仿制药的晶型研究技术指导原则

1    仿制药的晶型研究技术指导原则 2    目录    I．  ...............................................................................................................................................3 简介2 II．  .........................................................................................................3 术语定义：多晶型和多晶型 III．  .............................................................................................................3 药物固体多晶型一般原理 A．  .........................................................................................................3 药物固体多晶型的重要性 B．  .............................................................................................................................3 多晶型的特征 C．  .................................................................................................3 多晶型对原料药和制剂的影响 1．  .................................................3 对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 2．  .....................................................................................................  对药物制剂生产的影响 4 53．  .................................................................................................................  对稳定性的影响 IV．  .....................................................................................................  仿制药申请的多晶型和同一性 5 5 5 5 6 7 8 9 V．  .....................................................................................................  仿制药申请中对多晶型的考虑 A．  .........................................................................................  评价建立多晶型质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 的重要性 B．  .................................................................................................  原料药多晶型质量标准的建立 C．  .....................................................................  评价建立药物制剂中多晶型质量标准的重要性 附件 1 – 决策树 1 ..........................................................................................................................................   附件 2 – 决策树 2 ..........................................................................................................................................   附件 3 – 决策树 3 ..........................................................................................................................................     3    I． 简介2  必须提交药品的化学、生产和质量控制信息以支持仿制药申请的批准。本指南旨在 帮助那些提交了仿制药申请的申请者，尤其是当申请的原料药存在着多晶型问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 时。具 体而言，本品指南提供了：   关于当原料药存在多晶型时评价其一致性的建议   决策树，提供了对原料药和/或制剂中的多晶型监测和控制的建议  II． 术语定义：多晶型  我们建议仿制药申请的申请人对原料药是否存在多晶型进行研究。本指南中的多晶 型是指晶体的或者无定形结构，也包括溶剂化物和水合物，具体描述如下8：   晶体结构，在晶格中具有不同的分子排列和/或构造。   无定形结构，由无规则的分子排列组成，不具有可识别的晶格。   溶剂化物是晶体结构，含有定量或不定量的溶剂9。如果混入的溶剂是水，溶剂 化物通常被称为水合物。  III． 药物固体多晶型一般原理  A． 药物多晶型问题的重要性  一个原料药的不同晶型可以 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现出不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、 表观溶解度、10溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原 料药和制剂的生产工艺过程，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。所以， 药物多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。  B． 多晶型的表征  有很多办法可以用于表征原料药的多晶型现象。通过单晶‐X射线衍射确证飞等同结 构被认为是目前权威性的确认多晶型的证据。粉末 X射线衍射也可为多晶型的确认提供 确凿的证据。其他方法还包括：显微镜法、热分析法（例如：差热扫描、热重分析和热 阶显微镜法）和光谱法（例如：红外，雷曼光谱，固态核磁共振），这些方法可以帮助 进一步确证多晶型的特征。  C． 多晶型对原料药和制剂的影响  1． 对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响  一个原料药的固态特性可能会对其表观溶解度有显著的影响。因为多晶型造成内部 固态结构的不同，一个原料药存在不同的多晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率。 4    当不同的多晶型具有不同的表观溶解度时，我们建议你注意这个不同可能会对药物制剂 的生物利用度及生物等效性存在的潜在影响。  药物制剂的生物利用度/生物等效性是否会因为不同多晶型具有不同表观溶解度而 受到影响与各种生理学因素有关，这些因素支配着药物吸收的速率和程度，包括胃肠动 力、药物溶解度、肠的渗透性。  对于吸收仅受溶解过程影响的药物，不同多晶型间如果具有很大差别的表观溶解度 很可能影响其生物利用度/生物等效性。另一方面，对于吸收仅受肠渗透性影响的药物， 不同多晶型具有不同的表观溶解度对其生物利用度/生物等效性影响的可能性很小。此 外，当多晶型表观溶解度足够高，并且相比胃排空速度药物溶解迅速，多晶型不同的溶 解度不会影响药物的生物利用度/生物等效性。  药物制剂溶出度检测经常被作为适当的方法评价和控制药品质量。除了保障仿制药 与对原研药生物等效，体外溶出度检测还用于评价仿制药批与批之间的质量一致性和稳 定性。尤其是当偶然因素造成得多晶型改变可能影响药品生物利用度/生物等效性时， 这种改变常常可以通过药物溶出度检测而被发现。  2． 对药物制剂生产的影响  原料药多晶型还可以表现出不同的物理和机械性质，包括吸湿性、粒子形状、密度、 流动性和压塑性，这些会影响原料药的处理和/或药物制剂的生产。因为仿制药申请的 申请者应该证明使用经过验证的工艺能够可靠地生产出仿制药，我们建议申请者要非常 注意多晶型问题，因为它与药物的生产工艺过程直接相关。  多晶型对药物处理的影响还与处方和工艺有关。对于直接压片的药物制剂，活性成 分的固态特性是药物制剂生产的关键因素，尤其是当原料药占片重的比例较大时。 另 一方面，对于湿法制粒的药物制剂，活性成分的固态特性通常被制得的颗粒所掩盖，其 固态特性对药物制剂生产产生影响的可能性不大。在多晶型影响药物制剂工艺的情况 下，稳定地生产符合过程中控制和质量标准的药物制剂的能力是最关键的问题。  在生产过程中（如干燥、研磨、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥和压片）原料药多晶 型可能会发生相转化。暴露在周围环境中（如湿度和温度）也会导致多晶型的改变。改 变的程度通常与多晶型相对稳定性、相转化的动力学障碍和施加的压力有关。虽然如此， 作为经过验证的生产工艺的一部分，当关键生产工艺的变量已得到充分认识和控制，并 且当药物生物利用度/生物等效性已经得到证实，相转化通常不是一个需要过分担心的 问题。  5    3． 对稳定性的影响  多晶型可以具有不同的物理和化学特性。