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5原发性高血压的发病机制.ppt

5原发性高血压的发病机制

xiexie_fl
2011-07-04 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《5原发性高血压的发病机制ppt》,可适用于自然科学领域

原发性高血压primaryhypertension又称高血压病是常见的心血管疾病之一也是世界上流行最广、危害最重、隐蔽最深的一种心血管疾病与人类死亡的主要疾病如冠心病、脑血管疾病等密切相关。发病率高、致残率高、死亡率高而知晓率低、治疗率低、控制率低。因此世界各国均十分重视原发性高血压从发病机理致临床防治的研究。原发性高血压(primaryoressentialhypertension,EH)患病率高:我国高血压的患病率正在快速增加。年患病率为%患病人数万年为亿平均每人或每个家庭有一名高血压患者。致残率高:目前我国有脑卒中患者万其中%不同程度劳动力丧失%重度致残每年有万人死于由高血压引起的中风。死亡率高:心脑血管病占我国城市人口死亡因素构成原因的%这个数字在北京已达%。三高:高血压就在你我身边高血压就在你我身边我国高血压病患者数量已达亿每年增加多万人在我国平均每人或每三个家庭就有一个高血压病患者年年发病率年年患病人数万人我国高血压发病率有北方高于南方、男性高于女性的特点另外我国农村高血压发病率正在快速上升“城乡差别”明显减少更令人担忧的是高血压患病率的增加趋势年轻人群比老年人更明显。岁至岁人群高血压患病增长率男性为女性为。三低:知晓率低:年调查表明对高血压的知晓率城市为%农村为%。服药率低:城市%农村%。控制率低:血压控制到/mmHg以下者城市%农村%。我国高血压的控制率我国高血压的控制率%%%约亿%年全国-岁人口的大样调查%%%约万%年全国>岁人口的抽样调查控制率服药率知晓率全国患者患病率我国广大的高血压患者,血压控制任务艰巨高血压患者占全国人口比例及患者类型图(年)国人对高血压病的认知状况三高三低国人对高血压病的认知状况三高三低定义及特点定义及特点体循环动脉压(收缩压或和舒张压)升高为主要表现的临床综合征。常伴有心、脑、肾等重要器官功能改变为心血管病主要死亡原因之一。原发性高血压:%病因不明继发性高血压:有明确而独立的病因。高血压:高血压病的病因分类:高血压病的病因分类:高血压原因尚不完全清楚的血压升高高血压病()继发性高血压()由某些疾病引起的血压升高内分泌疾病肾脏疾病原发性醛固酮增多症、皮质醇增多症、嗜铬细胞瘤各种肾炎、肾动脉狭窄、糖尿病肾病诊断标准:(表)收缩压≥mmHg和(或)舒张压≥mmHg根据年WHOISH,统一标准:mmHg=kpa类别收缩压舒张压理想血压<<正常血压<<正常高值级高血压(轻度)级高血压(中度)级高血压(重度)≥≥单纯收缩期高血压≥<表血压水平的定义和分类(WHOISH)病因病因遗传吸烟酗酒肥胖精神紧张过度摄盐胰岛素抵抗血管紧张素II异常增多高血压高血压病的病因目前尚未确定但公认血管紧张素II异常增多会直接导致高血压。(一)原因(Causes)遗传因素(Heredity)双亲血压正常者其子女患高血压的概率只有%而双亲均为高血压者其概率高达%生活方式因素(Lifestyles)★钠摄入量绝对或相对过高★应激★钾或钙摄入量不足★体力活动减少★肥胖★吸咽及饮酒高血压病的发病机制研究进展血管内血液对血管壁所产生的侧压力称为血压。平均动脉压=心输出量×总外周阻力机制:多种血压的调节心输出量受心脏舒缩功能、心率、血容量和回心血量等因素的影响。血管阻力的大小主要与血管口径及血液黏滞度有关。神经内分泌系统调节紊乱(Disordersinneuroendocrinemodulation)()交感神经系统活动增强去甲肾上腺素肾上腺素阻力血管收缩发病机制(Mechanisms):心率加快回心血量增加心肌收缩增强心输出量增加高血压发病的神经体液机制:()血浆肾素血管紧张素系统激活(activationofreninangiotensinsystem)%原发性高血压患者为正常肾素活性及高肾素活性型其特点是血压升高与肾素活性绝对或相对升高有关。