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从制药装备角度谈对新版GMP附录1(无菌药品)的理解.pdf

从制药装备角度谈对新版GMP附录1(无菌药品)的理解

CHAC_C 2011-07-14 评分 0 浏览量 0 0 0 0 暂无简介 简介 举报

简介:本文档为《从制药装备角度谈对新版GMP附录1(无菌药品)的理解pdf》,可适用于自然科学领域,主题内容包含BenqiZhuangao本期专稿从制药装备角度谈对新版GMP附录(无菌药品)的理解田耀华(上海新先锋药业有限公司上海)摘要:从制药装备角度分别就单符等。

BenqiZhuangao本期专稿从制药装备角度谈对新版GMP附录(无菌药品)的理解田耀华(上海新先锋药业有限公司上海)摘要:从制药装备角度分别就单向流与隔离操作器、没有对人工干预受限制隔离装置(RABS)具体说明、物净系统三方面对新版GMP附录作了理解性的阐述重点对RABS装备作了说明同时探讨了RABS在粉针分装机的应用。关键词:新版GMP附录t制药装备RABS单向流隔离操作器分装机物净系统理解随着新版GMP正式颁布之日的临近人们对新版GMP(送审稿)n的具体内容十分关注尤其关注新版GMP中的附录部分特别是其中变化较大的无菌药品生产要求方面。新版GMP附录(无菌药品)分章共条其中对无菌药品生产要求较之旧版GMP有着更为严格的要求认为无菌药品生产要符合其要求必须依托于与其相适应的制药装备。然而我们从制药装备角度对条进行仔细梳理后会发现这些规定尚存在很多不确定性。本文试就制药装备角度对新版GMP附录做一些解读。对附录中单向流与隔离操作器的理解.单向流与隔离操作器概念的引入..单向流单向流(Unidirectionalairflow):空气朝着同一个方向以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。(附录第章术语)..隔离操作器隔离操作器(Isolator):隔离操作器是配备B级(IS级)或更高级别的通风并能使其内部环境始终与外界环境(如其所在洁净室和操作人员)完全隔离的装置或系统。(附录第章术语).对单向流与隔离操作器要求与隔离系统的标准..附录对单向流与隔离操作器要求新版GMP附录l第条认为:A级通常用单向流操作台(罩)来维持该区的环境状况在密闭的隔离操作器或手套箱内可使用较低的风速。新版GMP附录第章“隔离操作技术”中所涉及的条款:()第l条。隔离操作器及其所处环境的设计应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统()第条。隔离操作器只有绎过适当的验证后方可投入使用如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。()第l条。隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应进行常规监测..隔离系统的标准目前国际上把无菌制造工艺隔离系统E分为最低标准LABS(LimitedAccessBarrierSystem)、中级标准RABS(RestrictedAccessBarrierSystem)与高级标准(Isolator)。以最低标准LABS为例其工艺操作被PC一聚碳酸脂组成的帘膜一墙/门所保护必要时叮将门帘打开通常通过手套管操作以减少对层流的干扰以B级作为背景E。.从制药装备角度谈对附录中单向流与隔离操作器的理解..单向流新版GM~附录第条认为通常用单向流操作台(罩)来维持该区的环境状况其没有明确操作人员是否能进入单向流操作罩内在这一模糊条款下人们往往会用大面积单向流(即大面积层流罩加垂直帘方法)机电信息年第期总第期本期专稿BenqiZhuanga。处理操作人员可穿A/B级着装进入其内部进行操作从新版GMP年讨论稿到现今送审稿出来的年间一些新建相关项目实践就暴露了这一问题。此种大面积层流罩加垂直帘操作人员可进入的方法是否可行文献曾作过工作人员不同动作时的发尘量试验试验者穿着洁净服在洁净生产环境内做各种标准动作。若做坐着站起或站着坐下动作.Ixm的尘埃粒为pc/min若以.m/s速度走动m的尘埃粒为pc/min。文献则认为就算处于最佳的条件下更衣的操作员会释放出cfu/h或更多的粒子到周围环境中。试想一个粉针分装工位至少~名操作人员进入大面积单向流区域故其悬浮粒子动态监测结果是不能达到要求的。