急性高山病及高原脑水肿研究进展

收稿日期: 2003212202 作者简介: 谢永宏 (1965- ) , 男, 陕西横山人, 在读博士, 讲师, 主 治医师, 主要从事呼吸系统疾病研究。 审校者: 钱桂生, 教授, 主任医师, 博士生导师, 主要从事A RD S 发病机制及防治和呼吸系统疾病酸碱失衡的基础与应用研究。 急性高山病及高原脑水肿研究进展 谢永宏1 (综述)　金发光2, 钱桂生1 (审校) (1 第三军医大学全军呼吸病研究所, 四川 重庆　400037; 2 第四军医大学唐都医院呼吸内科, 陕西 西安　710032) 　　摘要: 急性高山病和高原脑水肿是高原病常见而且严重的脑部综合征, 与上升的速度、高 度及个体易感性有关, 但确切的病理生理机制仍然不清楚, 脑脊液酸碱失衡、血2脑屏障渗透性 改变、脑水肿导致颅内压增高在其发病中可能起了一定的作用, 逐渐上升是预防该病的最佳策 略, 必要时采取药物防治或立即降低高度。 关键词: 急性高山病; 高原脑水肿; 危险因素; 病理生理; 防治措施 　　中图分类号: R59413　　　文献标识码: A　　　文章编号: 1001-8883 (2004) 03-0105-04 Advances in the acute m oun ta in sickness and the h igh a ltitude cerebra l edema X IE Yong2hong, J IN Fa2guang, Q IAN Gu i2sheng (T he T h ird M ilitary M ed ica l U niversity , Chong qing 400037 Ch ina) Abstract: A cu te mountain sickness (AM S) and h igh2alt itude cerebral edem a (HA CE) are common and se2 vere cerebral syndrom es of h igh2alt itude illness, the m ain ly risk facto rs are rate of ascen t, a lt itude reached and individual suscep tib ility, bu t exact pathophysio logical m echan ism causing AM S and HA CE is unknow n. Increased in tracran ia l p ressure caused by acid2base distu rbance of cerebro sp inal flu id, a ltered perm eab ility of the b lood2brain barrier and cerebral edem a m ay p lay a ro le in these syndrom es. Gradual ascen t is the stra tegy fo r p reven ting AM S and HA CE. In som e situations, either drugs o r descen t imm ediately are mo re effective. Key words: A cu te mountain sickness; H igh2alt itude cerebral edem a; R isk facto rs Pathophysio logy; M ea2 sures of p reven tion and treatm ent 　　人类如果未经充分适应迅速上升到 215 km 以 上的地区往往会发生急性高山反应, 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现为头痛、厌 食、恶心、呕吐、疲乏、眩晕、失眠等, 临床称为急性高 山病 (acu te moun ta in sickness, AM S) , 若不进行治 疗, 部分患者则可能发展为高原肺水肿 (h igh2alt i2 tude pu lmonary oedem a, HA PE ) 或高原脑水肿 (h igh2alt itude cereb ra l oedem a, HA CE )。AM S 和 HA CE 是高原病 (h igh2alt itude illness) 的脑部综合 征, 一般人为 HA CE 是AM S 的晚期阶段, 共济失 调、意识改变为其临床特征, 可能因脑疝而进展为昏 迷甚至死亡。因此, 提高对本病的认识, 及早防治尤 为重要。 1　危险因素 高原病发生的最主要危险因素是上升的速度、 高度和个体易感性。一般认为上升海拔的高度越高, 速度越快, 则发病率也随之上升, 病情也越发严重, 因机体代偿机制来不及充分发挥。