儿科合理应用抗菌药的基本原则(2008)

·专家论坛· 儿科合理应用抗菌药的基本原则 张永信 (复旦大学附属华山医院传染病科 ,复旦大学附属华山医院抗生素研究所 ,上海　200040) [中图分类号 ]R978. 1　　　　　　[文献标识码 ]A 　　　　　　[文章编号 ]16722108X (2008) 0420003203 The ba sic pr inc iples of rea sonable an tib iotic applica tion in ped ia tr ics ZHANG Yong2xin (Huashan Hospital, Fudan U niversity, Shanghai　200040, China) 　　根据卫生部颁布的《抗菌药物临床应用指导原则 》 (以下简称《指导原则》)所强调的基本原则 ,对于儿科 领域应着重注意以下几项 [ 1 ]。 1　严格治疗性与预防性用药的适应证 对于治疗性用药 ,《指导原则 》强调 :“诊断为细菌 性感染者”或“由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、 支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微 生物所致的感染”方为应用抗菌药的指征。而“诊断不 能成立者 ,以及病毒性感染者”,均无指征。这对儿科临 床提出了明确的用药要求 ,为此 ,临床医师面临发热的 患儿 ,首先应区别是感染性的还是非感染的发热。若属 感染性发热 ,还必须排除单纯性病毒感染。因此 ,必须 : ①认真询问病史 ,包括发热的程度 ,热程与热型 ,全身一 般状况 ,传染病流行病学史等 ; ②全面的体格检查 ,明确 感染的部位、种类与程度等 ; ③作基本的、必要的常规化 验和辅助检查等。作者提议儿科感染应尽量争取留取 相应的临床标本 ,作感染原细菌及其他致病微生物的培 养及其药敏试验。随之还应排除中暑、广泛皮炎、预防 接种后反应、药物热等非感染性疾病 ,尤其不能遗漏鉴 别各种肿瘤、白血病、淋巴瘤等恶性疾患和胶原性疾病。 在作初步诊断时 ,必要时留有一点余地 ,例如写明“上呼 吸道病毒感染 ,合并细菌感染可能”。 对于预防性应用的指征以及用药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ,在《指导原 则》中规定得更为具体。将内科、儿科领域“预防一种或 两种特定病原菌入侵体内引起感染”、“预防在一段时间 内发生的感染”和“原发疾病可以治愈或缓解者预防用 药可能有效等”三种情况可列为指征。例如在流行性脑 膜炎流行期 ,应用有效抗菌药物预防脑膜炎球菌所致的 流脑 ;预防用药防止 A组溶血性链球菌感染所致的风湿 热复发。《指导原则》同时指出一系列不宜常规预防应 用抗菌药物的情况 ,包括病毒性感染、昏迷、休克等。临 床上掌握预防用药的适应证确有难度 ,因此建议医疗机 构可根据实际情况为临床制定“实施细则”,明确遇到哪 些情况可预防用药 ,并交待具体用药方案 ,以方便临床 掌握。对外科预防用药的要求很明确 ,即“预防手术切 口感染 ,以及清洁 -污染或污染手术后手术部位感染及 术后可能发生的全身性感染”。因此 ,清洁手术因“手术 野无污染 ,通常不需预防用抗菌药物”,仅对某些特定情 况才考虑预防用药 ,包括手术范围大、时间长、污染机会 多 ;重要脏器手术或异物植入术 ;高龄或免疫缺陷者等 高危人群施行手术。对于儿童 ,其免疫功能不成熟 ,围 手术期预防用药的适应证往往可比成人适当放宽。医 疗机构也应根据《指导原则》和 2008年卫生部通知中的 常见手术预防用抗菌药物表 ,再规定具体品种和用法 , 便于临床实施。 