药物合成反应 酰化反应

nullnull第三章 酰化反应 Chapter Third Acylation Reaction 概述—定义、分类、意义概述—定义、分类、意义1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应 2 分类：酰化反应包括直接酰化反应和间接酰化反应，主要发生在碳、氧、氮、硫原子上；根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化。 3 意义用途：药物本身有酰基；合成手段（活性化合物的必要官能团；结构修饰和前体药物；羟基、胺基等基团的保护）。 概述—定义、分类、意义概述—定义、分类、意义 反应类型 亲电酰化反应 亲核酰化反应 自由基酰化反应null概述 ▲ 常用的酰化剂null概述 ▲ 酰化机理：加成――消除机理null碱催化：使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。 酸催化：使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。 例：概述 ▲ 酸、碱催化null胺基>羟基 脂胺>芳胺 伯胺>仲胺 醇>酚 伯醇>仲醇>叔醇概述 ▲ 活性null甲酰化 乙酰化 卤代乙酰化 -烷氧基乙酰化 烷氧羰基化 邻苯二甲酰化(氨基保护)概述 ▲ 羟基及氨基的保护第一节 氧原子的酰化反应第一节 氧原子的酰化反应null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 概述 是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应null提高收率: (1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。） 加快反应速率: (1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 1) 羧酸为酰化剂null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 1) 羧酸为酰化剂醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素:伯醇（-CH2-OH）＞仲醇（>CH-OH）＞ 叔醇（≡C-OH）null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 1) 羧酸为酰化剂催化剂 （1）质子酸催化法: 浓硫酸、氯化氢气体、磺酸等null催化剂 (2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等) (3)酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 1) 羧酸为酰化剂null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 1) 羧酸为酰化剂---例:null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 羧酸为酰化剂 (4) DCC（二环己基碳二亚胺）脱水法null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 羧酸为酰化剂 (4) DCC（二环己基碳二亚胺）脱水法null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 羧酸为酰化剂 (4) DCC（二环己基碳二亚胺）脱水法null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 羧酸为酰化剂 （5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯） null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 1) 羧酸为酰化剂null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 1) 羧酸为酰化剂null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 2) 羧酸酯为酰化剂null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 2) 羧酸酯为酰化剂null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 2) 羧酸酯为酰化剂null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 2) 羧酸酯为酰化剂null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 2) 羧酸酯为酰化剂null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 2) 羧酸酯为酰化剂--活性酯的应用(肽类，大环内酯类合成) ①羧酸硫醇酯null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 2) 羧酸酯为酰化剂--活性酯的应用(肽类，大环内酯类合成) ①羧酸硫醇酯null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 2) 羧酸酯为酰化剂--活性酯的应用(肽类，大环内酯类合成) ②羧酸吡啶酯null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 2) 羧酸酯为酰化剂 ③羧酸三硝基苯酯null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 2) 羧酸酯为酰化剂 ④羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 3) 酸酐为酰化剂null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 3) 酸酐为酰化剂null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 3) 酸酐为酰化剂null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 3) 酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 3) 酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 3) 酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 3) 酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 3) 酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 3) 酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 null例：合成维生素E醋酸酯可用醋酸酐作催化剂 第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 3) 酸酐为酰化剂null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 3) 酸酐为酰化剂null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 