AgII肾素ACE血管收缩、心肌收缩力水盐代谢、神经作用AgNAgI肾潴钠倾向增加(Increasedretentionofsodium)肾脏在原发性高血压发病中起启动或维持血压升高的作用其中心环节即是肾潴钠倾向增加。结果发现:随着灌注压的增加DS和DR大鼠的钠排出量均增加。但在相同灌注压的作用下DS大鼠每分钟排钠量仅为DR大鼠的一半其次高盐时DS大鼠利钠的延迟更为明显会造成暂时性体钠增加。。给Dahl盐敏感(DS)大鼠和Dahl盐阻抗(DR)大鼠的离体肾脏进行体外血液灌流此实验说明原发性高血压存在肾内缺陷。而导致肾脏排钠能力降低的原因考虑可能与遗传基因的改变有关引起细胞膜钠离子外转运倾向及近曲小管对钠重吸收增加从而导致钠潴留。近曲小管对钠的重吸收肾潴钠倾向增加导致血压升高的机制主要有:①使细胞外液量↑、血容量增多②细胞内Ca浓度↑,血管壁紧张性↑,阻力↑NaCa肾潴钠→胞内钠浓度↑细胞膜对钠的通透性↑钠泵功能抑制血浆中钠泵抑制因子↑(内源性洋地黄样物质)Ca钙通道血浆中钠泵抑制因子:又称内源性洋地黄样物质(endogenousdigitalslikesubstanceEDLS)原发性高血压患者血中EDLS水平远远超过正常血压者原发性高血压患者血压、红细胞内钠含量均与血浆中EDLS水平呈正相关而钠泵活性与EDLS呈负相关。研究发现:Poston提出钠泵抑制因子产生假说:原发性高血压存在遗传性肾排钠障碍为排泄潴留的钠机体释放EDLS增多以抑制肾小管细胞膜的钠泵减少钠离子的重吸收但同时也抑制了小动脉平滑肌细胞膜的钠泵导致血压升高。③钠潴留引起交感神经活性增强Takeshta等研究发现高盐摄入时DS大鼠发生高血压其后肢血管阻力比正常盐摄入时增加切除后肢的交感神经则血管阻力的增加减少一半。Winternize等给SHR大鼠高盐摄入周后发现其丘脑下前核和背中核的NE含量比正常钠摄入时明显增加血压显著升高提示钠和交感神经活性在高血压病的发生中有协同作用。平滑肌离子转运障碍(SMdysfunctionofionstransduction)平滑肌离子转运紊乱细胞内Na+↑:钠泵抑制因子↑→Na泵活性↓胞膜对钠通透↑……细胞水肿膜去极化,POC激活,Ca+↑细胞内Ca+↑:原发性高血压时细胞内钙代谢异常的机制:Ca+泵功能↓使细胞对钙的外向转运功能降低胞内钠↑激活Na+Ca+交换胞外钙内流↑膜部分去极化膜上钙通道开放进一步促使钙内流。质膜与钙的结合能力降低使钙的稳膜作用降低。细胞膜对钙、钠、钾等离子的通透性增加细胞对外界刺激的敏感性增加。(遗传性膜缺陷障碍)膜学说Ca钙通道NaCa原发性高血压时细胞内钙代谢异常机制:(一)细胞内钠含量升高血管平滑肌细胞内钙增加钙调蛋白(CaM)异常CaM→CaCaM复合物→CaM依赖性蛋白激酶→调节细胞内多种酶活性如Ca泵、NaCa交换体、质膜上Ca通道等。ATP酶↑质膜结合钙能力↓钙转运障碍CaM异常胞内钙浓度升高血管SMC持续性收缩外周血管阻力增加另外膜稳定性降低使SM对血管活性物质敏感性和反应性增强从而引起血压持续升高。血管异常改变与原发性高血压血管异常改变主要表现为:血管张力增高和管壁增厚从而使总外周阻力增加导致血压升高。(一)血管张力增高血管异常改变原因:血管平滑肌对血管活性物质的敏感性增强、反应性增加。研究发现:SMC对不同血管活性物质刺激呈现不同的敏感性敏感性的改变发生在高血压之前敏感性增高并非继发于血管壁的应激性升高在管壁应激不增加的情况下其血管敏感性即行增强Berecek等阻断高血压动物的一侧下肢髂外动脉使其血压约为对侧的一半以降低血管壁应激但是仍不能逆转血管敏感性的增高引起高血压动物血管发生收缩反应所需要的血管活性药物的阈浓度仍处于低值。上述现象说明高血压动物血管敏感性的改变并不依赖于血管壁的应激性增高。(如膜稳定性降低)(二)血管结构性变化血管异常改变管壁增厚:特别是中层增厚由于平滑肌细胞肥大、平滑肌细胞增殖和细胞基质合成增多所致。管壁增厚进一步导致血管阻力增高血管壁反应性增强。