2　尽早确定致病原 ,针对性选择抗菌药 [ 2 ] 《指导原则》强调“尽早查明感染病原 ,根据病原种 类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物 ”,这是合理 用药的关键所在 ,故要求“有条件的医疗机构 ,住院病人 必须在开始抗菌治疗前 ,先留取相应标本 ,立即送细菌 培养 ,以尽早明确病原菌和药敏结果 ”。目前虽然不少 医院已广泛开展细菌培养 ,但儿科的临床标本留取困 难 ,加上培养技术不严格 ,因此培养及药敏结果必须结 合患者临床表现才能评价其价值。 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 收集相应标本作病原培养、鉴定及药敏测定是 明确致病原最基本的途径。根据标本阳性结果可选择 针对性强、抗菌作用优的抗菌药 ,以获满意疗效。必要 时作涂片、染色检查 ,常能即时获得有价值的病原诊断 结果 ,应予提倡。病原培养结果在数天后才能获得 ,因 此应及时与细菌实验室保持联系 ,例如血培养每日常规 观察培养管二次 ,一旦见培养液上清液混浊 ,可在无菌 操作下取少量作涂片染色 ,见革兰阳性或阴性菌 ,或球 ·3·儿科药学杂志 2008年第 14卷第 4期 Journal of Pediatric Pharmacy 2008, Vol. 14, No. 4 菌或杆菌 ,对针对病原调整用药方案非常有帮助。 病原体培养阳性并非就是感染或一定是该病原菌 感染。需依据感染部位、病儿临床表现的特点综合分 析。尤其是要对细菌培养阳性的结果仔细分析 ,不能简 单地按其药敏测定结果随便用药。 细菌反复培养为同一种病原体 ,患儿又有感染的表 现 ,可诊断为致病病原菌 ;而如果病儿并无感染表现 ,虽 细菌培养阳性 ,或重复培养结果反复变化 ,则可能为污 染菌或正常菌群。 如果标本来自密闭腔 ,如血液、脑脊液、浆膜腔液检 出细菌 ,排除操作污染可能 ,即可诊断为致病病原菌 ,而 本来即有正常菌群寄生的部位标本培养阳性 ,就要辨别 是正常菌群 ,还是引起感染的病原菌。 依据感染部位和患儿临床表现的特点 ,正确判断致 病菌性质 ,这也是确定致病原的重要途径 ,有助于尽早 选用有效的用药方案 ,对于危重感染患者尤为重要。临 床医生应重视不断提高判断病原的本领 ,例如严重细菌 感染患者出现迁移性脓肿 ,多考虑由金葡菌、消化链球 菌、类杆菌等引起 ,因为金葡菌产生的透明质酸 ,消化链 球菌与类杆菌产生的肝素酶有助于细菌扩散入血 ;如感 染部位有气体产生 ,组织缺血坏死 ,脓液恶臭常示由厌 氧菌所致 ;脓液呈带荧光的黄绿色示绿脓杆菌感染 ;感 染组织坏死、周边呈黑色提示为产黑类杆菌感染 ;慢性 窦道、脓液似豆渣常为结核性病变。这些判断病原的经 验 ,需在实践中不断积累。 在未获得病原培养结果前 ,或培养阴性时或病情危 重时 ,应参考经典权威著作介绍的经验疗法 ,根据感染 部位、患者的病史与临床特点 ,结合本地区病原流行病 学资料与耐药状况 ,针对最可能的致病原 ,决定首选药、 可选药 ,这乃是针对致病原合理应用抗菌药最实用的途 径。在《指导原则 》的第四部分“各类细菌性感染的治 疗原则及病原治疗 ”一章也作了部分描述 ,例如社区获 得性肺炎、细菌性脑膜炎 ,对临床应用具很高的实用价 值。 3　根据抗菌药的特性选择最佳方案 《指导原则 》指出“按照药物的抗菌作用特点及其 体内过程特点选择用药”。作者体会即选用针对致病菌 具强大抗菌活性 ,在感染部位的药物浓度高 ,对患者又 是安全的品种 ,就能获满意疗效 ,尤其对较严重的感染 更应注意。那么各种抗菌药最突出的特性如何确定呢 ? 一般从以下三方面分析 ,归纳出其他品种难以与之相比 的、临床实用价值大的特性 ,临床上选用时即可发挥其 最突出的特性。 3. 1　独特的抗菌特点 可从药物的抗菌谱确定各品种独特的抗菌特点。 例如 ,万古霉素与去甲万古霉素对各种革兰阳性菌 ,特 别是耐甲氧西林金葡菌 (MRSA )、耐甲氧西林表葡菌 (MRSE)和肠球菌具强大的抗菌活性 ,作用优于其他所 有品种。