在美国的一个中 等高度地区 (11920～ 21957 km ) , 会议代表中AM S 的发生率为 25%〔1〕。位于尼泊尔的埃佛勒斯峰地 区, 徒步到 4 km 以上的人群中大约有 50% 在 5 d 或 更长的时间里发生AM S〔2〕, 而直接飞到 3186 km 的 人群中则有 84% 受到影响〔3〕。高于 215 km 比低于 215 km 更容易发生高原病〔4〕。HA CE 的发病率大约 在 011%～ 410% , 远远低于AM S。国内外的资料表 明, 高原病的发生确实存在个体差异, 也就是说有些 ·501·国外医学医学地理分册　2004 年 9 月第 25 卷第 3 期 人更易发生AM S, 这个事实提示研究人员要努力来 解释易感者的差异, 研究预防危险因素的方法。低氧 通气反应的作用已经是一个特别令人感兴趣的领 域, 这个假说就是易患AM S 的人群对缺氧的通气 反应降低, 致使低氧加重, 发生AM S〔5〕。Ro ss〔6〕认为 易患AM S 可能要通过颅内和脊髓内脑脊液 (CSF ) 含量的解剖差异来解释。与头颅脑脊液和脑容积比 例较大的人相比, 较小者则不能通过脑脊液的移位 而忍受脑肿胀。结果这些人轻微脑肿胀就有预兆, 很 可能发展为AM S。最初从神经显像术获得的数据就 支持这个假说, 紧密的脑与 AM S 的严重程度有 关〔7〕。如果这个假说正确, 那么老年人对AM S 的易 感性就低于年轻人, 因为随着年龄的增大, 脑的体积 减小。同样, 婴儿不易患AM S, 因为脑髓不成熟和囟 门未闭, 有适应脑肿胀的能力。其它危险因素还包括 既往有高原病史和世居低于 019 km 者〔1〕。颈部放疗 或手术及呼吸道感染是高原病的潜在危险因素, 这 方面的证据有待于进一步的研究〔8, 9〕。AM S 与脱水 的联系已受到关注, 但脱水是否为AM S 的一个独 立危险因素仍然不清楚〔10〕。 2　病理生理 缺氧虽然是AM S 和 HA CE 的触发因子, 病变 过程在中枢神经系统, 但其确切的病理生理机制仍 然不清楚。已确立的AM S 的特征包括相对通气不 足、气体交换受损、交感神经活性增加、液体滞留和 重新分布以及中重度AM S 的颅内压增高〔11〕。H ack2 et t 和 Roach〔12〕提出了一个模式来解释 AM S 和 HA CE 病理生理。此模式为: 缺氧→低氧血症→脑 血流增加, 毛细血管压增高和ö或脑血量增加和ö或 血2脑屏障渗透性增加→脑肿胀→脑脊液 (CSF ) 缓 冲不充分→AM S→HA CE。在此模式中, 低氧血症 诱发出各种神经体液和血液动力学的反应, 最后导 致脑血流增加, 血2脑屏障渗透性改变, 脑水肿, 这些 变化引起脑肿胀和颅内压增高。根据此模式,AM S 发生在没有足够CSF 来缓冲脑肿胀的那些人; CSF 和脑容积比例较大者则通过CSF 的移位能够较好 地弥补脑肿胀, 因而发生AM S 的可能性低于比例 较小者。这个假设是很有吸引力的, 但仍然是推理。 另外, CSF 酸碱内环境的稳定对维持大脑功能 亦十分重要。血液和CSF 中CO 2 是调节脑血流量的 重要因素, CO 2 增加可使脑血流量明显增加, 而CO 2 减少则使脑血流量降低。Pa CO 2 改变 1133 kPa 可 使脑血流量变化 215%～ 410% , 吸入 7% 的 CO 2 可 增加脑血流量达 100% 以上, 而过度通气使 Pa CO 2 降至 2167 kPa 时, 则脑血流量减少 50%〔13〕。同时, CSF 和脑组织细胞外液中 [H + ]作用于脑血管平滑 肌, [H + ]升高使脑动脉舒张, [H + ]降低使脑动脉收 缩从而影响脑血流量〔14〕。因此, 当CSF Pa CO 2 下降 和碱中毒时, 可明显减少脑血流量而加重脑缺氧和 脑损害, 而且作为脑细胞膜上一种主要氯离子转运 载体的脑带 3 蛋白 (A E 3) , 其结构和功能亦可能发 生改变, 结果引起N a+ 、C I- 内移, 水随之进入脑细 胞, 加重脑细胞水肿〔15〕。人初进高原, 因缺氧可发生 代偿性呼吸加深加快, 此时, Pa O 2 可代偿性升高, 而CO 2 则排出过多, 致 Pa CO 2 降低, 发生呼吸性碱 中毒。同时CSFPa CO 2 降低, 但CSFHCO -3 不易通 过血2脑屏障, CSF [HCO -3 ]相对升高, 发生 CSF 碱 中毒, 脑血流量减少, 脑缺氧进一步加重, 则形成 AM S 和HA CE。如果这种设想得到进一步证实, 那 么吸入一定浓度CO 2 气体、纠正CSF 酸碱失衡可能 成为防治AM S 和HA CE 的主要方法。已有的资料 表明, 在AM S 受试者的周围空气中增加 3% CO 2, 可改善症状, 增加脑血流〔16, 36〕。尽管不能重复这个 结果, 但Bartsch 等〔17〕报道增加 3% CO 2 对AM S 和 HA CE 患者无副作用。 