阻力血管稀疏:机制可能是高血压长期过量灌注的自动调节反应。血管重塑在高血压维持和进展中的作用:①对血流动力学的影响:阻力血管纤维化及管壁增厚使血管口径减小②对血管的损害:血管口径变小使切应力增大易致内皮损伤推动动脉粥样硬化的形成与发展。肌醇磷脂代谢与高血压细胞生命活动依赖于细胞外信号及细胞信号转导系统的调节。细胞内重要的信号转导系统之一即肌醇磷脂途径主要调节细胞代谢、分泌、收缩、增殖等功能。(一)G蛋白偶联受体(GPCR)及其介导的信号转导膜受体介导的信号转导通路举例GPCR与配体结合后Gα构象变化使GDP解离被GTP取代G蛋白则由静止非活化形式转变为GαGTP的活化形式并与β、γ解离,然后GαGTP作用于相应的效应器激活特定的细胞内信号转导。G蛋白由α、β、γ三个亚基组成α亚基为功能亚单位。Ga又有四个亚家族Gs、Gi、Gq、G。参与肌醇磷脂代谢的特异性G蛋白是Gq。G蛋白通过其与GTPGDP结合状态的转化调控细胞内信号转导通路的激活或关闭因此被称为信号转导通路的“分子开关”。aR、AngII、ETRPLCβ促进SMC膜电压依赖式钙通道磷酸化通道开放钙内流增加激活CaM及CaMK与肌钙蛋白结合触发肌肉收缩又称受体酪氨酸蛋白激酶(RTK)其成员分属于种不同的受体家族包括胰岛素受体多种生长因子受体以及与其有同源性的癌基因产物。它们在细胞的生长、分化、代谢及机体的生长发育中发挥重要作用与细胞的增殖肥大和肿瘤发生的关系十分密切。(二)酪氨酸蛋白激酶型受体(TPKR)膜受体介导的信号转导通路举例RTRKpathwayTPKRpathwayPLCPIPIPCa生长因子等RTKRPKCDAG含SH区激活PLCγ通路:酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)肌醇磷脂代谢异常与高血压:儿茶酚胺、AngⅡ、加压素、ET等血管活性物质均导致肌醇磷脂代谢增加SMC中IP含量增加从而胞内Ca含量增加促使SM收缩血管张力增高。肌醇磷脂代谢途径DGPKC激活PKC使靶蛋白底物磷酸化其中包括胞浆中的多种转录因子后者磷酸后可进入细胞核内在转录水平上促进基因表达引起细胞增殖。因此许多血管活性物质可引起血管收缩同时也可引起细胞增殖致管壁增厚张力增高。高血压患者常伴有糖、胰岛素代谢异常。高血压患者口服糖耐量反应明显高于正常血压者。说明糖和胰岛素代谢缺陷参与高血压的发病即高血压患者存在胰岛素抵抗。胰岛素抵抗:即指组织细胞对胰岛素的敏感性降低在此状态下胰岛素产生的生物学效应低于正常水平血浆葡萄糖不能有效的移除降解进而刺激胰岛细胞持续分泌释放胰岛素引起继发性高胰岛素血症。胰岛素抵抗(insulinresistance)胰岛素抵抗其机制不明可能与遗传变异导致胰岛素受体缺陷有关可表现为胰岛素受体数量减少、亲和力降低、结构变异、受体与胰岛素结合后细胞内酶活性缺陷等。Julis等认为胰岛素抵抗普遍存在于高血压患者中而高血压患者小动脉血管阻力增加(其主要因素就是交感神经活性增加功能性因素及血管壁增厚结构性因素)外周血管阻力增加可是骨骼肌血供减少糖经血流输送至骨骼肌的量减少血糖利用率下降导致胰岛素抵抗的发生。胰岛素抵抗与高胰岛素血症引起高血压的主要机制是胰岛素的扩血管效应缺陷。胰岛素抵抗与高血压(insulinresistanceandhypertention)胰岛素的扩血管效应主要与减少胞外钙内流有关。高血压患者胰岛素抵抗、受体缺陷使其降糖和扩血管效应均减弱而进一步增强血管壁张力促进血压升高。胰岛素还可改变血管对多种血管活性物质的收缩反应其作用与性别有关比如雌性大鼠体内胰岛素含量增高时胰岛素与雌激素之间内在的增强肾上腺素介导的缩血管反应的相互作用进一步表现出来导致血压升高。血管平滑肌对各种缩血管刺激的反应性增高(Increasedresponsibilityofvascularsmoothmuscletovasocontractors)NaCa血管平滑肌细胞①兴奋性和反应性增高(稳膜作用降低)②刺激血管平滑肌细胞增殖()血管壁局部肾素血管紧张素系统与激肽释放酶激肽系统失衡在血压升高之前局部组织肾素血管紧张素系统已经激活并在高血压发展过程中继续发挥作用。