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无菌医疗器械的常用灭菌方法及验证.pdf

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上传者: wangyazhu1983 2011-06-29 评分 0 0 0 0 0 0 暂无简介 简介 举报

简介:本文档为《无菌医疗器械的常用灭菌方法及验证pdf》,可适用于人文社科领域,主题内容包含《中国医疗器械信息》年第卷第期VolNo技术综述Review文章编号:()中图分类号:R文献标识码:A收稿日期:作者简介:杨冰助理研究员引言随着医疗符等。

《中国医疗器械信息》年第卷第期VolNo技术综述Review文章编号:()中图分类号:R文献标识码:A收稿日期:作者简介:杨冰助理研究员引言随着医疗技术的飞速发展无菌医疗器械的应用也越来越广泛灭菌过程作为无菌医疗器械生产的特殊过程是医疗器械生产过程中的需要定期验证和重点控制的过程。产品灭菌的目的是使产品无任何类型的存活微生物在灭菌过程中微生物的死亡规律是用指数函数表示的。因此任何单位产品上微生物的存在可用概率表示概率可以减少到很低但不可能为零。该概率可用无菌保障水平(SAL)表示通常无菌概念是指无菌保障水平(SAL)达到。医疗器械灭菌验证一般分为安装确认(IQ)、操作确认(OQ)和性能确认(PQ)安装确认是指:获得证据并用文件证明灭菌设备及其附属设施已按照规定的要求被提供和安装操作确认是指:当设备按程序运行时获得证据并用文件来证明已安装的设备有能力在指定的允差范围内提供特定的过程性能确认是指:获得证据并用文件证明设备能够在预先设定的参数下持续运行且这个过程加工后的产品是无菌的。性能确认一般包括物理性能确认和微生物性能确认器械所使用的材料对灭菌方法的适用性也是性能验证中的重点,,。本文结合国际上最新的灭菌相关标准介绍了无菌医疗器械生产的几种常用的灭菌方法及其验证要点如环氧乙烷灭菌(EO灭菌)、辐照灭菌、高压蒸汽灭菌和甲醛蒸汽灭菌等以供医疗器械研究和生产单位参考。环氧乙烷灭菌世纪年代起环氧乙烷(ethyleneoxide,EO)开始用于医院灭菌。经过众多科学家的研究证明环氧乙烷被认为是一种灭菌效果较好的低温化学灭菌剂在常温下即有良好的穿透作用对物品无损害而被广泛用于畏热、畏湿的医疗器械产品灭菌中。灭菌原理EO是一种简单的环氧化合物遇水可形成乙二无菌医疗器械的常用灭菌方法及验证杨冰张自强季君晖许颖王小威中国科学院理化技术研究所(北京)莱茵检测认证服务(中国)有限公司(北京)内容提要:本文综述了EO灭菌、Coγ射线辐照灭菌、高压蒸汽灭菌、甲醛蒸汽灭菌等种无菌医疗器械常用灭菌方法的原理及验证方法并归纳了各种灭菌方法最新适用的法规及国际国内标准要求为无菌医疗器械的灭菌方法的选择和验证提供了参考。关键词:医疗器械灭菌验证SterilizationMethodsandValidationforAsepticMedicalDeviceYANGBingZHANGZiqiangJIJunhuiXUYingWANGXiaoweiTechnicalInstituteofPhysicsandChemistry,CAS(Beijing)TÜVRheinland(China)Ltd(Beijing)Abstract:Theprincipleandvalidationprocedureoffoursterilizationmethodsfortheasepticmedicaldevicesweresummerized,suchasEOsterilization,Coγradiationsterilization,Moistheatsterilizationandformaldehydesteamsterilizationetc,andthelatestrelevantapplicableregulationsandinternationalanddomesticstandardswerealsointroducedThisreviewerwillprovideinstructivereferencetochoosingandvalidationofsterilizationmethodsforasepticmedicaldevicesKeywords:asepticmedicaldevice,sterilization,validation《中国医疗器械信息》年第卷第期VolNo技术综述Review醇具有较大的蒸汽压对物品的穿透性较强。据报道EOmin能穿透mm厚的尼龙薄膜min能穿透mm的氯丁胶布min能穿透mm厚的丁基橡胶布。如果要达到一定得灭菌效果灭菌剂必须充分接触物品的各个表面EO的这种高穿透性大大提高了其灭菌效果。EO对细菌、芽孢、真菌、立克次体和病毒等各种微生物具有杀灭作用属于光谱杀菌剂其灭菌机理是与细菌蛋白质分子、酶、核酸中的氨基、羟基、羧基相结合产生烷基化作用对菌体细胞的代谢产生不可逆的破坏从而达到灭菌作用。灭菌验证环氧乙烷灭菌的验证包括以下个步骤:安装确认:一要确认灭菌器随机文件和附件的完整性如安装记录、图纸、计算机软件、计量装置的校准等二要对灭菌器工作环境的符合性进行验证如水质检测、安全要求等三是要验证灭菌器安装是否符合设备安装要求要确认灭菌剂的浓度及质量状况。操作确认:验证灭菌设备有能力在指定的允差范围内提供特定的过程如温度分布试验、湿度分布试验、泄漏试验、真空速率试验、空气循环试验(如果使用)等。性能确认:包括物理性能确认和微生物性能确认:物理性能确认应书面证明过程的重现性并且符合所有指定的可接受参数。这些过程包括预处理、处理、灭菌和通风阶段等操作重现性确认一般至少需要次连续运行适当时进行微生物挑战试验。环氧乙烷是致癌物通风次数和解析放置的温度与时长对环氧乙烷的残留的影响也需要作出相应的评价。微生物学性能验证目的是应书面证明在灭菌过程后产品的无菌性能已经达到特定的要求(SAL=)。微生物性能验证的方法有:生物负载法和过度灭菌法。一般情况下EO灭菌微生物性能确认均采用生物指示剂(BI枯草杆菌芽孢)。进行微生物学性能验证的产品应采用与其常规灭菌相同的包装生物指示物应放置在被灭菌物品中最难灭菌的部位并在预处理前就放入选定部位且在整个灭菌周期保持该位置。生物指示物监测点的数量应能验证灭菌器内全部被灭菌物品的微生物灭活通常灭菌室体积m时验证时至少设置体积V个检测点但不少于个日常监测至少设置V个检测点但不少于个灭菌室体积在>m时验证时至少设置体积+(V)个检测点日常监测至少设置(V)个检测点。这里还涉及到温湿度探头的数量等要求不同体积的灭菌器有不同的要求可查阅ISO:附录C。由于环氧乙烷灭菌不存在通用的经典灭菌参数影响灭菌效果的因素多且相互关联灭菌过程控制复杂所以为了保证灭菌效果对其灭菌过程进行严格的验证是必要的。此外若灭菌设备、被灭菌物品和装载方式任何一个因素改变时都需要重新进行验证。产品放行日常监测中需要监测预处理时的温度和湿度、处理过程中灭菌柜内的湿度和时间、整个灭菌过程的温度和压力、环氧乙烷已注入的证据、灭菌时间、解析时的温度和压力变化。最终只有生物指示物(BI)培养全部显阴性且灭菌过程参数在性能验证的参数范围内产品才可以放行。应用EO可用于不耐高温、不耐湿物品的灭绝被认为是一种灭菌效果最好的化学灭菌剂可杀死所有微生物包括细菌以及芽孢。EO具有极强的穿透性可用以各种难通透部位的灭菌如有些较细、较长的导管用其他低温灭菌方法很难达到灭菌效果而只能选择EO或者辐照。