加之胶塞桶与无菌粉桶在无无菌保护或对接情况下自由带入A级区会带入大量的B级区的污染。因此在风险控制的思路下以最低风险考虑为前提又能符合动态洁净标准笔者认为新版GMP附录的第条的中的“常用单向流操作台(罩)”理解便是上面提及的最低标准LABS而不是上文所提及的大面积层流罩加垂直帘方法。从制药装备角度来看常用单向流操作台(罩)按LABS标准来要求则现有制药装备的可实现性强只要在原有设备周围加装聚碳酸脂可开启门略改进物料进入方式如胶塞进入需在保护状态进入。由于该种方式作用是控制工艺周围的层流必要时可将门打开平时正常操作应过手套管。但是这种操作人员通过开启门进入A级环境下对设备进行工艺操作和干预人的任何一次动作都将影响该区域悬浮粒子的动态指标因而此法的无菌保护性较差。..隔离操作器新版GMP附录专门有一章(第章)谈隔离操作技术从文中所涉及的内容来看这些条款均已十分详细其均是针对隔离操作器而不是RABS。因此笔者对新版GMP附录第条中的“在密闭的隔离操作器或手套箱内”理解便是上面提及的高级标准(Isolator)。从制药装备角度看新版GMP附录l中有大段的隔中国制药装备年l月第辑离操作器叙述但隔离操作器是否能真正应用于任何无菌制剂生产呢依国情与生产实际一般带隔离操作器装备仅能用于冻干粉针液体灌装与冻干生产中而用于目前粉针剂与部分原料药生产则是不可行的。以无菌粉针剂为例不管是螺杆式还是气流式分装机均涉及分装头清洗灭菌后的装配与调整因为隔离操作器推荐使用过氧化氢进行消毒灭菌并以薰蒸方法完成。一则与粉体直接接触部分的分装头组合结构复杂而消毒剂不能有效对该部分进行灭菌其分装头不能装配后进行整体消毒灭菌因而分装头需开门进行装配与实车性调整二则若分装头装配后整体消毒会在分装头内部引入由于薰蒸产生的湿气且内部湿气又不容易干燥对有水分含量要求的粉针类生产而言是不合适的。此外在隔离操作器中A级环境空气质量是靠内部循环所达到的加之保护洁净风速有一定要求有些置在隔离操作器内的半开放粉斗与分装过程中的粉体会在大量洁净风循环中产生粉污染。由此看来目前隔离操作器不适合粉针生产。附录没有对人工干预受限制隔离装置(RABS)具体直接引入的理解上述LABS标准所形成的制药装备从风险评估角度看不可预计性大、无菌保护性较差但从实际可操作角度看却是可行的而高级标准(Isolator)隔离操作器所形成的制药装备从风险评估角度看其风险性极小、无菌保护性极高但从实际可操作角度看其应用不灵活、有局限性、成本极高。是否能找到介于二标准之中的制药装备呢中级标准RABS便是目前最佳的选择。可惜附录I中没有对人工干预受限制隔离装置(RABS)作具体条款性说明。.RABS的简介早在年隔离技术作为生产无菌产品工厂采用洁净室之外的另一个选择而被重新关注许多人士将其视为在污染控制方面最精确的洁净室设计而改进应用。而药厂在应用隔离操作器操作时往往遇到困难而导致失败。这些困难大致在净化、泄漏测试、人机工程与进入的灵活性方面人们努力寻找一套避免隔离操作器非灵活性的方法。因此人工干预受限制的隔离装置(RABS)的概念被开发出来。RABS是隔离技术的一种其致力于隔离操作器的无菌保证并减少相应的缺点。RABS装置被称为人工干预受限制的隔离装置其又分为主动式RABS、被动式RABS、主动式cRABS和被动式cRABS等几种隔离技术形式上又可分为开式与闭式。在RABS隔离装置中一般采用闭式其特征:()工艺操作被固定的PC一聚碳酸脂组成外层(门)所保护内部达到了环境空气质量A级(IsO)()安全互锁的防护门只有应急时才能打开且开门必须有记录()若需开门层流应扩大能将操作人员覆盖()通过固定安装在系统上的操作手套操作要求生产过程是一个相对稳定的过程因为固定在系统上的手套位置变换是非常麻烦的()物料需通过物料口保护性进出()对层流的干扰需作出解释()以B级作背景。.RABS的比较..RABS与隔离操作器的比较RABS与隔离操作器的比较如表所示畸。表FLABS装置与隔离操作器比较RABS装置隔离操作器较高程度的人员一产品隔离严格的人员一产品隔离一般情况下只有通过隔离手套原则上只有通过隔离手套才能才能干预生产过程干预生产过程操作者要求有较高的基本素质操作者要求最高的基本素质交叉污染风险较低交叉污染风险非常低质量和生产的费用较高质量和生产的费用很高灵活性受限没有灵活性在微生物污染风险上比较如下:()隔离操作器提供一个在封闭环境和操作人员之间不同的可测压力。而RABS依靠气体过剩来排除无菌更衣操作人员所在的周围环境的污染()隔离操作器易于重复工艺操作每次通过控制系统灭菌其灭菌能得到数据支持。