激肽释放酶激肽系统肾素血管紧张素系统在原发性高血压患者观察到尿中激肽释放酶水平显著下降且与高血压的严重程度密切相关。体内不仅存在血浆肾素血管紧张素系统在心脏、脑组织、肾上腺及血管壁等部位也存在该系统又称组织肾素血管紧张素系统。现已在上述组织中检测出肾素及其底物mRNA表达、肾素、AngN、ACE、AngⅡ及其受体等物质合成。局部产生的肾素、AngⅡ通过自分泌、旁分泌调节组织功能血管壁的肾素血管紧张素系统激活AngⅡ可作用SMC膜的AngⅡR引起血管收缩同时还可促进血管壁上交感神经末梢释放NE进一步增强血管收缩反应。原发性高血压患者血管壁的肾素血管紧张素系统活性增强因此参与高血压的发生。脑组织中肾素血管紧张素系统与血压调控亦有关。SHR经侧脑室注射AngⅡ拮抗剂能阻断AngⅡ与其受体的结合导致血压下降ACE抑制剂能抑制中枢AngⅡ的生成因此使SHR大鼠模型血压降低提示内源性脑血管紧张素系统对维持血压处于高水平也起到一定作用。()内皮细胞产生的扩血管缩血管因子失衡原发性高血压患者内皮细胞功能受损血管对依赖内皮发挥扩血管作用的介质的反应性降低。内皮产生舒张因子减少(前列环素、内皮依赖舒张因子NO等)及收缩因子增加(内皮素、血管收缩因子、血管紧张素II)。血压高时血管对这些物质的反应亦发生改变。血管壁对缩血管物质反应性增强对扩血管物质反应减弱这也是血管持续收缩、张力增加的机制之一。()内皮细胞产生的扩血管缩血管因子失衡内皮素(endothelinsET):至今已知的最强的缩血管物质。对机体血管具有普遍收缩作用作用强、范围广、选择性低、作用持久ET通过与靶细胞膜上的ETR结合后实现其生物学效应。ETR分为三种:ETA:ET选择性受体分布于血管SMC参与血管收缩ETB:ET非选择性受体主要分布在血管内皮细胞参与内皮源性舒张因子的释放ETC:ET选择性受体主要分布在垂体前叶细胞和CNS起神经递质作用。实验性高血压动物及原发性高血压患者血浆ET水平明显升高且在高血压合并心、肾功能不全者血浆ET水平升高更明显。提示ET升高程度与高血压程度呈正相关。ET的缩血管效应:直接收缩血管促进其他缩血管物质产生如ET可增加下丘脑释放AVP促进交感神经和肾上腺髓质释放CA、Ald加强缩血管作用和诱发水钠潴留ET还具有ACE样活性使血管SMC局部AngⅡ合成增加AngⅡ反过来又刺激内皮细胞合成更多的ET。ET还可加强CA的缩血管作用促进高血压的发生发展。内皮源性舒张因子(endotheliumderivedrelaxingfactorEDRF)生理性血压调节缓冲剂参与血压平衡调节EDRF是NO的化学结合形式而不是单纯的NO各种理化和生物因素造成的内皮损伤体内NO合成前体缺乏或NOS抑制均使NO合成障碍而致高血压。EDRF合成减少可导致血管对内皮依赖的舒张物质(乙酰胆碱、缓激肽等)的反应性减弱外周阻力增加促进高血压形成EDRF可拮抗或抑制血管对加压物质的反应性及敏感性故EDRF减少时此拮抗作用减弱进一步增强血管对加压物质的反应性使EDRF不能更有效的拮抗ET的缩血管效应EDRF合成减少还可使许多内源性物质如凝血酶、ADP、ATPHT等舒血管效应转变为缩血管效应。ET与EDRF合成释放作用的失衡是高血压发生发展的重要因素。心钠素在原发性高血压中的作用(atrialnatriureticpeptideANP)心房钠尿肽的降压作用机制:直接松弛血管平滑肌扩张血管降低血管阻力ANP还可抑制血管紧张素等的缩血管效应利尿利钠使血容量减少减轻心脏前负荷降低心输出量对原发性高血压患者的ANP水平报导不一。有人认为在轻度和中度高血压患者血浆ANP含量改变不明显有报道高血压患者及SHR血浆ANP水平为正常的倍考虑可能是高血压患者体内钠水潴留后的代偿性反应。原发性高血压患者血浆ANP释放不足可能原因:高血压患者心房、胸腔容量感受器反应性较正常人减弱故ANP的释放减少ANP释放不足细胞内钠、钙含量升高血管收缩、周围阻力增加维持高血压。谢谢大家!

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