EO灭菌对物品的损害也较小灭菌是利用烷基化原理而非氧化过程对不耐热的材料及设备有着非常广泛的应用前景。采用EO灭菌时可以用各种包裹材料包裹便于储存、运输打开包装即可使用避免了交叉污染的危险并且在灭菌过程中有标准的化学、生物监测手段从而可以有效的控制灭菌质量。EO在临床上有着广泛的用途采用EO灭菌的设备及产品包括:硬式和软式内镜如:关节镜、气管镜、膀胱镜、胃镜、肠镜、眼底镜、耳镜、尿道镜、胸腔镜等等医疗设备,如:麻醉设备、人工肾、透热设备、电线、表头、心肺机、血透等仪器:电钻、电烧器、牙钻、显微手术器、神经刺激器、压力计、外壳手术起、骨钻、针头、人工关节等橡胶制品:导管、扩张器、引流管、气管内插管、手套、起搏器、心瓣膜、喷雾器等等。Coγ辐照灭菌法上世纪年代末各国纷纷建造大型的Coγ《中国医疗器械信息》年第卷第期VolNo技术综述Review射线辐照源用于商业化的辐照加工。从此Coγ射线灭菌技术的应用领域迅速扩展从最初对一次性使用的医疗用品灭菌拓展到医疗器械材料灭菌、医疗药品灭菌、食品灭菌保鲜、一次性生活用品灭菌、环境微生物污染治理等多个方面。Coγ射线灭菌有很多的有点如不用做生物指示物(BI)或产品的无菌实验、在灭菌过程中温度变化很小、射线可以到达器械管腔内部、灭菌后的产品不需要再处理可以直接使用。但Coγ射线对高分子材料和包装材料破坏性有一定的破坏作用灭菌站对人和环境也存在污染的风险因此在Coγ射线的应用也受到了很大的限制。灭菌原理辐照技术是世纪发展起来的一种灭菌保鲜技术是以辐射加工技术为基础运用X射线、γ射线或高速电子束等电力辐射产生的高能射线在能量的传递和转移过程中产生强大的物理效应和生物效应达到杀虫、杀菌、一直生理过程的目的。其原理主要是破坏细菌细胞中的DNA和RNA受损的DNA和RNA分子发生降解失去合成蛋白质和遗传功能使细胞死亡。Coγ频率高到~Hz其能量大于分子键能故可使分子电离和断键而杀菌。其杀菌机理为Coγ射线直接破坏微生物的DNA、蛋白质和酶而致死或者被微生物中的水吸收而激发或电力产生激发的水分子、电子、水离子或裂解为氢自由基、羟自由基由此产生一系列的与DNA、蛋白质、酶的氧化还原反应致微生物死亡。灭菌验证辐照灭菌的验证包括以下主要内容:安装确认:确认辐射源(源的活性或加速器的参数)、传送系统、附属设施(包括相关的软件)、计量装置的计量状态、工作环境的符合性进行验证如安全要求等。操作确认:针对每个传送系统通过测量不同位置的吸收剂量验证不同的辐照容器的计量分布不同辐照容器以及容器内的不同位置的吸收剂量都在规定的范围内。一般在加源后、源的位置及形态改变、传送系统变化、辐照容器改变时都需要进行操作确认。性能确认:包括物理性能确认和微生物性能确认:物理性能确认包括确认产品放装载模式、包括日常产品的包装方式(尺寸密度等)剂量分布、包括最大和最小吸收剂量及位置产品的最大可吸收剂量(评价灭菌剂量对产品的影响)。微生物学性能验证目的是应书面证明在灭菌过程后产品的无菌性能已经达到特定的要求(SAL=)。灭菌剂量对微生物性能有至关重要的影响建立灭菌剂量的方法有:方法、方法和VDMax法。产品放行辐照灭菌的产品批次放行采用参数放行不需要进行无菌实验。通过放置在最大可吸收剂量点和最小可吸收剂量点的剂量计检测每批次灭菌的最大和最小剂量最大和最小灭菌剂量在验证剂量的范围内产品即可放行。这一放行准则是基于定期的辐照灭菌剂量审核审核内容一般涉及到生物负载限度、微生物特性分析、建立灭菌剂量的方法等。应用在使用Coγ射线灭菌时不同菌种甚至同一菌株的不同发育阶段的抗辐射性均不同。一般来讲细菌的营养细胞抗辐射性弱芽孢的抗辐射性强。同一种菌株在不同介质中的抗辐射性也是不同的。在有抗菌剂存在的条件下大多数菌的抗辐射性增强在缺氧条件下菌种的抗辐射性也有所增强。一般来所辐照剂量大灭菌效果好。