而RABS及其周围BenqiZhuanga。本期专稿雾房间也能通过控制系统灭菌但若着衣的操作人员能进入A级(特别是生产中自由进入B级)其总会受到与任何无菌干预相关的潜在污染可能()产品接触表面如隔离操作器中的胶塞盘与灌装头可以事先安装且可使用与隔离操作器灭菌工艺相同的消毒剂处理。而RABS的设计允许这些配件使用远程灭菌然后转移进RABS、进无菌安装或等待使用操作但这些可能出现微生物污染风险()在隔离操作器内部的正压下进行无菌操作是无菌毒性产品的灌装首选方法。而RABS的设计不能在此类产品中使用因其封闭水平很低。..RABS的优势()进入的灵活性但是不能避免开放干预的潜在风险()较低投入成本(可能有较低的初始投入成本)但由于需要完全无菌核心分区及更衣操作成本口J能会较高()较短的验证周期但需足够追溯记录()验证要求较普通基于没有RABS的运行标准被定义。总之RABS设计可能提供最直接和最划算的路径来提升现有的无菌设施带RABS装备将会减少现有装备的风险。RABS是一个快速和相对低成本的方法减轻了现有无菌室中人为干预。.从附录角度理解带RABS的制药装备毋庸置疑从无菌风险控制层面上看隔离操作器优于RABS装置而从可操作性层面上看RABS装置则优于隔离操作器。从制药装备角度对附录技术要素的构成分析其主要围绕着冻干粉针的液体灌装与冻干、用“三合一”工艺生产的塑瓶灌封以及安瓶灌装生产而展开的而适应粉针生产的具体要求叙述甚少从国外文献中查阅分析看隔离操作器大多用于灌装而不是分装从国外制药装备产品的样本看只有极少数气流分装是用隔离操作器(其应用的可操作性怎样不可知因其应用甚少)大多分装设备应用是RABS。隔离操作器能否用于粉针的分装机值得探讨笔者个人观点或许是不可能的理由在..中已作阐述。机电信息年第期总第期耄本期专稿BenqiZhuanga。按附录第条:“无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染”第条:“在现实和可能条件下生产设备及辅助装置的设计和安装方式应便于在洁净区外操作、保养和维修”其中有二个专题词一‘应最大限度”、“现实和可能条件下”延申其意便是既要考虑无菌风险最低又要满足可操作性以粉针分装机为例目前应对的方案也只有RABS。.RABS装备的发展RABS是一种广义的人工干预受限制的隔离装置其应根据无菌风险性与可操作性展开除用于粉体特殊分装外J.~ers。等认为其可有更高级的设计称其为理想高级无菌工艺的RABS。理想高级无菌工艺的RABS应具有的特点:()必须装有完全自动无菌工艺系统而不要求人员开门的干预()系统操作在一个无人操作的洁净室内实施()整个洁净室和RABS环境能使用蒸发性的过氧化氢物或一个等效的技术进行净化()RABS环境在任何时间都是ISO级的且相对于IS或ISO级别的周围环境保持正压()所有的维修和调整均通过手套或“内侧”进入来完成()没有直接或开放的人员干预发生。理想高级无菌工艺的RABS且需满足以下条件:()内部净化要求不低于隔离操作器()培养基灌装及关键区域的环境监测不低于隔离操作器所采用的要求()手套测漏试验是必要的()人员进入环境需要完整的无菌更衣确认()具备非人工进入的自动装载和卸载装置()环境监测应采取与隔离操作器相同的方式。从制药装备角度谈对附录中物净系统的理解.附录中对物净系统要求附录中第条:“无菌药品生产的人员、设备和物中国制药装备年月第l辑料应通过气闸室进入洁净区”第条:“每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度标准以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物所污染。”对非最终灭菌产品的无菌生产第l条:“处于未完全密封状态下产品的操作和转运”应处于B级背景下的A级“处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运”可在B级。第条:“应特别注意对高风险操作区的保护即重点保护产品以及与产品相接触的物料清洁后直接暴露的工艺环境。”第条:“应采取各种措施减少最终产品的微粒污染。”.从附录角度谈对物净装备的理解围绕着无菌制剂生产中的灌(分)设备其涉及的物净系统主要有胶塞、药液(粉)与铝盖的转运其转运过程常被忽略人们关注的是灭菌保护而不重视微粒污染基于无菌最终产品处A级的主要指标即“一粒三微”(悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物)。