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单克隆抗体药物生产车间工程设计探讨.pdf

单克隆抗体药物生产车间工程设计探讨.pdf

上传者: CHAC_C 2011-07-14 评分 0 0 0 0 0 0 暂无简介 简介 举报

简介:本文档为《单克隆抗体药物生产车间工程设计探讨pdf》,可适用于自然科学领域,主题内容包含GongyjtantaoyuXitngshejj工艺探讨与系统设计秦单克隆抗体药物生产车间工程设计探讨倪华陶静胡辉(抗体药物国家工程研究中心上海)摘符等。

GongyjtantaoyuXitngshejj工艺探讨与系统设计秦单克隆抗体药物生产车间工程设计探讨倪华陶静胡辉(抗体药物国家工程研究中心上海)摘要:分析抗体药物车间的特点结合设计进行研究。结论:南于生产过程的不对抗体综合车间病毒水平的控制要求必须进行细致的分析和研究才能使设计符合GMP要求。关键词:抗体病毒车问设计GMP概述抗体技术是世纪最重大的科学成就和目前最重要的科学技术前沿之一被誉为生命科学和生物技术产业将发生重大突破性进展的领域。抗体药物靶向治疗在烈性传染病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、器官移植和病毒性疾病的防治中有着不可替代的作用。单克隆抗体因糖基化的需要须采用哺乳动物细胞作为其表达和修饰的平台。目前国内采用的CHO细胞表达获得人源化单克隆抗体的较多。因采用哺乳动物细胞生产单克隆抗体不同于传统发酵工艺和早期采用原核或酵母作为表达载体的发酵工艺。单抗药物的生产一般有以下几个特点:()生产周期长:以L的细胞培养罐为例从种子的复苏、经过几级的种子扩增再到达生产罐培养整个发酵过程历时~d。()多产品:随着单克隆抗体药物研发水平的发展单抗的表达量获得了很大的提高。因单抗生产投资巨大随着表达量的增加多产品共线将成为必然的选择。但因生产周期太长对于一条多产品的抗体生产线来说没有良好的设计换品种时为防止不同品种的交叉污染将会浪费大量的生产能力。()须有完整的病毒防范措施:因采用了哺乳动物细胞作为表达载体如何防止种子或者原材料中带入的病毒影响到成品的质量危害病人显得尤为重要。()生产过程的温度控制严格:单抗的本质为糖基化蛋白质部分单抗在室温下不稳定生产过程中(包括下游和制剂)对温度需要有较高的控制。()单抗药物的制剂形式一般为冻干粉针、水针和预充式水针。如何提高生产线的使用效率减少洁净区的面积节约建设资金且符合GMP保证产品质量就需要依赖良好的设计。本文通过分析单抗的生产工艺和车间特点以及国内外GMP得出设计草案。单抗生产车间的特征分析.单抗的生产工艺流程单抗的生产工艺流程:种子复苏一扩增一多级种子罐一生产罐一离心过滤一纯化(proteinA捕获)一低pH孵育一纯化一纯化一除病毒过滤一超滤一除菌过滤一原液分装一制剂配料一灌装一冻干一压盖一包装一入库。按照生产工艺流程整个生产过程可分为个大的阶段:上游(种子复苏到收获)、下游(纯化到原液灌装)、制剂。.生物安全性特征CHO细胞本身对人体没有生物学危害属生物安全等级一级(ISPE)但为了防l上潜在的隐患ICH在QA中规定:用细胞培养或发酵来生产原料药或中间体涉及诸如细胞培养或从活体组织提取和纯化物料等生物过程还有一些附加的隶属于生产工艺一部分的物理化学修饰使用的原材料(培养基、缓冲成分)可能为微生物污染提供了可能性。根据物料来源、制备方法和原料药或中间体的预期用途有必要在制造和工艺监测的适当阶段控制微生物、病毒污染和/或内毒素。应当采取合机电信息年第期总第期耋工艺探讨与系统设计GongyitantaoyuXitongshej适的预防措施来防止病毒去除/灭活前的步骤对病毒去除/灭活后的步骤的潜在病毒污染。因此开口工艺应当在与其他操作活动分开的、有独立的空气处理装置的区域内进行。依据ICH的要求在生产线的设计中针对封闭系统和开口系统在人物流的组织和空调系统分区上均存在巨大差异。.物流的空间组织对于较大规模的单抗生产车问来说物料在车问内的流动主要是液体形式。培养基的配制、添加缓冲液的配制储存和使用以及物料自上道工序流转到下道工序均通过大量的卫生级管道进行。如何合理组织这些复杂的物料系统使之在空间上排布合理便于物料的输送和清洗是方案设计阶段需要重点解决的问题之一。.完备的保障系统由于哺乳动物细胞培养的生产周期长达一个半月之久在此过程中任何保障系统的故障均会导致生产的失败。