4)酰氯为酰化剂--酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 4)酰氯为酰化剂--酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 5)酰胺为酰化剂(活性酰胺) null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 5)酰胺为酰化剂(活性酰胺) null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 难以酰化的叔羟基,酚羟基及位阻较大的羟基采用本法 null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)null第一节 氧原子的酰化反应 ▲ 一 醇的氧酰化 6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)null第一节 氧原子的酰化反应 ▲二 酚的氧酰化 (用强酰化剂：酰氯、酸酐、活性酯) null第一节 氧原子的酰化反应 ▲二 酚的氧酰化 (用强酰化剂：酰氯、酸酐、活性酯) null第一节 氧原子的酰化反应 ▲二 酚的氧酰化 (用强酰化剂：酰氯、酸酐、活性酯) null第一节 氧原子的酰化反应 ▲二 酚的氧酰化 (用强酰化剂：酰氯、酸酐、活性酯) 第二节 氮原子的酰化反应第二节 氮原子的酰化反应null第二节 氮原子的酰化反应 ▲一 脂肪氨-N酰化null第二节 氮原子的酰化反应 ▲一 脂肪氨-N酰化 1 羧酸为酰化剂null第二节 氮原子的酰化反应 ▲一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸脂为酰化剂null第二节 氮原子的酰化反应 ▲一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸脂为酰化剂null第二节 氮原子的酰化反应 ▲一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂null第二节 氮原子的酰化反应 ▲一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂null第二节 氮原子的酰化反应 ▲一 脂肪氨-N酰化 4 酰氯为酰化剂null第二节 氮原子的酰化反应 ▲一 脂肪氨-N酰化 4 酰氯为酰化剂null第二节 氮原子的酰化反应 ▲二、芳胺N-酰化null第二节 氮原子的酰化反应 ▲二、芳胺N-酰化null4-取代氨基吡啶催化剂-NR2为-N(CH3)2, -N=C(NMe2)2, 第三节 碳原子的酰化反应第三节 碳原子的酰化反应一、芳烃的C-酰化 二、烯烃的C-酰化 三、羰基化合物的-位C-酰化 四、“ 极性反转”的应用null芳烃的C-酰化 1.羧酸衍生物在Lewis酸催化下对芳烃的直接亲电酰化反应 2.通过某些具有碳正离子活性的中间体对芳烃进行亲电取代后再经分解转化为酰基的间接酰化反应第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 null第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C)酰化反应：酰卤、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化剂在Lewis酸催化下对芳烃进行亲电取代而生成芳香酮类的反应，是制备芳酮的最重要的方法之一。null第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C)酰化反应 F-C反应的影响因素： (1)酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯null第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C)酰化反应 F-C反应的影响因素： (1)酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯null第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C)酰化反应 F-C反应的影响因素： (1)酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯null第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C)酰化反应 F-C反应的影响因素： (2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）null第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C)酰化反应 F-C反应的影响因素： (2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）null第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C)酰化反应 F-C反应的影响因素： （3）催化剂的影响 null第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C)酰化反应 F-C反应的影响因素： （4）溶剂的影响null在反应过程中，取代基不会发生碳骨架重排，用直链的酰化剂，总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物。 酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C)酰化反应null第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 2 Hoesch反应（间接酰化）null第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 2 Hoesch反应（间接酰化） 机理：null第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 2 Hoesch反应（间接酰化）null第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 3 Gattermann反应（Hoesch反应的特例） 在AlCl3或ZnCl2存在下，芳香化合物与HCN和HCl作用，发生芳环氢被甲酰基取代；最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃） 与Gattermann-Koch反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH=NH·HCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。null第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 3 Gattermann反应（Hoesch反应的特例）null第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 3 Gattermann反应（Hoesch反应的特例） 酚类、酚醚及许多杂环化合物如吡咯、吲哚、呋喃和噻吩等可反应。