但是辐照剂量过大对样品中的某些成分可能会有一定得影响因此在具体的辐照实践中需要确定辐照剂量。由于γ射线本身的能量大、辐射强对物质损害大对辐射灭菌产品的材质有一定的要求。有些产品在灭菌后出现了材质的强度、清晰度、颜色、生物相容性以及包装的完整性等方面的问题有的是在辐射灭菌完成后不久便显现出来这主要是因为部分企业的产品特别是所用的包装材料不适合辐射灭菌方式。对于适合辐射灭菌的产品和材质的选择在GB《医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求辐射灭菌》的附录A中给出了器材材料和包装材料的确认方法在GB《一次性医疗用品γ射线辐射灭菌标准》的附录C中则较为详细的列举了适合辐射灭菌的医疗用品。高压蒸汽灭菌高压蒸汽灭菌是热力消毒方法中最普遍效果最《中国医疗器械信息》年第卷第期VolNo技术综述Review可靠的一种灭菌方法其优点是蒸汽穿透力强能杀灭所有微生物。灭菌原理高压灭菌是湿热消毒法的一种其原理是:在密闭的蒸锅内其中的蒸汽不能外溢压力不断上升使水的沸点不断提高从而锅内温度也随之增加。在MPa的压力即kPa(kgcm)蒸汽压下锅内温度达维持~min。当温度超过细胞最佳生理活动的温度范围时细胞代谢减缓细胞的蛋白质、酶及核酸会被永久性破坏从而导致细胞发生不可逆转的死亡。在此蒸汽温度下可以很快杀死各种细菌及其高度耐热的芽孢是最可靠、应用最普遍的物理灭菌法。灭菌验证灭菌验证一般分为以下几部分内容:安装确认:一要确认灭菌器随机文件和附件的完整性如安装记录、图纸、计算机软件、计量装置的校准(温度表、压力表、时间计量表)等二要对灭菌器工作环境的符合性进行验证如水质检测、安全要求等三是要验证灭菌器安装是否符合设备安装要求确认灭菌剂的浓度及质量状况。操作确认:验证灭菌设备有能力在指定的允差范围内提供特定的过程如热分布试验包括空载热分布试验等。性能确认:物理性能确认和微生物性能确认包括满载热分布试验(最高最低温度点)热穿透试验等生物指示物的使用等。产品放行日常监测中需要监测预处理时的温度、整个灭菌过程的温度和压力等。最终只有生物指示物(BI)培养全部显阴性且灭菌过程参数在性能验证的参数范围内产品才可以放行。应用由于高压蒸汽灭菌本身具备不破坏产品表面并药品、药品溶液、玻璃器械、培养基等在高温高湿条件下不发生变化或损坏的物质均可以采用高压灭菌法。高压蒸汽灭菌已经被广泛的应用到各种生化实验室和医院用于一些培养基、玻璃制品、生理盐水等的灭绝。目前的高压蒸汽灭菌器的类型和样式较多如:下排气式压力蒸汽灭菌器是普遍应用的灭菌设备压力升至kPa(kgcm)温度达l~维持~min可达到灭菌目的。脉动真空压力蒸汽灭菌器已成为目前最先进的灭菌设备。灭菌条件要求:蒸汽压力kPa(kgcm)温度达l以上并维持lmin即可杀死包括具有顽强抵抗力的细菌芽胞在内的一切微生物。高压蒸汽灭菌的注意事项:()必须先用流通蒸汽或真空排除灭菌器腔内空气。若灭菌器内有空气存在则压力表上所指示的压力是灭菌器内蒸汽和空气二者的总压结果压力虽达到要求但灭菌温度却达不到达不到灭菌效果。()灭菌时间必须是从全部装载的灭菌物均已达到灭菌温度时开始计算。()装载方式的确定不同的装载类型须验证确认避免随意性。()高压蒸汽灭菌器必须进行周期性验证。甲醛蒸汽灭菌现代的低温蒸汽甲醛灭菌(SterilizationbyLowTemperatureSteamFormaldehyde,LTSF)方法是上世纪年代发明的一种低温灭菌技术使用负压低温蒸汽甲醛法对一些怕热怕湿的医疗器械进行灭菌。灭菌原理甲醛杀菌作用是阻止细菌核蛋白的合成影响生物细胞浆基本代谢。一些研究指出甲醛为强烷化剂其杀菌原理是一种非特殊性的烷基化作用甲醛分子直接作用于细菌的菌体蛋白质、酶以及核酸的活性基团使蛋白质链上的氨基、压氨基、羟基、羧基等烷基化从而破坏细菌的蛋白质导致微生物的死亡。