真菌多糖的研究概况

http://www.paper.edu.cn 真菌多糖的研究概况 郭凯，原雪 （中国药科大学生命科学与技术基地 ，江苏南京， 210038） E-mail：smallrians@126.com 摘 要：真菌多糖具有重要的药用价值，尤其是其免疫调节功能，在抗肿瘤、保肝、抗氧化 等方面发挥重要的药理作用。本文对近年来真菌多糖免疫调节功能及药理作用的研究做一概 述，为进一步研究和开发利用真菌多糖提供参考。 关键字：真菌多糖，免疫调节功能，药理作用 多糖（polysacharides，PS）是一种广泛存在于植物、动物和微生物组织中，具有多种 生物活性的天然大分子化合物，是生命有机体的重要组成部分。真菌多糖是从真菌子实体、 菌丝体、发酵液中分离出的，能够控制细胞分裂分化，调节细胞生长衰老的一类活性多糖[1]。 与动、植物多糖不同的是真菌多糖分子单体之间，大多以β (1→3)与β(1→6)糖苷键结合， 形成链状分子，具有螺旋状的立体构型[2]。 近年来对真菌多糖化学结构和生物活性的深入研究已经取得了丰硕的成果。实验证明真 菌多糖具有很广泛的免疫调节作用，在抗肿瘤、抑制癌细胞、保肝、降血压、降血脂、抗血 栓、抗辐射等方面起着重要的作用。目前已经广泛应用于临床。本文就近几年的研究成果做 一总结。 1．免疫调节功能 目前普遍认为多糖的广泛免疫调节功能是其发挥药理作用的基础，研究已经深入到了 分子和受体水平，发现多糖在机体免疫反应中的作用相当于抗原，可以激活多种免疫细胞， 还能促进细胞因子生成，激活补体系统，促进抗体产生，对免疫系统发挥多方面的调节作用。 1.1 巨噬细胞 巨噬细胞在机体的免疫系统中占有极其重要的地位，它担负着吞噬病原微生物，处理 抗原并提呈给淋巴细胞，启动特异性免疫应答并参与免疫调节等作用，是多糖作用的最主要 靶点。真菌多糖能明显提高巨噬细胞的吞噬能力。唐庆九[3]等实验表明灵芝多糖可刺激小鼠 巨噬细胞分泌TNF-α和IL-1β，产生NO，并可增强巨噬细胞的吞噬能力。这可能是其增强 机体免疫力的主要机制之一。马兴铭[4]等实验表明小鼠腹腔注射猪苓多糖、茯苓多糖、灵芝 多糖 100mg/kg，能显著提高正常小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬指数，加强小鼠腹腔巨噬细胞的 非特异性吞噬能力。 1.2 淋巴细胞 近年来大量临床医学试验表明，冬虫夏草能刺激和恢复T淋巴细胞和B淋巴细胞，增强 淋巴细胞的转化作用[5]。用香菇多糖给小鼠皮下注射，可促进小鼠溶血空斑及外周血E-玫瑰 环形成，增加体内淋巴细胞转换率，显著的增强对刀豆球蛋白（ConA）诱导的淋巴细胞增 殖[6]。灵芝多糖具有促进同种异型抗原刺激的淋巴细胞转化作用，其作用机制是通过间接诱 导 DNA多聚酶α的产生，促进免疫细胞中 DNA的合成，从而促进细胞的增殖，加速免疫 应答的过程[7]。 1.3 网状内皮系统 绝大多数的真菌多糖能刺激动物机体网状内皮系统（RES）的吞噬功能，使之释放一些 细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素（IL）来杀死肿瘤细胞，有效增强巨噬细胞 -1- http://www.paper.edu.cn 吞噬活性[8]。云芝多糖、灵芝多糖、猪苓多糖、虫草多糖、香菇多糖都能刺激网状内皮系统 的吞噬功能,有效地增强吞噬活性[9]。 1.4 细胞因子 细胞因子是免疫活性细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞和相关细胞产生的具有调节机体免 疫功能的一类蛋白性物质。现在研究证实许多多糖都具有诱生或促诱生IL-1、IL-2、TNF、 IFN、CSF等各种细胞因子的作用[10]。有些甚至是在转录水平上影响这些细胞因子的产生。 羧甲基茯苓多糖（CMP）对人外周淋巴细胞（HPBL）的IFN-γ，IL-2，IL-6，TNF-α，粒- 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）有诱生和促诱生作用。对类淋巴细胞S801，S7811 与 Namalwa细胞干扰素-α也有诱生与促诱生功能[11]。 