null第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 4 Vilsmelier反应null第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 4 Vilsmelier反应—机理：null第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 4 Vilsmelier反应null第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 4 Vilsmelier反应99.5%84%null第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 5 Reimer-Tiemann反应--芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，发生芳环氢被甲酰基取代的反应；即回流氯仿和苯酚的碱溶液，在酚羟基的邻位或对位引入一个醛基的反应。null第三节 碳原子的酰化反应 ▲一、芳烃的C-酰化 5 Reimer-Tiemann反应null第三节 碳原子的酰化反应 ▲二、烯烃的C-酰 烯烃与酰氯在AlCl3存在下可发生脂肪碳原子的Friedel-Crafts反应，从而生成C-酰化物。null第三节 碳原子的酰化反应 ▲二、烯烃的C-酰null第三节 碳原子的酰化反应 ▲二、烯烃的C-酰null第三节 碳原子的酰化反应 ▲二、烯烃的C-酰null第三节 碳原子的酰化反应 ▲三 羰基α位C-酰化 1 活性亚甲基化合物的C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-位C-酰化 3 烯胺的C-酰化null第三节 碳原子的酰化反应 ▲三 羰基α位C-酰化 1 活性亚甲基化合物的C-酰化：具有活性亚甲基的乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯、氰乙酸酯等化合物在缩合剂的存在下很容易与酰化剂反应在活性亚甲基处导入酰基。null第三节 碳原子的酰化反应 ▲三 羰基α位C-酰化 1 活性亚甲基化合物的C-酰化 null第三节 碳原子的酰化反应 ▲三 羰基α位C-酰化 1 活性亚甲基化合物的C-酰化 null X Y 收率 -CN -COOC2H5 93.4% -H -NO2 85.5% -CN -CN 92.8% -COOC2H5 -COOC2H5 96.8%第三节 碳原子的酰化反应 ▲三 羰基α位C-酰化 1 活性亚甲基化合物的C-酰化 null第三节 碳原子的酰化反应 ▲三 羰基α位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的α-C酰化 （1）a Claisen酯缩合反应：含有-氢的酯在金属钠或醇钠等碱性缩合剂作用下发生缩合作用，失去一分子醇得到酮酯的反应称为Claisen酯缩合反应。null第三节 碳原子的酰化反应 ▲三 羰基α位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的α-C酰化 （1）a Claisen反应null第三节 碳原子的酰化反应 ▲三 羰基α位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的α-C酰化 （1）a Claisen反应null第三节 碳原子的酰化反应 ▲三 羰基α位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的α-C酰化 （1）a Claisen反应null第三节 碳原子的酰化反应 ▲三 羰基α位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的α-C酰化 （1）a Claisen反应null第三节 碳原子的酰化反应 ▲三 羰基α位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的α-C酰化 （1）a Claisen反应null第三节 碳原子的酰化反应 ▲三 羰基α位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的α-C酰化 （1） b Dieckmann反应（分子内的Claisen反应）：己二酸、庚二酸和辛二酸酯用金属钠处理，发生分子内Claisen酯缩合分别得到5,6,7元环化合物。null 收率 n=3 B=Na 81% n=4 B=Na 76%第三节 碳原子的酰化反应 ▲三 羰基α位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的α-C酰化 （1） b Dieckmann反应（分子内的Claisen反应）null第三节 碳原子的酰化反应 ▲三 羰基α位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的α-C酰化 （1） b Dieckmann反应（分子内的Claisen反应）null第三节 碳原子的酰化反应 ▲三 羰基α位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的α-C酰化 （2）酯与有α-C位氢的酮、腈的酰化null第三节 碳原子的酰化反应 ▲三 羰基α位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的α-C酰化 （2）酯与有α-C位氢的酮、腈的酰化null第三节 碳原子的酰化反应 ▲三 羰基α位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的α-C酰化 （2）酯与有α-C位氢的酮、腈的酰化 例：null第三节 碳原子的酰化反应 ▲三 羰基α位C-酰化 3 烯胺的C-酰化：醛、酮与仲胺缩合、脱水后转变成烯胺，其位碳原子(原羰基的位)具有强亲核性，易于与卤代烃、酰卤及其他亲电性试剂发生反应。null第三节 碳原子的酰化反应 ▲三 羰基α位C-酰化 3 烯胺的C-酰化 机理：null第三节 碳原子的酰化反应 ▲三 羰基α位C-酰化 3 烯胺的C-酰化null引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应 例 扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应null极性反转(polarity inversion; dipole inversion) ：用某些手段、方法使介入反应的双方之一的原子或原子团的特征反应性发生暂时性的反转(或称逆转)来完成这一反应。第三节 碳原子的酰化反应 ▲四 “极性反转”在亲核酰化反应中的应用null羰基的极性反转 第三节 碳原子的酰化反应 ▲四 “极性反转”在亲核酰化反应中的应用null第三节 碳原子的酰化反应 ▲四 “极性反转”在亲核酰化反应中的应用 1.直接转换null①转化成1,3-二噻烷衍生物 ②转化成-氰醇衍生物 ③转化成烯醇醚衍生物 ④以硝基烃为羰基的前体第三节 碳原子的酰化反应 ▲四 “极性反转”在亲核酰化反应中的应用 2.羰基被屏蔽形成 酰基负离子等价体null第三节 碳原子的酰化反应 ▲四 “极性反转”在亲核酰化反应中的应用 2.羰基被屏蔽形成 酰基负离子等价体 ①转化成1,3-二噻烷衍生物null第三节 碳原子的酰化反应 ▲四 “极性反转”在亲核酰化反应中的应用 2.羰基被屏蔽形成 酰基负离子等价体 ②转化成-氰醇衍生物null第三节 碳原子的酰化反应 ▲四 “极性反转”在亲核酰化反应中的应用 2.羰基被屏蔽形成 酰基负离子等价体 ③转化成烯醇醚衍生物null第三节 碳原子的酰化反应 ▲四 “极性反转”在亲核酰化反应中的应用 2.羰基被屏蔽形成 酰基负离子等价体 ③转化成烯醇醚衍生物null第三节 碳原子的酰化反应 ▲四 “极性反转”在亲核酰化反应中的应用 2.羰基被屏蔽形成 酰基负离子等价体 ④以硝基烃为羰基的前体null内夫(Nef)酸式硝基烷的裂解 一级或二级脂肪族硝基化合物的盐用硫酸处理分别得到醛或酮，这个反应称为内夫酸式硝基烷裂解。null硝基化合物的酸式内夫(Nef)酸式硝基烷的裂解 反应历程：null(85%)内夫(Nef)酸式硝基烷的裂解