其中烷基化效应包括两种作用:一是可降低水对蛋白质的穿透、彭润作用使其硬化二是对核酸的烷基化反应可导致病毒的灭活。甲醛对细菌繁殖、芽孢、分枝杆菌、真菌和病毒等各种微生物都有高效的杀灭作用。甲醛对细菌病毒素亦有破坏作用对肉毒杆菌素和葡萄球菌肠毒素用gL甲醛水溶液作用min可将其完全破坏。灭菌验证无菌生产环境甲醛蒸汽灭菌验证验证的目的为甲醛灭菌的时间、排风时间及效果验证。确保无菌环境中用甲醛灭菌提供的空气环境始终复合国家《药品生产质量管理规范》对洁净室中空气浮游菌及表面细《中国医疗器械信息》年第卷第期VolNo技术综述Review菌的规定。在准备甲醛蒸汽灭菌的房间取样点位置放入验证装置指示物采用枯草杆菌芽孢。取样点数量根据灭菌区域面积确定。在m的空间放置个取样点在小于m大于m的房间放置个取样点大于m的空间放置个取样点。在无菌生产环境中取样点设置在分装机罩内、出瓶转盘、分装间回风口、分装间回风管、分装机底部。在灭菌后进行取样点菌片培养将菌片接种于培养液中培养至d若无菌生长则判断灭菌合格。目前国内对低温甲醛蒸汽灭菌器功效检验尚没有标准对低温甲醛蒸汽灭菌器的灭菌效果生物指示剂也没有专门研究定标因此这将影响低温蒸汽甲醛灭菌技术的研究和推广应用。甲醛熏蒸法灭菌目前使用较少验证及产品放行准则可参照国际标准ISO:。应用常温常压下使用甲醛熏蒸消毒主要利用化学法和加热法产生甲醛气体。将福尔马林或多聚甲醛与某些强氧化剂如高锰酸钾、氯制剂等发生化学反应通过化学产热促使甲醛气化。加热法是将福尔马林或多聚甲醛直接用电加热使甲醛气化进行熏蒸消毒。有研究用每立方米ml福尔马林与g高锰酸钾混合反应产生甲醛气体熏蒸h可使物体表面达到消毒熏蒸min可使尿管达到有效消毒。甲醛熏蒸消毒后会残留浓烈的甲醛刺激性气味可以采用化学中和法进行消除。在熏蒸消毒结束后在熏箱底层放入一定量的浓氨水继续熏蒸min可以降低刺激性气味。甲醛可用于对怕热怕湿怕腐蚀的医疗用品的消毒与灭菌可采用低温蒸汽甲醛灭菌的器材主要有:外科器械、包括导气管、麻醉用具、关节镜、心导管、腹腔镜、膀胱镜等诊疗器械有血氧合器、湿化器、注射器、呼吸机、乳胶导管、乳胶手套等电子器材有植入电极、变压器、电位器、电容器、导线以及眼科手术使用的热敏器材等。结论医疗产品的灭菌方法多种多样除了以上介绍的几种方法还有过滤灭菌和等离子灭菌等但都应用较少。对于一些无法在包装后灭菌的无菌医疗器械在包装前先灭菌然后进行无菌灌装这种方法对无菌加工(Asepticprocessing)过程有很高的要求需要在受控的环境中进行产品容器和(或)装置的无菌灌装该环境的空气供应、材料、设备和人员都得到控制使微生物和微粒污染控制到可接受水平。目前适用的国际标准有ISO系列标准国内也有相关的转化标准YYT系列标准一些液体医疗器械可使用该方法灭菌如手术创面粘合剂、防粘连凝胶等。目前国内已经转化了GB《医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求工业湿热灭菌》GB《医疗器械环氧乙烷灭菌确认和常规控制》GB《医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求辐射灭菌》但都转化自旧版的国际标准目前最新版的ISO:,ISO:和ISO:还没有转化。因此在产品放行准则方面国内和国际还有不同国内一些药监机构仍然将产品无菌检测作为产品放行准则而国际上灭菌产品放行已经不需要无菌检测试验。产品灭菌验证一般都需要对产品进行定期的生物负载检测相关测试方法及要求可参考ISO:和中国药典版。灭菌包装的选择也至关重要包装过程也是无菌医疗器械生产的一个特殊过程目前已经有美国Tyvek欧洲透析纸包装材料的验证需要依据国际标准ISO:目前国内还没有相关的转化标准。