因此在单抗生产车间的设计中公用工程的保障系统设计尤为重要。在目前的设计中均采用备用机组和备用系统保证系统的稳定性和可靠性。单抗药物生产车间的设计思路单抗药物生产车间包括原料车间和制剂车间本文参考的法规依据为GMP(版)、《医药工业洁净厂房设计规范》(GB)以及ICH的QAQA等。GMP要求车间平面布局遵循以下特点:平面布局合理、严格划分区域、防止交叉污染、方便生产操作。.生产区域划分按照生产工艺流程和分区原则将种子、发酵、收获、纯化、超滤和原液过滤除菌分为几个主要的生产区域并根据工艺流程配置合适的培养基配置和储存区以及缓冲液配置和储存区。设置两个清洗间一个为缓冲液和培养基配置区服务一个为发酵和纯化工序服务。如采用封闭系统则可考虑将纯化、超滤、除病毒过滤和原液灌装放置在一个生产区域内。原液灌装可采用带无菌转接口的cRABS进行污染控制以减少工中国制药装备年月第辑程投资并利于操作人员操作。在平面布置满足工艺生产和GMP以及其他国家法规和标准的条件下做到人、物分开不交叉工艺线路顺畅、物流路线短捷、不返流、不迂回。.人物流设计为了合理利用空间将按照人流和物流单向流的理念进行整体空间布局。分别设计清洁物料、不洁物料的进入口人员的进入通道和出车间通道分开以避免人员退出时对清洁区域造成污染设立独立的污物出口。在单向流的设计中利用门禁系统辅助控制人员和物料的流动方向当工作人员由万级清洁走道进入到工作区如种子、发酵或者纯化区后门禁系统将不允许从这些区域返回到万级清洁走道工作人员只能通过人出缓冲进入到十万级的污物走廊再由专设的人出通道走出车间。如空间允许最好能在相反的方向或位置设置人流、物流入口如生产车问的东面安排人流入口则可以考虑在生产车间的西面安排物流入口当从同方向设置人流、物流入口时二者之间应保持相对较远的距离不得相互影响或者妨碍。.开口系统和密闭系统ISPE认为密闭系统须进行SIP或在使用前被封闭后进行SIP并可以通过真空或者加压等手段对系统进行检漏在系统的完整性被破坏前能够按照预期的目标进行无菌液体的转入或者转出并能保持其无菌性且能够和其他的封闭系统连接形成一个完善的封闭系统。不是封闭系统的统称为开口系统。由于开口系统可能存在不同批次间活生物体的相互污染同时也存在未除病毒中间体污染已除病毒中问体的风险要求使用开口生产系统工序之间在空间上完全隔离即需要用不同的操作间处理不同的工序且空调系统相对独立。封闭系统由于本身系统的封闭性已经排除了不同工序间以及除病毒前和除病毒后的相互污染的可能性而允许在同一操作空间内进行。封闭系统在同一空间内也可以进行两个不同品种产品的生产。在大大减少工程费用和运行费用的同时大大缩短了更换产品的间隔期。因此在工艺设计时尽可能选用封闭系统。开口系统一般应用于小规模(L以下)的中试或者研究性车间。因开放系统的车问设计较为复杂本文重点讨论开放系统情况下的车间设计。.车间的竖向设计将培养基和缓冲液的配制和储存放置在三层发酵和纯化等主要生产区放置在二层制剂区可设置在一层或者二层CIP工作站、生物废水杀灭系统以及清洁公用工程(纯化水、注射用水、纯蒸汽、工艺氧气、CO和工艺压缩空气等)安置在一层。这样布置有利于利用重力传输物料并可将物料与生产工位的距离缩至最短。同时还有利于合理安排生产设备和管线的CIP。.空调净化系统设计空调系统将依据生产区的分区原则和防止交叉污染的原则进行分区。培养基配置和缓冲液配置定义为一个区人进和清洁走道、种子、发酵、收获、纯化以及污物走道和清洗间分别设立独立的空调系统。因考虑到纯化采用开放系统因此不同的纯化工段包括超滤和除病毒过滤均设置在一个空调分区内。.生产过程温度控制单抗因其产品对温度的敏感性对生产环境的温度有较高的要求。为了防止生产过程产生过多的二聚体或者多聚体原液的加工温度控制在~。要求储存和处理设备均有严格的温度控制如储存罐、超滤等。单抗药物的长期储存条件为~无论是冻干粉针还是Gongyitanta。yuXitongsheji工艺探讨与系统设计羹灌装线时需要选购带温度控制的cRABSRABS的温度控制在~确保药品在灌装过程中其温度不会超过l。在开口生产系统中因规模较小部分中间产品和缓冲体系需要存放在~的冷库中因此车间内须设立冷库(~)。设计举例()竖向布置(如图)。竖向设计中利用技术夹道作为技术空间和各种物料输送空间。技术夹道的位置选择非常重要。著养基配制储存技术i(L发酵{纯化..J一.I其他公用工程l层层层图竖向布置示意图()平面布置(如图)。