行实时放行必须以在生产过程中对反应的各参数和物料性能的监测数据以及与工艺控制的有效结合为基础。只有这样才能确保实时放行的可靠性与科学性提高生产效率降低生产成本与生产周期也可以证明每批物料生产都符合法定的质量标准。对于生产工艺的验证PAT的过程提供详实的数据边生产边验证通过数据的不断积累与分析来进行工艺的验证同时也为工艺的革新提供强有力的支持。结语PAT理念与一系列工具的出现给GMP管理注入了新的活力。通过以上论述我们可以看到PAT的应用使所有关键变量的根源得到确认和理解在工艺过程中使变量得到处理药品质量属性可以通过由所用原料、工艺参数、环境和其他条件建立起来的结构体系得到准确和可靠的预测从而确保了药品的最终质量具有很好的应用价值和前景。但是PAT工具还存在着许多问题:()PAT技术毕竟是一种二次分析技术应用前需要以传统分析技术为基础建立科学的校正模型且需要对校正模型进行严格的验证或确认方可投入实际使用()PAT仪器在运行过程中还需要根据样品变异情况对校正模型进行维护和重新验证才能确保检测结果的可靠性J()PAT的使用要求企业的生产员工有相应较高的素质特别是对工艺有较好的理解对仪器较熟悉()PATT具投入需要较高的成本。在现阶段考虑到现行药事监管的法律法规、我国制药企业的现实情况以及PAT工具还存在着许多“不确定”问题PAT在制药企业GMP管理中的广泛应用还需要一个(下转第页)静电会给称量带来诸多不利影响我们可以通过适当增加相对湿度、设备接地或者其他除静电装置来消除静电。称量之前应对仪器进行预热或者长时间保持通电状态。.捕尘设施通过下沉降式低负压气流均流于操作区域产生一个洁净的局部环境。从而避免称量过程中物料的外泄和药品之间的交叉污染。这可以是一个称量罩也可以是一个层流小车或者其他形式。.其他一些供应商或者厂家自己会使用木制的托盘这类托盘应当禁止进入洁净区在正常情况下洁净区内的托盘应该是专用的并且在称量室附近进行清洗与消毒。勺子一类用来称量的物品应该选用不与原料发生反应的材料如有可能每一物料专用一套工具。清洁用使用一次性拖把布、抹布等以减少交叉污染。嫠参考文献NickPhillips.WeighingandDispensing:DoitGongyitantaoyuXit。ngsheji工艺探讨与系统设计一RightDB/OL.http}}删.pharmamanufacturing.com/articles//.html一lInternationalConferenceOilHarmonizationoftechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanuse.GoodManufacturingPracticeGuideforActivePharmaceuticaIngredients:ICHQEs国家食品药品监督管理局药品认证中心.欧盟药品GMP指南收稿日期:卜作者简介:温莉娟女工程师研究方向:建筑设计。(上接第页)较长的过程。但我们相信通过PAT在药品研发、生产和质量控制上优势的日益发挥和展现PAT肯定能为人们带来更为安全和更高质量的药品。参考文献EllGuidanceforIndustry:PATAFrameworkforInnovativePharmaceuticalDevelopmentManufacturingandQualityAssurance.FDA陆婉珍褚小立.近红外光谱(NIR)和过程分析技术(PAT)J.现代科学仪器:~王建.PAT:通过知识强化的途径确保质量刘全.近红外过程分析技术在制药行业质量控制中的应用粱毅.GMP教程M.北京:中国医药科技出版社.D.ChristopherWattsPh.D.PAT:ProcessAnalyticalTechnology收稿日期:作者简介:荣晓阳(一)男中国药科大学国际医药商学院硕士研究生研究方向:药品国内外注册、质量管理与监督。机电信息年第期总第期

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