脑内液体增加的原因可能是细胞性水肿 (细胞 间渗透性增加) , 血管性水肿 (蛋白质和液体外渗入 间隙, 血2脑屏障渗漏) , 或二者同时存在。脑缺氧使 脑组织能量代谢发生紊乱, A T P 形成减少, 细胞膜 上N a+ 2K+ A T P 酶活性受到抑制, 不能维持细胞内 外离子浓度差, 细胞内钠氯增多, 水随之进入细胞, 形成脑细胞水肿。但这不能解释 AM S 和早期 HA CE。AM S 与低氧血症相关不可能损害细胞2离 子的自稳态和引起细胞肿胀。相比之下, HA CE 可 能与血管性水肿有关。HA CE 患者磁共振结果显示 其变化与血管性水肿一致。进一步支持血管性水肿 还包括症状和体征出现和消失的时间过程, 以及对 皮质类固醇的反应。 高原上血管性水肿作为一个复合因素的结果则 可能发生, 但每一种因素都不能独自解释这个过程。 这些因素可能包括引起机械性血管渗漏的毛细血管 压升高〔18〕, 低氧性脑血管扩张存在时脑自动调节功 能的损害〔19〕, 以及因为低氧诱导释放许多化学介质 如缓激肽、组胺、一氧化氮、花生四烯酸及血管内皮 生长因子 (V EGF ) 等造成血2脑屏障渗透性的改 变〔20〕。血管性细胞因子V EGF 已受到特别的关注。 基因表达和V EGF 产物, 一个毛细血管渗漏的有力 促进剂, 在低氧环境下上调而且在AM S 和 HA CE ·601· 国外医学医学地理分册　2004 年 9 月第 25 卷第 3 期 的发展规律中可能发挥了一定的作用〔20, 21〕。V EGF 在鼠脑中可引起低氧性血管渗漏的增加〔22〕。然而, 对登山者血浆V EGF 浓度的初步研究结果是矛盾 的, 与高原病没有联系〔23〕。V EGF 在高原病中作用 的间接证据源于对地塞米松的观察, 用于防治AM S 的地塞米松可以阻止此细胞因子在低氧情况下上 调〔24〕。 3　防治措施 逐步上升、给予一定的适应时间是预防高山病 的最佳策略。但是, 决定一个理想的上升速度是非常 困难的, 往往因人而异。一个拙劣的方法就是在 3 km 以上的高度时, 每晚平均上升不超 013 km , 也可 每 2～ 3 d 或每上升 1 km 休息 1 d〔25〕。许多人觉得这 个速度太慢, 建议考虑一下速度, 认为连续睡觉位置 的高度差异应该是每天平均不超 016 km〔26〕。每个公 式都强调睡觉的高度, 这意味着容许每天超过推荐 的上升速度, 只要睡觉前有些下降就行 (爬高睡低)。 登山者如果熟悉高原病的症状, 那么出现症状后就 不该继续上升, 必要时可另外休息几天。 某些情况下可采取药物预防措施, 如须迅速上 升到 3 km 以上和易患AM S 的人群。临床上推荐乙 酰唑胺, 但没有确定理想的剂量。 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 推荐剂量 250 m g, 每天 2 次, 上升前 1 d 开始服用; 广泛使用的剂 量是 125 m g, 每天 2 次〔27〕。但也有人认为作为预防 药物, 每天的总量低于 750 m g 则没有效果, 这显然 与临床经验相背, 也可能是研究的标准太严格〔28〕。 地塞米松也是一个很有效的预防AM S 的药物, 经 常选用〔29〕。乙酰唑胺的效果可能略好于地塞米松, 合用比单用更有效。 初步的证据显示银杏叶片有预防AM S 的作 用。从 118 km～ 512 km 上升 10 d 期间, 服用银杏叶 片 80 m g, 每天 2 次的人没有一个发生AM S, 服安 慰剂的人则有 41% 发生AM S〔30〕。登山之前服用银 杏片 120 m g, 每天 2 次, 连续 5 d, 从 114 km～ 413 km 上升 2 h 期间, 可降低AM S 的发病率和严重程 度〔31〕。还有研究认为, 银杏叶片 60 m g, 一天 3 次, 从 海平面迅速上升到 41205 km 的前一天服用, 与安 慰剂相比, 可减轻 AM S 的严重程度但不能降低 AM S 的发病率〔32〕。Barry〔36〕亦认为银杏叶片能有效 阻止AM S 症状的出现。银杏叶片的效果可能与其 抗氧化作用有关。 AM S 的治疗原则是出现症状后应避免继续上 升, 如果没有改善或症状加重, 应降低高度, 一旦出 现脑或肺水肿的体征应立即下降。轻度AM S 仅需 休息就可以了; 止痛剂和止吐剂有助于减轻症状。对 于中重度AM S 的治疗选择是下降和吸氧。即使下 降 014～ 015 km 也足以缓减症状。不可能下降和得 不到氧的情况下, 可以使用药物治疗。乙酰唑胺 250 m g, 一天 2～ 3 次和地塞米松 4 m g 每 6 h 一次有助 于缓减AM S 的症状〔29, 33〕。便携式低压舱模拟下降 亦有效, 当不可能下降时可能特别有用〔34〕。HA CE 的治疗是立即下降、吸氧和使用地塞米松。 