关闭

关闭

关闭

封号提示

内容

首页 对新版GMP要求的理解-邓海根.pdf

对新版GMP要求的理解-邓海根.pdf

对新版GMP要求的理解-邓海根.pdf

上传者: biohy 2011-07-13 评分 0 0 0 0 0 0 暂无简介 简介 举报

简介:本文档为《对新版GMP要求的理解-邓海根pdf》,可适用于自然科学领域,主题内容包含对新版GMP要求的理解DHBJ目录•我国GMP规范修订重点及影响•欧盟无菌药品附录•IPQ对欧盟无菌药品的注释•对无菌药品附录的理解•QA问题探讨我符等。

对新版GMP要求的理解DHBJ目录•我国GMP规范修订重点及影响•欧盟无菌药品附录•IPQ对欧盟无菌药品的注释•对无菌药品附录的理解•QA问题探讨我国GMP修订重点GMP基本要求无菌药品新版规范基本等效于WHOGMP“基本要求”系统强化了GMP管理软件无菌药品附录:•使我国洁净级别的划分与国际标准一致•增设了“吹灌封及隔离操作技术”二章•培养基灌装取国际统一的标准•明确无菌生产轧盖要求:CA静态A级送风•强化了无菌生产的全过程监控•为实施国际化标准保证安全用药奠定基础演示者演示文稿备注建议:滴眼剂国外作无菌药品处理中国药典同灯检光的强度问题?最高lux伤眼一般在即可。防虫滤器新风高湿排风除湿干燥风化学转轮除湿机初效中效多叶调节阀送风机新风送风管表冷器+加热器排风熏蒸排气铝板网风口回风表冷器高效过滤器高效过滤中效过滤低噪音风机循环回风帘膜A级区B区=无菌控制C=万级区回风万级区HHCCCCA级区D区:清洗区欧盟、WHO级区示意演示者演示文稿备注回风进入初效过滤器后当因故停机时污染的风险减小。现还有一种方法是在初效的进风管上安装一个电动联销阀当风机停止时阀门自动关闭密封性很好(比原来的上回阀好得多)此条件下回风管也可接至初效过滤器前。A区有二种做法一是让A区层高低于吊顶二是设备自己带因此就在万级区内如面积比较大一般取第一种方法。有人提出异议一是值班风机是否设表冷器二是风进不了厂房只进机组。图中的设计基本为单机结构如为整个吊顶一般采用HVAC机组如Pharmacia,个有冷盘管可能取循环式也可能设直排风因房间肯定要新风补充。GB医药工业洁净厂房设计规范医药洁净室(区)内的新鲜空气量应取下列最大值:补偿室内排风量和保持室内正压所需的新鲜空气量。室内每人新鲜空气量应不小于mhWHOGMP:不同级别的相邻房间之间的压差应为帕斯卡(指导值)不设定温度及湿度要求。规范:第十六条洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚连接部位均应密封。空气洁净度等级不同的相邻房间之间的静压差应大于帕洁净室(区)与室外大气的静压差应大于帕并应有指示压差的装置。第十七条洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时温度应控制在C相对湿度控制在%。新修订版:压差paCD质量风险管理。欧盟洁净级别标准洁净级别悬浮粒子最大允许数米Atrest静态Inoperation动态GradeμmμmμmμmABCD不作规定NotdefinedWHOA、B区的μ粒子静态均为μ粒子动态分别为及我国修订版采用了WHO建议稿此标准与欧盟一致。欧盟ISO洁净级别关系表•ISO允许设置中间级别–A级:μISO级按ISO计算后得粒米结合仪器电子噪声取粒米用于与B级区别μm粒子取ISO的数值否则欧美不统一。FDA不测试μ粒子认为μ已能满足要求。–B级:为ISO•为欧盟标准与WHO的区别不大我国级别采用了EU的标准。洁净级别悬浮粒子最大允许数米静态动态μmμmμmμmA级ISOISOISOISOB级ISOC级ISOD级ISO不作规定不作规定Back演示者演示文稿备注修订版说明注:为了确定A级区的级别每个采样点的采样量不得少于m。A级区空气尘埃粒子的级别为ISO以μm的尘粒为限度标准。B级区(静态)的空气尘埃粒子的级别为ISO同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区(静态和动态)而言空气尘埃粒子的级别分别为ISO和ISO。对于D级区(静态)空气尘埃粒子的级别为ISO。