当采用开放的生产系统时不同水平的生产环节应相对独立便于设立独立的空调区域。()人流设计。遵循单向原则人员退出和人员进入分开如图所示。人流均采用单向循环的模式最大水针。在制剂的生产过程中为了充分保护产品在采购限度减少污染。llI污物走廊IlIl『A/LllIIllIlIIIIl一更衣A/LIA/LIA/LIA/LIA/LI(人出)IIIl~技技术术夹夹拉种子发酵道收获道纯化除菌过滤更衣lIII(人进)}lIllIlA/LA/LIlA/LIA/LIA/L清洁走廊L卜一图工艺平面示意图机电信息年第期总第期囊工艺探讨与系统设计G。ngyitantaoyuXit。ngsheJ}T/J//:i”’’’ll{I毒l叁ll蠢I纛lIA/Lf{ItlII更衣哮IA/LIA/LIA/LA/LlIA/L一(人出)I}II一技技术术夹夹》种子发酵道收获道纯化除菌过滤更农(人进)塞l蠡ll蠡I毳蠢lllllIlIA/LIA/LlA/LA/LIIA/L警lLIIIiliLl一一.痛洁走廊人入方向黪人出方向图人流示意图()物流设计。遵循单向原则将洁净物料和污物料区另对待如图所示。物流采用单向循环模式最大限度减少物料间的污染。()空调分区:依据不同的污染水平将空间和空调系统完全独立最大限度减少不同区之间的相互影响如图所示。结语()采用这种人物流单向流设计可以有效地组织更农设置用一套更衣设施满足不同洁净等级的区域的更衣。可有效降低更衣区域的面积同时也最大限度避免了人员从同一更衣区域退出而带来的污染风险。()物料的单向流设计可有效防止洁净物料和非洁净物料的交叉污染同时也有效控制了不同病毒水平区域可能存在的交叉污染。()共用清洗区的设计有效减少了清洗区的面积减少了设备和建筑物的投资将清洗区对生产区的潜在污染控制在最低水平。()空调区域划分的基本原则一定要遵守其是本方案的基本原理。更衣和清洁走廊为清洁区的空调系统各个工作区是各个工作区的独立空调系统污物走lh.走廊..II/...II.A/L更衣T}TlTITIITlIA/LIIA/LltA/LlIA/LIIA/LIIlI(人出)lIIlIlIlI技技术术夹夹种子发酵道收获道纯化除菌过滤更衣韵警II譬I警警li(人进)LIA/LA肌}儿Ill毒lllI噶囔清洁走廊:一罄清洁物料姆中国制药装备年I月第辑图物流示意图(下转第页)干燥机内部的位置。对第一种方式采用自动控制比较合适用传感器自动确定瓶子在热风循环灭菌干燥机内部的位置以通讯方式实现热风循环灭菌干燥机与上位洗瓶机和下位灌封机的速度匹配。第二种方式适合早期生产的热风循环灭菌干燥机采用人工控制。结语综上所述风压平衡既可利用人工调节风门的开度大小改变排风系统阻力特性曲线实现又可利用自动控制的方式改变风机运行频率从而改变风机的运行特性曲线。在欠载情况下让瓶子在热风循环灭菌干燥机加热段停留一段时间或者减缓瓶子通加热段的速度也可采用手动操作和自动操作两种方式。现实中有相当数量的热风循环灭菌干燥机都是采ZhuangbeiyingyongyuYan装备应用与研究秦罄用手动方式操作建议用户在操作规程SOP中对上述影响热风循环灭菌干燥机灭菌效果的操作过程作出相应的规定。手动操作有下列不足之处:首先人工调整操作不太方便其次由于操作不及时可能出现失控再者由于人的精神、身体状态等因素难以一致往往达不到效果。另外在风压平衡关小阀门时不仅增大了管路系统流动阻力而且使风机的效率下降经济上不太合理。相比手动操作自动控制将是新产品设计的发展方向它可以动态、实时地对生产过程进行控制具有PAT过程控制的优点。收稿日期:作者简介:阳年生(一)男湖南永州人高级工程师研究方向:制药机械。(上接第页)III污物走廊lIlIfIi簟I一更衣lA/Ll技术夹道除菌过滤(人出)i曩术lI一耻夹道更农存放(人进)IIlIIIIA/LA/LIIA/LIA/LIA/L清洁走廊I清洁走廊‘叶一图空调分区示意图廊和清洗区是单独的空调系统。医药工业洁净厂房设计规范.GB()在本设计理念的基础上增加必要的消毒设施ICHQA如生产废弃物、空调排风灭菌等配合适当的管理可ICHOA作为生物安全等级二级的生产工厂使用。收稿期:参考文献作者简介:倪华(一)男安徽宣城人工程师上海中韩蓓蓓梁毅.固体制剂GMP综合车间实例探讨.机电信国健药业有限公司总工程师主要从事生物制药的产业化信息()研究。机电信息年第期总第期

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