4　展望 虽然高原病的危险因素已有广泛的研究, 但还 有几个未解决的问题。如年龄、性别、运动和呼吸道 感染在易患AM S 和HA CE 的人群中究竟有什么作 用?应该继续研究高山病的遗传基础, 这些工作将有 助于了解AM S、HA CE 和HA PE 的病理生理, 也可 能提供一些易患高山病的指标〔11〕。 参考文献: [ 1 ]　Honigm an B, T heis M K, Kozio l2M cL ain, et a l. A cu te moun2 tain sickness in a general tou rist popu lation at moderate alt i2 tude[J ]. A nn In t M ed, 1993; 118: 5872592. [ 2 ]　H ackett PH , Renn ie D. T he incidence, impo rtance, and p ro2 phylax is of actue mountain sickness [ J ]. L ancet, 1976, 2: 114921155. [ 3 ]　M urdoch DR. A ltitude illness among tourists flying to 3740 m eters elevation in the N epal H im alayas [J ]. J T ravel M ed, 1995, 2: 2552256. [4 ]　Gabry AL , L edoux X, M ozziconacci M , et a l. H igh2alt itude pu lmonary edem a at moderate alt itude (< 2400m; 7870 feet) : a series of 52 patien ts[J ]. Chest, 2003, 123: 49253. [ 5 ]　M oo re L G, H arrison GL , M cCullough RE, et a l. L ow hypox2 ic ven tilato ry response and hypox ic dep ression in acu te alt itude sickness[J ]. J A pp l Physio l, 1986, 60: 140721412. [ 6 ]　Ro ss RT. T he random natu re of cerebral moun tain sickness [J ]. L ancet, 1985, 1: 9902991. [ 7 ]　H ackett PH. H igh alt itude cerebral edem a and acu te mountain sickness: a pathophysio logy update [J ]. A dv Exp M ed B io l, 1999, 474: 23245. [ 8 ]　Basnyat B. N eck irradiation o r su rgery m ay p redispo se to se2 vere acu te mountain sickness[J ]. J T ravelM ed, 2002, 9: 105. [ 9 ]　D urmow icz A G, N oo rdew eir E, N icho las R , et a l. Inflamm a2 to ry p rocesses m ay p redispo se ch ildren to h igh2alt itude pu l2 monary edem a[J ]. J Pediatr, 1997, 130: 8382840. [ 10 ]　Cum bo TA , Basnyat B, Graham J , et a l. A cu te mountain sickness, dehydration, and b icarbonate clearance [J ]. A viat Space Environ M ed, 2002, 73: 8982901. [ 11 ]　Basnyat B, M urdoch DR. H igh2alt itude illness[J ]. L ancet, 2003, 361: 196721974. [ 12 ]　Roach RC, H ackett PH. F ron tiers of hypox ia research: acu te mountain sickness. ·701·国外医学医学地理分册　2004 年 9 月第 25 卷第 3 期 [ 13 ]　Yarnell PR , H eit J , H ackett PH. H igh2alt itude cerebral ede2 m a (HA CE ) : the D