但也有一些多糖对细胞因子的调节具有双向性，香菇多糖（LTN）单独无刺激淋巴细胞 IL-2 分泌及IL-2R表达的作用，但低浓度的LTN与PMA(佛波酯)和卡西霉素A23187有明显协同 促进IL-2 分泌及IL-2R表达的作用，且随浓度的增高，这种促进作用逐渐减弱，高浓度的LTN 则出现抑制作用，表明LTN对人体淋巴细胞IL-2 的分泌及IL-2R的表达具有双向调节作用。 LTN增强conA诱导的小鼠细胞分泌IL-2 同样呈现浓度依赖性的双向作用[12]。 1.5 抗体补体系统 补体是血液中的一组具有酶源活性的蛋白质系列，它能协同抗体杀灭病原微生物或协 助、配合吞噬细胞来杀灭病原微生物。很多研究表明真菌多糖有不同的途径激活补体，如裂 褶多糖、茯苓多糖等通过替代途径激活补体，香菇多糖等通过经典通路激活补体[13]。B细胞 是抗体产生细胞，B细胞接受抗原剌激后增殖分化为浆细胞产生抗体，发生抗体依赖或抗体 介导的免疫应答[14]。 马兴铭[15]等的研究表明，茯苓多糖、猪苓多糖、灵芝多糖均能加强小鼠B细胞产生抗体 的能力，并且它们都能上调小鼠特异性细胞免疫和体液免疫功能，其中茯苓多糖增强B细胞 产生抗体的能力最强。 1.6 免疫抑制 近年的研究发现一些多糖具有双向免疫调节作用。陈红菊[16]等人用散囊菌胞外多糖和 胞壁多糖对小鼠进行研究表明，该种真菌多糖可显著降低小鼠的胸腺质量，使脾脏重量增加。 前者表明其可能具有抑制T淋巴细胞增殖的作用，后者可能与脾脏内吞噬细胞的过度吞噬阻 滞有关。同时还可以抑制碳粒廓清作用，显著抑制小鼠机体RES吞噬功能，显著降低小鼠血 清中溶血素含量，抑制体液免疫。这些都表明该种真菌可能在免疫抑制剂方面有一定的应用 价值。 2.药理作用 2.1 抗肿瘤 大部分真菌多糖均有抗肿瘤作用，目前认为 Mr 约在 10000~200000 的 (1→3)-β-D-葡 聚糖和 (1→4)- β-D-葡聚糖占优势的多糖具有明显的抗肿瘤活性。 2.1.1 直接抑制肿瘤 真菌多糖可以改变肿瘤细胞膜的生长特性，吴波[17]等人发现茯苓多糖(PPS)对S180、 K562 具有直接抑瘤作用，其机理是升高肿瘤细胞膜的唾液酸(SA)，减少磷脂花生四烯酸和 豆蔻酸，改变细胞膜磷脂脂肪酸的组成，干扰膜肌醇磷脂代谢，抑制磷脂酸肌醇(PI)转换， 从而影响细胞表面电荷特性和物质转运及表面受体功能，抑制肿瘤细胞增殖。此外，真菌 多糖还可以影响肿瘤细胞的信号转导，诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞的诱导分化。同 时还可以抑制肿瘤细胞的DNA合成，使其分裂减慢，增生受到抑制[18]。 2.1.2 免疫疗法 大多数真菌多糖是通过激活宿主机体的免疫反应而表现其抗肿瘤活性的。一般认为多糖 -2- http://www.paper.edu.cn 与机体的免疫细胞经过分子水平的接触，激活免疫细胞，使其释放出多种活性物质，产生和 加速一系列的免疫反应，促进机体内肿瘤细胞的衰退和死亡。林志彬[19]等人通过实验发现 灵芝多糖可以直接作用于巨噬细胞和T淋巴细胞，促进其产生TNFα和IFNγ等细胞因子， 抑制肿瘤细胞或促其凋亡。此外，实体瘤的生长和转移与新生血管的形成有密切关系，多糖 诱生的TNF能够抑制肿瘤血管的形成，IFN能抑制体外血管内皮细胞的增殖和体内血管形成， 因而对于肿瘤的增殖和转移有一定的抑制作用[20]。 目前在使用的很多抗癌药在杀灭癌细胞的同时对人体的正常细胞也有一定的损害，尤其 是损害人体的免疫系统，造成多种并发症。真菌多糖有免疫增强作用，可改善因内部和外部 因素引起的机体功能低下，而对正常机体影响很小。与放化疗药合用可增强抗癌效果，改善 身体状况，是很好的抗癌辅助治疗药物[21]。 2.2 保肝作用 现代医学认为，HBV持续感染与机体免疫功能紊乱，尤其是细胞免疫功能低下或缺陷， 以及HBV在细胞内持续复制有关。治疗慢乙肝的关键在于抗病毒治疗，能一过性抑制乙型 肝炎病毒在体内的复制，从而改善症状。猪苓多糖可以提高免疫力以驱除病毒，改善乙肝症 状，同时还可以加速糖元合成，对肝脏和肝糖元的消耗有保护作用[22]。 肝纤维化以肝脏细胞外基质的大量增生沉积为特征，是各种原因引起的慢性肝病的共同 病理特点。肝星状细胞活化是肝纤维化形成的细胞学基础，而TGFβ1通过Smad等细胞信号 转导途径调控星状细胞的活化，在肝纤维化病理中起关键作用[23]。