CGMPThenatureoftheactivitiesconductedinasupportingcleanareadeterminesitsclassification FDArecommendsthattheareaimmediatelyadjacenttotheasepticprocessinglinemeet,ataminimum,Class,(ISO)standards(seeTable)underdynamicconditions ManufacturerscanalsoclassifythisareaasClass,(ISO)ormaintaintheentireasepticfillingroomatClass(ISO)dAnareaclassifiedataClass,(ISO)aircleanlinesslevelisappropriateforlesscriticalactivities(eg,equipmentcleaning) d这是绝大多数国内企业的难点因为设计有先天缺陷。移动部分:USP《》AirborneParticulateCleanlinessClasses。欧盟微生物限度级别b浮游菌CFUm沉降碟(Φmm)CFU小时c接触碟(Φmm)CFU碟指手套CFU手套A<<<<BC-D-表:微生物污染限度a:我国修订版与WHO建议、欧盟修订版一致。•a表中各数值均为平均值。•b洁净区四个等级的悬浮微粒分类标准另表。•c单个沉降碟的暴露时间可少于小时。•Individualsettleplatesmaybeexposedforlessthanhours•碟h=碟h演示者演示文稿备注Individual=单独个别此表为修订版标准与WHO相一致。CGMP微生物a所有级别均以有生产活动时在靠近物料/产品暴露点测试的数据为基础。bISO对不同工业领域的洁净室采用统一的微粒浓度标准。ISO相当于级并与欧洲标准的A级大体相当。c数据表示建议的环境质量水平。企业也可根据操作或分析方法的类型确定微生物纠偏措施标准。d可根据需要增加沉降碟数。e级(ISO)环境的样品正常情况下应无微生物污染。洁净级别a(μm粒子ft)ISO级别b>μmparticlesm浮游菌纠偏限度c(cfum)沉降菌纠偏限度c,d(φmmcfuh),ee,,,,,,演示者演示文稿备注在USP有级别表但属引用ISO的内容。FDA有静态测试的要求但不考核因为它与批产品不直接相关。FDA的级微生物指标比欧盟B级更严格。对整个无菌操作区而言在无菌及非无菌分开的条件下根据生产线的设施如Rabs可能可采用级的背景当然也可以采用万级的背景(均是动态)然而对灌装间原则上只有一种选择ISO。标准修订带来的挑战•洁净区级别划分–静态动态的变更送风量加大–A区风速:国际上已统一为米秒–无菌生产区:将无菌万级修改为AB不要以为FDA标准低•洁净区功能的调整–半压塞的传输冻干小瓶轧盖(CA最低:DA)–对高要求级别区更衣最好进出分开•无菌药品生产的监控要求–对C、D级按质量风险管理监测•受影响大的剂型:冻干、生物制品、无菌粉针、SVPGMP“新”老标准比较区域版风速、换气次数新版风速、换气次数增至AA风速:~米秒A风速:米秒无菌操作BACA:A风速米秒换气次数约次hr万级:一般按次hr综合后约次hr左右BA级:A风速米秒换气次数约为次hr辅助房间等应适当提高B级有A级层流贡献~次hr综合后次hr左右C配液区一般C区:次hr一般C区:~次hr基本相当CA灌装间:~次hrCA区灌装间:~次hr基本相当D原万级:~次hr~次hr略有增大压差pa空气损耗约次hrpa空气损耗次hr略有增大轧盖级别:WHO与欧盟相一致。欧盟允许CA最低DA演示者演示文稿备注BA曾是欧盟的要求还包括轧盖但后来有灵活性。InternationalPharmaceuticalQuality对无菌药品标准的研讨情况•MHRAinspectorHopkinsonAnnexrelatedinspectionissues•英国卫生部药品检查官:附录I的检查•CleanroomconsultantFarquharsononAnneximplementation•洁净厂房专家:附录I的实施•USPexpertcommitteeChairAkersonimprovingasepticmonitoringstandards•美国药典会专家:无菌生产监控标准的改进演示者演示文稿备注国际药品质量论坛(双月刊)权威对欧盟修订版的讨论可供我们加深理解新版标准参考。