国内至今未出现耐万古霉素或耐去甲万古霉 素的 MRSA和 MRSE,故临床上治疗严重的葡萄球菌或 肠球菌感染 ,包括 MRSA、MRSE所致的各种感染 ,万古 霉素与去甲万古霉素理所当然列为首选药。又如 ,第三 代头孢菌素中 ,头孢他啶对绿脓杆菌的作用最强 ,其次 为头孢哌酮 ;氨基糖苷类中以妥布霉素对绿脓杆菌的作 用突出 ,其次为庆大霉素。因此 ,通常将头孢他啶或 /和 妥布霉素作为绿脓杆菌严重感染的首选方案 ;而对耐头 孢他啶、耐庆大霉素的绿脓杆菌感染 ,又得分别选用美 罗培南等碳青霉烯类和异帕米星、阿米卡星等耐氨基糖 苷钝化霉的品种。 必须强调的是 ,单纯从药物的抗菌谱有时并不能发 现独特的抗菌特点 ,而应从作用类似的药物比较中予以 明确。如美罗培南等碳青霉烯类虽然抗菌谱极广 ,对需 氧菌与厌氧菌、革兰阳性菌与阴性菌均具强大抗菌作 用 ,单从抗菌谱而言 ,该组药物用于病原菌不明的感染 , 确实通常能奏效 ,但其指征难以严格控制。因为第三、 四代头孢菌素、β2内酰胺酶抑制剂复合制剂、头霉素类、 氧头孢烯类具有类似抗菌谱 ,完全可作为选用药 ;某些 老品种的联合用药方案如哌拉西林加庆大霉素或阿米 卡星也能显示一定的疗效 ,若将碳青酶烯类用于“病原 菌不明的感染”则易造成滥用 ,加速细菌耐药性的产生。 深入分析可见碳青霉烯类的独特之处应定位于对各种 纯化酶包括超广谱β2内酰胺酶非常稳定 ,优于现有的 其他品种 ,故其适应证主要用于革兰阴性产酶菌、多重 耐药菌为主的严重感染、混合感染、院内感染和免疫缺 陷者感染 ,应将这一最重要的特点用于临床。 3. 2　在感染部位药物浓度高且维持一定时间 抗菌药的吸收、分布、代谢、排泄等药动学特点直接 影响药物在感染部位的浓度高低和决定抗菌杀菌的持 续时间。大多数抗菌药在血供丰富的组织及尿、浆膜腔 中的浓度可达有效水平 ,故这些部位的细菌感染易于控 制。但在血供差的组织或有生理屏障的部位 ,药物浓度 较低 ,如骨、脑脊液、前列腺等。临床医生应熟悉哪些抗 菌药可达有效水平 ,在选药时必须考虑。例如 :克林霉 素、林可霉素、磷霉素等在骨组织中浓度较高 ;氯霉素、 磺胺药 ( SD、SMZ、TMP)、甲硝唑、拉氧头孢、氟康唑、氟 胞嘧啶、异烟肼、利褔平等很容易透过血脑屏障 ,多数青 ·4· 儿科药学杂志 2008年第 14卷第 4期 Journal of Pediatric Pharmacy 2008, Vol. 14, No. 4 霉素类及头孢菌素类药物、美罗培南、环丙沙星、氨曲 南、万古霉素类、阿米卡星等也较易透过血脑屏障 ;相应 部位的感染可选用。 3. 3　对患儿安全 特别对肝功能或肾功能不全者更应考虑药物的安 全性。例如治疗多重耐药的革兰阴性杆菌败血症 ,可选 用碳青霉烯类抗生素。但患儿特别是肾功能不全者或 有中枢神经系统疾患史者 ,则应选用该组药物中引起抽 搐等中枢神经系统不良反应发生率低的品种如美罗培 南 ,而不宜选用亚胺培南。 3. 4　科学地给药 (途径、剂量、次数、疗程、联合用药 ) “根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生 理、病理情况制订抗菌药物治疗方案”,包括 : ①给药途 径 :轻症感染可口服 ,能口服的不必注射给药 ,口服应选 用生物利用度高的品种。重症感染及全身性感染先给 予静脉给药 ,病情好转后及时改为口服 ,应纠正“凡抗菌 药都静脉滴注”的错误观点。儿童避免肌肉注射给药 , 以防局部疤痕形成 ,影响步行。②剂量 :重症感染和药 物不易达到的部位的感染 ,其剂量宜大 ,采用治疗剂量 高限 ;而治疗单纯性下尿路感染可用较小剂量 ,即治疗 剂量低限。③次数 :青霉素类、头孢菌素类等β2内酰胺 类、红霉素、克林霉素等“时间依赖性 ”抗菌药应一日多 次给药 ,头孢曲松的半衰期长达 8～10 h,故作为例外 , 每日可一次给药。