enveröF ron t range experience [J ]. Sem in N euro l, 2000, 20 (2) : 2092217. [ 14 ]　Schoch HJ , F ischer S, M arti HH. H ypox ia2induced vascu lar endo thelial grow th facto r exp ression causes vascu lar leakage in the brain [J ]. B rain, 2002, 125 (11) : 254922557. [ 15 ]　金发光, 钱桂生 1 急性呼吸性酸中毒时阴离子转运蛋白抑制 剂对脑脊液酸碱的影响[J ]1 基础医学与临床, 1995, 15 (6) : 4282430. [16 ]　H arvey TC, Raich le M E, W in terbo rn M H , et a l. Effect of carbon diox ide in acu te mountain s sickness: a rediscovery [J ]. L ancet, 1988, 2: 6392641. [ 17 ]　Baum gartner RW , Bartsch P, M aggio rin iM , et a l. Enhanced cerebral b lood flow in acu te mountain sickness [ J ]. A viat Space Environ M ed, 1994, 65: 7262729. [18 ]　M ayhan W , H eistad D. Ro le of veins and cerebral venous p ressu re in disrup tion of the b lood2brain barrier [ J ]. C irc Res, 1986, 59: 2162220. [ 19 ]　L evine BD , Zhang R , Roach RC. D ynam ic cerebral au to reg2 u lation at h igh alt itude [J ]. A dv Exp M ed B io l, 1999, 474: 3192322. [ 20 ]　Xu F, Severinghaus JW. Rat b rain V EGF exp ression in alve2 o lar hypox ia: po ssib le ro le in h igh2alt itude cerebral edem a [J ]. J A pp l Physio l, 1998, 85: 53257. [ 21 ]　Severinghaus JW. H ypo thetical ro les of angiogenesis, o smo tic sw elling, and ischem ia in h igh2alt itude cerebral edem a [J ]. J A pp l Physio l, 1995, 79: 3752379. [ 22 ]　Schoch HJ , F ischer S, M arti HH. H ypox ia2induced vascu lar endo thelial grow th facto r exp ression causes vascu lar leakage in the brain [J ]. B rain, 2002, 125: 5492557. [ 23 ]　W alter R , M aggio rin iM , Scherrer U , et a l. Effects of h igh2 alt itude expo sure on vascu lar endo thelial grow th facto r level in m an [J ]. Eur J A pp l Physio l, 2001, 85: 1132117. [ 24 ]　Klekamp JG, Jarzecka K, Hoover R l, et a l. V ascu lar en2 do thelial grow th facto r is exp ressed in ovine pu lmonary vas2 cu lar smoo th m uscle cells in vitro and regu lated by hypox ia and dexam ethasone[J ]. Pediatr Res, 1997, 42: 7442749. [ 25 ]　M urdoch DR. How fast is too fast? A ttemp ts to define a rec2 omm ended ascen t rate to p reven