以胶塞为例从胶塞清洗机清洗、灭菌与干燥后在A/B隔离保护下装桶密封并在B级中转运再送至灌(分)设备中这里将出现一个问题此时通过B级密封桶外表已不是A级指标均被B级空气所污染若此桶直接送至处A级的灌(分)设备内倾倒会使灌(分)设备内部的洁净区域污染。如何做到灌(分)A级区域不被污染这就有待于装备的实施。其方法有:()目前只有国外一B阀能可靠达到无菌保护。dB双蝶阀原理:无菌对接时两处暴露双碟面(外面)贴合时就把个污染面合二为一翻动。时其未被贴合面(二内面)便是洁净的洁净物料就能完成无菌保护传递其设计是颇为完美的。()双层盖密封保护桶的传递其原理:外层盖在B级传递无菌对接则通过传递缓冲区域此处去外层盖进入A级区才能打开内盖方能倾倒洁净物料。此外冻干粉针半加塞后进冻干机的物净处理国内已有较成熟的设备如自动装载进、卸料方式自动进、卸料方式按半成品转移工具划分为固定式和移动式两种。()固定式(RowbyRow)半成品转移方法:带有传送带设备和直接安装在冻干机前通过一个进料站与灌装线相连一个出料站与轧盖机相连逐排等高地进出料。()移动式(AGv)半成品转移方法:轨道上移动的半成品搬运小车(AGV)小车与进料站对接分别等高输送灌装制品到多台冻干机的每块板层上面冷冻干燥。冻干结束后再通过AGv小车与出料站对接从冻二机干燥箱体内取出并输送冻干半成品剑与轧盖机一板层一次完成进出料。这里略述之。对照.从风险控制的角度很好理解物净系统设备的设计原则:从A级区域出来的物料需经过N层密封性保护层(N为需跨越级数如B级转递至A级N为)才能传递传递至无菌对接时去除N层密封性保护层才能完成无菌对接。通俗地说穿儿件“衣服”要对应脱几件“衣服”。从附录原则探讨粉针分装机带RABS粉针剂是无菌药品中比较特殊的产品粉针分装机不论是螺杆式还是气流式均涉及一个分装头拆卸清洗后的装配与调整这一换批清场后再生产必做的工序很难做到装配与调整后整体消毒灭菌要对此类设备做成隔离操作器几乎是不可能的像冻T半加塞的液体灌封机有可能实现装配与调整后整体消毒灭菌。从可操作性与风险控制性出发按照附录原则与总体要素分装机的应对方案便是带RABS且这里的RABS不是严格意义上的不开门设计因为带RABS分装机不开门是无法操作的(目前技术水平『言)每次换批清场后分装头的清洗后装配与调整总涉及短时间的开门操作这一操作不能通过固定手套得以实现。笔者之意按.所述若“需开门层流应扩大能将操作人员覆盖”理念设计应是合理的且此时操作人员所暴露的只是双手而不是整个身体发尘量双于为整个身体的/同时间隔是短时的只要严控此时的动态悬浮粒子检测便可。另外带RABS分装机还需考虑到胶塞与无菌粉的对接切不可把从B级区域过来的胶塞与无菌粉直接带入A级区域因没被保护的桶体表面已被B级所污染。BenqiZhuangao本期专稿耋因此以胶塞进入而言需设计类似仅一阀对接VI或缓冲保护对无菌粉进入而言也需在外设计类似仅一阀对接口或过渡性缓冲保护以期控制风险达到有效的无菌保护。结语本文从制药装备角度分单向流与隔离操作器、没有对人工干预受限制隔离装置(RABS)具体说明、物净系统装备三方面对新版GMP附录作了理解性的阐述重点对RABS装备作了说明同时探讨了RABS在粉针分装机的应用。归纳如下:()隔离操作器是应对新版GMP附录l的首选但不适合粉针的分装()多人入内操作的单向流设计不能体现新版GMP附录的要求()从新版GMP附录要求出发兼顾可操作性风险控制性的装备便是RABS特别是分装机的应用。参考文献GMP(版)送审稿空调净化和洁净级别(GMP培训资料).http://wenku.baidu.comfyiew/acOalacOadOe.html陈霖新等.洁净厂房的设计与施工M.北京:化学工业出版社JamesP.AgallocoJamesE.Akers.BABSandAsepticProcessing.WWW.docin.com/p一.html田耀华.对无菌制剂灌(分)设备隔离化技术的探讨.机电信息中国制药装备()J.AkersJ.AgallocoandR.Madsen.WhatiSAdvancedAsepticProcessing.Pharm.Manufacturing()~()收稿日期:l卜作者简介:田耀华(O一)男高级工程师中国制药装备行、I协会专家委员会委员本刊编审研究方向:制药工程及制药装备应用与技术。机电信息年第期总第期

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