而氨基糖苷类等“浓度依赖性 ”抗菌 药可一日给药一次 ,除非严重感染时才一日多次给药。 ④疗程 :疗程决取于感染的种类 ,可依据《指导原则 》第 四部分“各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗 ”的规 定。⑤联合用药必须严格掌握适应证 :即病原菌不明的 严重感染 ,包括免疫缺陷者严重感染 ;单一抗菌药不能 控制的需氧菌及厌氧菌混合感染 ;单一抗菌药不能控制 的重症感染如败血症、感染性心内膜炎 ;病原菌易产生 耐药的长程治疗如结核病、深部真菌感染 ;及借助其协 同作用的联合用药以提高疗效或减少剂量降低毒副反 应。应纠正“一律联合用药治疗感染”的错误倾向。 根据作用机制 ,抗菌药可分为四类 : ①繁殖期杀菌 剂如β2内酰胺类、万古霉素与去甲万古霉素、磷霉素等。 ②静止期杀菌剂如氨基糖苷类、多粘菌素等。③快效抑 菌剂如四环素类、大环内酯类、氯霉素类与林可霉素类。 ④慢效抑菌剂如磺胺药、环丝氨酸等。第一、二类联合 常可获协同作用 ,原因为第一类药物破坏了细菌的细胞 壁 ,利于第二类联合药物进入胞内作用于靶位。第一类 与第三类联合有发生拮抗的可能 ,因后者迅速抑制细菌 生长使之处于静止状态 ,从而减弱前者的杀菌作用。临 床上必须合用时 ,可间隔给药 ,使两组药物的峰浓度先 后出现以减少拮抗的可能。第三、四类合用常获相加 , 第二、三类合用常呈相加或协同作用。 临床上联合用药可获良效的方案通常有 : ①金葡菌 严重感染的联合用药常选用头孢唑林或氯唑西林加万 古霉素或利福平 ,利福平加万古霉素。MRSA严重感染 的用药方案中应含万古霉素。②肠球菌严重感染可选 氨苄西林、青霉素或万古霉素加链霉素或庆大霉素。③ 草绿色链球菌性心内膜炎选用青霉素加链霉素或庆大 霉素。④革兰阴性杆菌严重感染选用哌拉西林或第二、 三代头孢菌素加氨基糖苷类 ,或选用β2内酰胺类与酶 抑制剂联合。⑤结核病选用异烟肼、链霉素与利福平联 合 ,或异烟肼、利福平与吡嗪酰胺联合。⑥深部真菌严 重感染可选用两性霉素 B加氟胞嘧啶。 值得强调的是 ,多数细菌感染只需用一种有效的抗 菌药 ,联合用药仅在上述适应证时才采用 ,且大多都以 二联足以控制感染。三联、四联用药除结核病或其它特 殊情况时 ,一般不轻易应用。 4　多考虑小儿的特点 对新生儿而言 ,抗菌药的药理另有特点 : ①体内酶 系统不成熟 ,影响药物代谢灭活。②肾功能发育不全 , 经肾排泄的药物清除减缓。③血浆白蛋白与药物结合 能力低 ,游离药物浓度高。④胞外液容量大 ,药物清除 相对缓慢 ,清除半减期延长。这些因素大多使血药浓度 增高 ,毒性反应增多。 在进行小儿抗菌治疗时需强调以下原则 : ①宜选用 安全有效的杀菌剂如青霉素类、头孢菌素等。②剂量应 按体重计算 ,新生儿的药动学过程随日龄而变化 ,故应 按日龄调整剂量与用药方案 [ 3 ]。③避免使用毒性明显 的药物如氨基糖苷类、氯霉素、多粘菌素、万古霉素、呋 喃类、四环素类、磺胺药等 ,必须应用时 ,应作血药浓度 监测。氟喹诺酮类不宜选用。④避免肌肉注射给药。 参考文献 : [ 1 ] 张永信. 抗生素的合理使用 [ J ]. 中华儿科杂志 , 2002, 40 (8) : 450. [ 2 ] 张永信. 合理应用抗菌药物手册 [M ]. 第 1版. 上海 : 上海 科技教育出版社 , 2005: 1211, 1352234. [ 3 ] 汪　复 , 张婴元. 抗菌药物临床应用指南 [M ]. 第 1版. 北 京 : 人民卫生出版社 , 2008: 17223, 3132314. (编辑 : 梁颖文 ) (收稿日期 : 2008207218) ·5·儿科药学杂志 2008年第 14卷第 4期 Journal of Pediatric Pharmacy 2008, Vol. 14, No. 4