t acu te mountain sickness. new s[J ] In t Soc M ountain M ed, 1999, 9: 326. [ 26 ]　H ackett PH , Roach RC. H igh2alt itude illness [J ]. N Engl J M ed, 2001, 345: 1072114. [ 27 ]　Basnyat B, Gertsch JH , Johnson W , et a l. Efficacy of low do se acetazo lam ide in the p rophylax is of acu te mountain sick2 ness[J ]. H igh A lt M ed B io l, 2003, 4: 45252. [ 28 ]　D umont Lm ardiro soff C, T ram er M R. Efficacy and harm of pharm aco logical p reven tion of acu te mountain sickness [J ]. BM J , 2000, 321: 2672272. [ 29 ]　H ackett PH , Roach RC, W ood RA , et a l. D exam ethasone fo r p reven tion and treatm en t of acu te mountain sickness[J ]. A viat Space Environ M ed, 1988, 59: 9502954. [ 30 ]　Roncin JP, Schw arts F, D , A rb igny. Egb 761 in con tro l of a2 cu te mountain sickness and vascu lar reactivity to co ld expo2 su re[J ]. A viat Space Environ M ed, 1996, 67: 4422445. [ 31 ]　L eadbetter G, M aakestad K, O lson S, et a l. Gingko b iloba reduces incidence and severity of acu te mountain sickness [J ]. H igh A lt M ed B io l, 2001, 2: 110. [32 ]　Gertsch JH , Seto TB, M o r J , et a l. Gingko b iloba fo r the p reven tion of severe acu te mountain sickness start ing one day befo re rap id ascen t[J ]. H igh A lt M ed B io l, 2002, 3: 29237. [ 33 ]　Grissom CK, Roach RC, Sarnqu ist FH , et a l. A cetazo lam ide in the treatm en t of acu te mountain sickness: clin ical efficacy and effect on gas exchange[J ]. A nn In tM ed, 1992, 116: 4612 465. [34 ]　Keller H 2R , M aggio rin iM , Bartsch P, et a l. Sim ulated de2 scen t v dexam ethasone in treatm en t of acu te mountain sick2 ness: a random ized trial[J ]. BM J , 1995, 310: 123221235. [ 35 ]　 Im ray CH , W alsh S, C larke T , et a l. Effects of b reath ing air con tain ing 3% carbon diox ide, 35% oxygen o r a m ix tu re of 3% carbon diox ideö35% oxygen on cerebral and peripheral oxygenation at 150 m and 3459 m [ J ]. C lin Sci (L ond ) , 2003, 104 (3) : 2032210. [ 36 ]　Barry PW , Po llard A J. A ltitude sickness [J ]. BM J , 2003, 326: 8152819. 欢迎赐稿　欢迎订阅 ·801· 国外医学医学地理分册　2004 年 9 月第 25 卷第 3 期