TGFβ1通过结合TGFβ R1表现出作用[24]，TGFβR1表达的增强无疑为TGFβ1表现病理生理效应提供了基础。而虫 草多糖等药物明显抑制TGFβ1与TGFβR1的异常表达，同时减少肝窦星状细胞活化细胞骨 架蛋白Dm的表达，抑制胶原的生成与沉积，提示虫草多糖抗肝纤维化的作用机理可能主要 在于抑制肝星状细胞的活化及其TGFβ1表达，至于其调控机理，尚需今后进一步研究[23]。 同时真菌多糖对四氯化碳、酒精、D-半乳糖所致肝损伤还有保护作用，并且能够提高肝的 再生能力。 2.3 抗氧化抗辐射 自由基有很高的生物活性，可对机体产生毒害，破坏生物大分子，影响细胞活性与衰老、 肿瘤、炎症、突变、心血管缺血、动脉粥样硬化、帕金森病等病理生理现象的产生有密切关 系[25]。已发现许多真菌多糖具有清除自由基、提高抗氧化酶活性和抑制脂质过氧化（LPO） 的活性，起到保护生物膜和延缓衰老的作用。张卉[26]等人的实验结果表明姬松茸胞外多糖 抗氧化性很强，对羟基自由基（·OH）和超氧自由基（·O2-）均有清除作用。并推测多糖 体内发挥作用的机理主要是其直接参与猝灭·OH和·O2-以及调动或激活机体内的内源性抗 氧化剂的活性从而避免或减轻自由基对机体的损伤。菌类多糖对造血干细胞也具有显著的保 护作用，有较强的抗辐射功能。孙亦阳[27]等人的实验表明姬松茸多糖可以降低紫外辐射后 果蝇的畸形率并提高辐射损伤后果蝇的体质。Kim[28]等研究发现灵芝煮提掖以及子实体多糖 对由紫外线辐射和·OH诱导的DNA链的损伤均有保护作用。 2.4 对心血管系统的影响 灵芝多糖不但可以强心、降血糖、降血脂还可以活血化瘀，抑制血小板聚集，起到抗血 凝，抗血栓的作用，有助于提高心脑血液循环，对预防和治疗心脑血管系统疾病起到良好作 用[29]。此外还发现竹荪多糖对降低血压十分有效。 2.5 抗病毒 真菌多糖的抗病毒主要是利用其与抗原有类似的功能，可通过免疫调节机制产生宿主免 疫功能，以抗病原体的侵袭。许多研究证明，多糖对艾滋病毒(HIV)、单纯孢疹病毒(HSV1， HSV2)、巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、囊状胃炎病毒(VSV)等多种病毒有抑制作用[30]。 2.6 其它作用 -3- http://www.paper.edu.cn 真菌多糖对神经系统有一定的作用，具有抗晕、镇痛和催眠的功效。另外，真菌多糖还 可抑制多种致病菌，抗菌消炎。对胃溃疡也有一定的功效，还有一定抗遗传损伤作用。 3．应用和开发前景 随着人们生活水平的提高，以及环境污染的加剧，糖尿病、肿瘤和免疫力低下等疾病发 病率逐年上升，而化学合成药物具有的耐受性和毒副作用，妨碍了疾病的治疗。但是真菌多 糖不仅有抗肿瘤、抗病毒、降血糖、抗衰老等丰富的生物活性，而且无毒副作用，因而成为 目前富有开发前途的保健食品和药物新资源。已有香菇多糖、裂褶多糖、云芝多糖、猪苓多 糖、茯苓多糖等应用于临床。但是还有许多真菌多糖及其生物活性有待我们进一步研究。如 果加强真菌多糖的研究和开发的深度和广度，了解真菌多糖的化学结构、生物活性和构效关 系，将使真菌多糖在医疗保健领域得到更广泛的应用。 参考文献 [1]曾凯宏.真菌多糖的结构与功能[J].食品科技,2001,4:65-68 [2]赵付安,朱崇梅.食(药)用菌多糖的研究及开发利用[J].高新技术,2001,6:20-21 [3]唐庆九,张劲松,潘英捷.灵芝活性多糖 GLIS 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This article expatitate on progress in recently immuno-regulator and pharmacology studies of fungus polysacchrides ,which will be the reference for the advanced studies and exploitments. Keywords: fungus polysacchrides, immuno-regulatory, pharmacological function -5- Abstract