在研发时，通常选择一个原料药最稳定热 动力学形态，因为它转变为其他多晶型的可能性最低，并且具有最佳的化学稳定性。但 是，由于一些原因（包括提高生物利用度）可能会选择亚稳态。因为仿制药申请的申请 者必须证明仿制药具有足够的稳定性，我们建议将重点放在多晶型对药物稳定性潜在影 响的研究上。虽然如此，因为药物稳定性还受到其他很多因素的影响，包括处方、生产 工艺和包装，所以药物制剂的稳定性而非原料药多晶型稳定性才应该是药品质量评价最 关心的问题。  IV． 多晶型与仿制药的一致性  即仿制药的活性成分必须与原研药的活性成分相同。 如果符合相同的鉴别标准， 即认为仿制药中的原料药和原研药的是相同的。  除了符合一致性的标准以外，要求每个仿制药申请的申请者证明药物制剂足够稳 定，并且和原研药生物等效。虽然多晶型会影响药物稳定性和生物等效性，但是这些特 性还与处方、生产工艺以及原料药和辅料其他物理化学特性（例如：粒度，吸湿性）有 关。使用一个多晶型与原研药不同的原料药可能不会妨碍仿制药申请的申请者开发出生 物等效并且稳定的仿制药，仿制药中的原料药不需要与原研药中原料药的多晶型相同。  V． 仿制药申请中对多晶型的考虑  附件 1至 3中给出的决策树为仿制药申请的申请者提供了有益的建议，该决策树也 用于评价口服固体制剂和口服混悬液中多晶型质量标准制定的合理性。尽管决策树采用 的基本概念主要是基于多晶型对药物生物利用度/生物等效性的影响，我们建议申请者 仍然需要考虑多晶型对药物制剂生产以及稳定性的影响。  下面的章节对每个决策图树进行了描述。  A． 评价建立多晶型质量标准的重要性  决策树1   给出了关于何时考虑给原料药和/或药物制剂多晶型26制定质量标准比较 合适的建议。当所有多晶型具有相同的表观溶解度或者高溶解性，多晶型对生物利用度 /生物等效性不太可能有显著影响。  B． 原料药多晶型质量标准的建立  6      当已知原料药至少有一个多晶型具有低溶解性时，决策树 2给出了该原料药多晶型 制定质量标准的方法。如果药典中收载了相关的和适当的多晶型质量标准，仿制药申请 的申请者可以采用这些标准作为原料药多晶型的标准。否则，我们建议为原料药多晶型 建立一个新的标准。    C． 评价建立药物制剂中多晶型质量标准的重要性  决策树 3 提供了关于何时考虑是否应该为药物制剂中多晶型制定质量标准的建议。 通常，如果使用热动力学最稳定的晶型或者与已批准的同一剂型使用相同结构的晶型， 不需要为药物制剂中的晶型制定质量标准。但是，因为生产工艺可能影响晶型，我们建 议申请者需谨慎使用亚稳态结构。  对药物制剂进行检测（例如：溶出度检测）通常可以对多晶型比率改变提供足够的 控制，这种改变可能影响溶解性差的药物的生物利用度/生物等效性。在上述情况下， 给药物制剂中的多晶型制定质量标准通常被认为对于确保药物性能是不重要的。只有非 常罕见的情况，我们建议为药物制剂中的晶型建立质量标准。      7    开始 附件 1 – 决策树 1 评价是否应为固体口服制剂和混悬液的多晶型制定质量标准I 是否多晶型 具有不同的 表观溶解度? 是 是否所有多晶 型均是易溶的? 否 决策树2 否 无需建立原料药或药物制剂多晶型的质量标准 是 *我们建议申请者仅考虑那些在原料药生产、药物制剂生产或在原料药和药物制剂贮藏时很可能形成的多晶型。 . 8    开始 药典中是否制 定了多晶型的 质量标准（例 如：熔点）? 附件 2 – 决策树 2 为固体口服制剂和混悬液原料药的多晶型建立质量标准 . 否 是 药典多晶型 的质量标准 是否相关并 且恰当? 是 为原料药的多晶型建立与药典 相同的质量标准 否 为原料药的多晶型制定新的质量标准 决策树 3 9    开始 附件 3 – 决策树 3 评价是否应该为固体口服制剂和混悬液的药物制剂的多晶型制定质量标准 需要为药物制剂的多晶型 制定质量标准* 是 如果多晶型的比例 改变，药物制剂性 能检测(例如：溶出度) 是否能够提供做够的控制? 否 否 是 不需要为药物制剂的多晶型 制定质量标准 . 建立药物制剂性能检测的质量标准 （如：溶出度），作为控制药物制 剂的多晶型的替代方法 . 使用其它的方法（例如：固态特征方法）为药物制剂的多晶型 建立质量标准** *通常，无需担心如果使用热动力学最稳定的多晶型或者使用与批准的同一剂型相同的多晶型 . **药物制剂性能检测（例如：溶出度）通常可以对难溶药物多晶型的比例改变提供足够的控制，难溶药物多晶型的比例改 变可能影响药物制剂的生物利用度/生物等效性。只有在罕见情况下，建议确认药物制剂的多晶型特征。   10    I． 简介2 II． 术语定义：多晶型 III． 药物固体多晶型一般原理 A． 药物多晶型问题的重要性 B． 多晶型的表征 C． 多晶型对原料药和制剂的影响 1． 对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 2． 对药物制剂生产的影响 3． 对稳定性的影响 IV． 多晶型与仿制药的一致性 V． 仿制药申请中对多晶型的考虑 A． 评价建立多晶型质量标准的重要性 B． 原料药多晶型质量标准的建立 C． 评价建立药物制剂中多晶型质量标准的重要性 附件1 – 决策树1 附件2 – 决策树2 附件3 – 决策树3