有三位重量级人物对标准的说明。USPMicrobiologyandSterilityAssuranceExpertCommitteeChairJamesAkers=微生物和无菌保证专家委员会主席对无菌药品附录的理解欧盟附录修订的启示等效采用WHOGMP标准欧盟附录的关键变更•洁净级别的划分及监控ClassificationMonitoring–将划分级别的要求与监控的要求(如取样量、取样频率)加以区别–明确了对洁净级别中“静态、动态”及动态常规监控的要求–按ISO划分A、B、C、D级确定取样点取样量–规定了A区关键操作包括设备组装持续粒子监控(即连续监控)的要求B区的粒子监测频率可减少CD可根据风险的程度进行监控–放宽了µ粒子监测的标准以便与ISO标准更加一致–阐述µ粒子是诊断偏差的一个重要的手段应对经常连续读数的异常情况进行调查–阐明A及B区自动控制粒子监控的要求采用等动力学探头演示者演示文稿备注这里指版到版的变更情况BioburdenMonitoring•生物负荷的监测–根据年欧盟的要求及检查的惯例规定最终灭菌及除菌过滤前应对每批进行生物负荷测定–当采用过度杀灭程序时允许进行“定期”进行测试生物负荷可作为参数放行的中间控制手段VialCapping•西林瓶的轧盖–要求冻干产品的半压胶塞小瓶在完全压塞前一直有局部A的保护措施–规定轧盖可在AB区内或在无菌操作区以外有A保护下的洁净区完成(最低:DA)–因轧盖能产生粒子小瓶轧盖设备应设单独的操作室–明确在轧盖前无菌灌装的小瓶胶塞密封尚没完成–澄清在轧盖前缺塞或错位的小瓶应作报废处理并强烈要求采用技术手段而不是用人工法进行检查–鼓励轧盖采用有效屏障限止接触RABS系统及隔离操作器MediaFills•培养基灌装–培养基灌装要求与FDA年无菌制造工艺指南相一致–澄清对严重失败的调查应延伸到上一次培养基验证合格以后的各个批次可信限为污染率合格标准表污染瓶数量模拟分装瓶数污染概率<>污染概率>污染概率>演示者演示文稿备注药品生产验证指南模拟灌装注意事项•GordonFarquharson•有人在正常生产或培养基模拟试验中在多个点做苛刻条件考察对此我还不敢发表肯定的意见。•多数人将苛刻条件试验作为一个独立的试验来处理。苛刻条件是明确的规定…但欧盟对它的实施细则目前还有点不明确。增加章节及其它说明•我国草案提到:传送带不得在AB级区与低级别洁净区之间穿越(即不包括万级区及D区)•培养基灌装:按FDA、欧盟及WHO建议标准一致–FDACGMP指南–欧盟无菌药品附录(条)–WHO无菌药品建议–修订版:第条•第四章隔离操作技术(增加):环境要求人员干预•第五章吹灌封技术(增加)•术语最终灭菌:不包括流通蒸汽灭菌演示者演示文稿备注WHO无菌药品现行版收录在《药品质量保证》指南及相关材料简编第卷第二更新版()根据WHO初步确认方案实施GMP后考虑到许多新的发展提出了无菌药品指南附件的修订草案该草案所作的修订使WHO指南与ISO以及美国、日本、欧盟及药品检查合作机构PICs现行版的相关要求相一致不同级区间压差•WHO、EU、FDA、PICS等完全一致•对于无菌生产明确规定“不同级别的相邻房间之间的压差应为帕斯卡”(指导值)•我国标准与欧盟及WHO相一致:帕斯卡”(指导值)•基本要求中以“空气净化过滤系统的设计应达到无菌药品附录中D级洁净区的分级要求”的提法与WHO实际上保持一致•WHO专家提到:最好能参照德国药品验证中洁净区着装要求,对非无菌药品有二个级别:E和F那是低风险区酌情处理的概念。