医疗器械的灭菌方法已经比较成熟已经还有多种方法可供选择并且也有相关的成熟标准可供借鉴目前国内的医疗器械灭菌标准与国外相比还有较大的差距研发时期及生产验证时如果能考虑最新的国际标准对产品的质量控制及出口认证都有很大的帮助。参考文献朱瑞银路蓓何忠平无菌医疗器械环氧乙烷灭菌的验证方法J中国医疗器械信息()刘敏柳玲张俊琴浅谈环氧乙烷灭菌在临床工作中的应用J中国感染控制杂志()池金凤王改荣贾俊卿等甲醛氧化熏蒸缩短消毒时间的灭菌效果研究J齐鲁护理杂志(下转第页)《中国医疗器械信息》年第卷第期VolNo资讯CMEF专栏CMEF(上接第页)年月日下午由中国医疗器械行业协会和强生(中国)医疗器材有限公司共同举办的医院设备采购决策高峰论坛结合CMEF器械展在深圳会展中心顺利举行。论坛邀请到了强生医疗渠道及战略客户管理及供应链高级总监蒲萍女士做开幕致词介绍了强生公司的愿景和文化。随后有幸邀请到了浙江省医学会医学工程学分会名誉主任委员谢松城主任做了设备决策采购规范的探讨。广州南方医院的普外科主任李国新教授则从临床的角度和大家分享了外科超声刀对于现代手术的革命以及在多科室多种手术中的应用随后强生公司内镜外课部市场经理从公司的角度和大家讲解了外科超声刀的前世今生以及目前强生豪韵超声刀在中国市场的地位和现状。最后后面的个展台全部开放邀请所有与会者近距离接触超声能量设备。豪韵超声刀是完全不同于传统电刀以机械能为载体的手术器械能够安全切割闭合血管和其他脉管最大处理能力可以达到mm并且具有侧向热损伤小无电流通过人体等独特优势普遍使用在腔镜和开放现代能量设备助推医院前行医院设备采购决策高峰论坛手术。相信在往后的日子里豪韵超声刀会受到越来越多的关注。():徐影何立波刘小军无菌制剂生产环境甲醛熏蒸灭菌的验证J天津药学():陈志红郑麟英甲醛氧化浓氨熏蒸法灭菌的实验研究J护理学杂志():徐伟雄周惠平低温蒸汽甲醛灭菌技术J中华医院感染学杂志():叶蓉春顾健甲醛蒸汽灭菌技术应用及其研究进展J中国消毒学杂志():林晓燕鲁健刘科伟等Co辐照灭菌对胶原膜体外稳定性影响的研究J四川大学学报():薛玲林华王辉北京市医疗器械产品γ射线辐射灭菌调研J医疗器械导航:郑子伟GMP认证中对高压蒸汽灭菌器的验证J计量与测试技术():ISO:SterilizationofhealthcareproductsEthyleneoxidePart:Requirementsfordevelopment,validationandroutinecontrolofasterilizationprocessformedicaldevicesISO:BiologicalevaluationofmedicaldevicesPart:EthyleneoxidesterilizationresidualsISO:SterilizationofhealthcareproductsRadiationPart:Requirementsfordevelopment,validationandroutinecontrolofasterilizationprocessformedicaldevicesISO:SterilizationofhealthcareproductsRadiationPart:EstablishingthesterilizationdoseISO:SterilizationofhealthcareproductsMoistheatPart:Requirementsforthedevelopment,validationandroutinecontrolofasterilizationprocessformedicaldevices

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