演示者演示文稿备注GermanZLGAideMémoireInspektionvonQualifizierungundValidierunginpharmazeitischerHerstellungundQualitätskontrolle灭菌的验证要求•Beforeanysterilizationprocessisadopted,itssuitabilityfortheproductitsefficacyinachievingthedesiredsterilizingconditionsinallpartsofeachtypeofloadtobeprocessedshouldbedemonstratedbyphysicalmeasurementsandbybiologicalindicators,whereappropriateThevalidityoftheprocessshouldbeverifiedatscheduledintervals,atleastannually,…•任何灭菌工艺在投入使用前必须通过物理检测和必要的生物指示剂试验验证其对产品的适用性。应定期进行再验证一年至少一次…。演示者演示文稿备注WHOGMP草案问题与思考?设计改造需考虑的问题•合理设置更衣室及传递窗不宜过于复杂•物料产品进出洁净区必须分开即废弃物须单独通道•干热灭菌不是去热原的唯一手段•要考虑气流方向并在操作中尽可能避免污染风险•无菌分装或无菌原料药生产中不应将产品粒子作为污染物处理(B区或A区静态可能达到但动态及自净时间不一定始终符合标准欧美均有此提法)•物料传输GMP不规定不能越级如BC级D级•B级不宜盲目满布HEPA演示者演示文稿备注在美国满布已是A级了不需要再加局部层流。操作方式降低污染分装机加塞斗高效过滤器层流车的作用?桶的高度人员操作影响设计及操作相结合形成综合效果无菌分装演示者演示文稿备注观察到的问题:无菌分装中胶塞经清洗、灭菌、干燥装入灭菌桶后运至分装机边但胶塞的加料桶比较高而胶塞桶却很低虽然用了层流车人却必须弯腰全身处在已灭菌胶塞的上方用不锈钢容器以手工形式加到胶塞桶中层流导致污染的风险。如将不锈钢桶高度与加胶桶同高不用层流车污染风险反而会小些。工艺过程降低污染风险干热灭菌湿热灭菌手工无菌组装轧盖垫圈铝桶及盖无菌装垫圈污染环节改进方案?先组装垫圈再湿热灭菌无菌轧盖演示者演示文稿备注观察到的问题:无菌原料药铝桶及盖分别干热灭菌垫圈则湿热灭菌、干燥后再用手工装入盖中在灌装无菌粉后轧盖完成密封。改进方案将垫圈与盖一同灭菌、干燥再轧盖可减少人员装垫圈的污染风险。原料三合一注意气流方向的影响考虑气流方向对污染的影响满布了高效没有周到考虑回风墙的设置且人员不便操作可考虑方案?合理设置回风墙回风墙回风墙墙回顶回演示者演示文稿备注观察到的情况:无菌原料药三合一吊顶满布高效过滤器三面回风设计中没有考虑气流方向人员操作点地方很挤结果出料时人员在级中仍有可能污染产品。改进方案:设计中考虑回风设在人员操作的背后必要时可顶回风排风(此时回风管设在吊顶上方不影响人员操作)并设垂帘不干扰气流方向。设高效过滤器的面积为米从送风口到被保护面的距离为米按送风速度米秒计每小时送风量相当的换气次数:米秒秒米=米m(mm)=次时乱流级一般次小时层流百级乱流百级:差别大!米米工作面米秒层流与高效送风比较演示者演示文稿备注肯定得有回风道否则只有压差没有洁净作用。万级更洗衣简缓冲主要为洗衣设设传递窗的必要性?脱衣、脱鞋洗手穿万级衣鞋脱衣、脱鞋洗手穿万级衣鞋缓冲洗衣万级工艺走廊衣架衣架理衣脏衣桶人员进出衣服流向走廊洗烘演示者演示文稿备注I期的老车间对新版GMP要求的理解目录我国GMP修订重点欧盟、WHO级区示意欧盟洁净级别标准欧盟ISO洁净级别关系表欧盟微生物限度CGMP微生物标准修订带来的挑战GMP“新”老标准比较InternationalPharmaceuticalQuality对无菌药品标准的研讨情况对无菌药品附录的理解欧盟附录的关键变更BioburdenMonitoringVialCappingMediaFills可信限为污染率合格标准表模拟灌装注意事项增加章节及其它说明不同级区间压差灭菌的验证要求问题与思考?设计改造需考虑的问题操作方式降低污染工艺过程降低污染风险注意气流方向的影响层流与高效送风比较万级更洗衣简

用户评论(0)

0/200

精彩专题

上传我的资料

每篇奖励 +2积分

资料评价:

/28
1下载券 下载 加入VIP, 送下载券

意见
反馈

立即扫码关注

爱问共享资料微信公众号

返回
顶部