邻甲基苯乙酮的合成

34 医药化工 邻甲基苯乙酮的合成 王一 军 (杭州南郊化学有限公司) 擅要：以邻甲基苯胺为原料 ，经重氮化、偶合、水解及粗品 精制工艺合成邻 甲基苯乙酮，收率 73％，纯度 98％。提出了利 用邻 甲苯胺重氮盐与乙醛肟合成邻甲苯乙酮单一化合物的可 供工业化应用参考的方法。 关健词：邻甲基苯乙酮；邻甲苯胺；乙醛肟；重氮化偶合反 应；弗一克反应 引 言 邻甲基苯乙酮 ，简称 OMAP，是一种重要的有机 合成中间体，主要用于医药、农药和香料等领域，它是 合成嘧啶酮腙类农药嘧菌腙的关键中间体，目前还未 有该中间体合成的国内报道 ，在国内也还没有厂家实 现工业化生产。 利用傅一克反应可以较为方便地合成芳基一烷基 酮，但由于傅一克反应属于亲电反应历程，当芳环上有 邻位甲基、硝基、三氟甲基等强吸电子效应的取代基 团时，傅一克反应就难以发生或者得率很低。对于邻甲 基苯乙酮而言，笔者经过试验的结果是其得率小于 0．7％。参考文献 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明：邻甲基苯乙酮合成方法主要有 (1)甲基碘化镁与邻甲基苄腈反应法【 ；(2)乙氧基镁 丙二酸二乙酯与邻甲基苯甲酰氯反应法[2·习；(3)二甲 基铬与邻甲基苯甲酰氯反应法同；(4)邻甲基苯甲醛与 重氮甲烷反应法[61；(5)邻甲苯甲氰与碘呷烷 的格氏反 应法阁；(6)邻甲基苯甲酸经酰氯化后与碘甲烷的镉试 剂反应法 ；(7)邻甲基溴苯与格氏试剂反应法[61；(8) 邻甲基氯苯与格利雅氏试剂反应法网；(9)对甲基苯磺 酸经酰基化后，去磺酸基法[31；(10)对硝基甲苯经酰基 化后，还原去氨基法【司；(11)邻甲基苯甲酰氯或邻甲基 苯甲酸与醋酐或醋酸直接酸酸反应合成法 ；(12)其 它方法 彻。其中，方法(1)～(6)原料来源困难、价格贵； 方法(4)的重氮甲烷易爆炸和剧毒，危险性大，而方法 (6)用到氯化镉会增加废水的处理工作 ，都不易工业 化；方法(7)、(8)、(9)和(11)较易工业化或小试容易进 行，但仅小试收率较高，而工业化生产时因反应条件 2oo5 to 太苛刻收率就不太稳定 ，仅40％左右，低于预期。通过 查阅相关多篇文献，参考 Beech W F嘲利用重氮盐合 成芳醛或芳酮的结果，从技术、经济、工业化可能性等 因素考虑，通过实验对邻甲基苯乙酮合成工艺进行了 探索性试验 ，提出了从邻甲基苯胺重氮盐合成邻甲基 苯乙酮的合成路线，找到了原料易得、较高收率地合 成邻甲基苯乙酮的方法。产品纯度 98％以上，合成的 技术指标和经济指标达到预期 目的，为工业生产提供 了参考依据。 邻甲基苯乙酮合成路线如下： CH3 CH3 趋 H—Cl CH3CH=NOH 1实验部分 CH3 CH3)=NOH CH3 N2C1 COCH3 1．1主要试剂和仪器 主要试剂 ：邻 甲苯胺 (工业级 >--99．5％，H20≤ 0．1％，江苏安邦集团有限公司，江苏淮河化工总厂)； 乙醛肟 (工业级≥99．5％，山东武城康达化工有限公 司)；亚硝酸钠、硫酸、醋酸、硫酸铜 、乙醚、无水硫酸 钠、盐酸、乙酸钠、甲苯均为市售化学纯试剂。 仪器：HP5890I气相色谱仪 (惠普公司)；HPLC岛 律高效液相色谱仪。 1．2合成 1．2．1邻甲基苯胺重氮盐的制备 搅拌并加热下向三颈瓶中将 54g(0．5mo1)邻甲基 苯胺缓慢滴加到 120ml水和43ml浓盐酸(36％)的混 合液中，加热使溶，反应物冷却后于搅拌下再加入43 nll浓盐酸。注意盐酸应适当过量 ，以防止后续反应中 重氮盐与邻甲苯胺发生偶合等副反应。约 1小时后有 细小胺盐结晶析出，待其充分成盐后，冰浴冷却下(保 维普资讯 http://www.cqvip.com 2 年第 期 医菊化工 持反应温度在一5～5℃条件下)用分液漏斗从液面下慢 慢加入 35g(O．5mo1)亚硝酸钠溶于60ml水的溶液， 10-15min内滴完。滴完后继续搅拌维持反应 l小时， 使重氮化反应完全，再用40％乙酸钠溶液调节 pH至 溶液使刚果红试纸变红(pH约为5)，快速滤除溶液中 少量橙红色固物。得淡黄色邻甲基苯胺重氮盐酸盐水 溶液，置于冰箱中，待用。 1．2-2偶合反应 在四颈瓶中，室温下加入水 200ml，五水硫酸铜 15g，醋酸 42g，搅拌使其完全溶解 ，再加入 28．2g乙醛 肟 10％的水溶液(O．6mo1)、1．8g亚硫酸钠，搅拌 10min 后，用乙酸钠调节 PH至中性。在保证滴液漏斗末端 在液面下、温度冷却到 O～lO℃的条件下，于 20～30min 内，将上述重氮化反应液边快速搅拌边缓慢加入，此 时不断有氮气放出，加完继续搅拌维持反应 lhr，升温 至20-40~C，加入甲苯 240ml，静置分离出有机相，得 到芳醛肟。 1．2-3水解反应和后处理 将上述有机相加入三颈瓶中，再加人 240g水和 300ml浓盐酸，调节 PH到约 3．5左右，另加 60ml浓 盐酸，在 90-95oC下加热回流 3hr，后冷却至 4O℃，分 离出的有机相用 5％左右的 NaoH溶液和水洗涤至中 性，水相用乙醚萃取。合并有机层，水洗2次，用无水 硫酸钠干燥，减压精馏收集 135~C／5Pa馏份，得到邻甲 基苯乙酮，收率(以邻甲基苯胺计)73％，我们对大量样 品，采取了水蒸气蒸馏，甲苯萃取再减压精馏的方法， 进行初步处理，得到样品含量 98％以上。所合成的邻 甲基苯乙酮经 GC—MS和标准品对比确证。 2结果与讨论 2．1催化剂的选择及用量对偶合反应的影响 偶合反应的铜盐催化剂可选用氯化亚铜 、硫酸 铜、氢氧化化铜 、氧化铜、和醋酸铜等，当选用氯化亚 铜作催化剂时，需要用丙酮做溶剂，反应收率与硫酸 铜和醋酸铜作催化剂也基本一样，通过实验 ，综合成 本比较，选择了硫酸铜和亚硫酸钠作催化剂 ，反应温 度 l5～2O℃，时间 3hr，测得铜盐催化剂(含硫酸铜量) 用量约占邻甲基苯胺摩尔数的8％-12％，亚硫酸钠用 量约占邻甲基苯胺摩尔数的3％左右时，反应收率较 理想，结果见表 1和表 2。 2．2偶合反应温度对反应收率的影响 偶合反应温度对反应收率的影响见表 3。 表 l偶合反应铜盐用量对OlilhP收率的影响 35 表2儡合反应亚毫陵钠用量对0 AP收率的影响 (铜盐J．I尔比 l：o．12) 表3儡合反应温度对0 AP收率的影响 偶合反应的温度一般控制在 0-65℃均可得到反 应产物。通过实验，从表 2可知：反应温度控制在 l5～ 20℃较佳。因反应温度低于 5℃时，反应时间较长，收 率低；而温度高于 25℃时，则反应副产物明显增多，且 收率下降明显。 2．3 偶合反应重氯盐，肟摩尔比对反应收率的影响 表4儡合反应物料．I尔比对0 AP收率的影响 邻 甲基苯胺重氮盐／乙醛肟(tool／too1) OMAP收率(％) 1．0：1．1 1．0：1．2 1．0：1．3 1．0：1．4 1．O：1．5 1．O：2．O 58-3 72．9 73．5 73．7 73．0 71．9 从表 4说明：反应中提高重氮盐与肟的摩尔比， 有利于反应向生成偶合物的方向进行，在相同条件下 能提高转化率。但肟过量太多时不仅造成经济上的浪 费和回收处理的麻烦 ，且由于反应回收时带走部分产 物，产品收率还微有下降趋势。因此，本实验中邻甲基 维普资讯 http://www.cqvip.com 36 医药化工 2oD5 lo翼 苯胺：乙醛肟的较佳摩尔投料 比为 l：1．2～1．4。 2．4偶合反应PI-I值对反应收率的影响 表5偶合反应的PH值对OM／kP收率的影响 pH值 OMAP收率 ) 6．0—7．0 6．5-7．5 7．0-8．0 8．0-9．0 72．1 73．9 73．0 27．7 从表 5可以看出：偶合反应的PH值对反应结果 有明显影响，一般控制 pH在 6．0-8．0时 OMAP可得 到较佳收率。而 pH低于 6或高于 8时，反应副产物 明显增多，收率下降非常明显。 3结 论 (1)找到了嘧菌腙中间体邻甲基苯乙酮的合成方 法，即邻甲基苯胺的重氮盐在 8％-10％的铜盐和亚硫 酸钠摩尔数 的 3％左右的催化作用下，与乙醛肟在 l5～20℃反应 3hr后 ，水解可得到邻甲基苯乙酮，反应 总收率 73％左右。 (2)初步研究表明 ：反应中邻甲基苯胺：乙醛肟： 铜盐：亚硫酸钠的较佳摩尔投料比为：1：1．2-1．4：0．1～ 0．15：0．03。反应过程中 ，pH对反应结果有较明显影 响，较佳的pH=6．0-8．0。通过对 PH的控制可抑制反 应过程中副产物的生成。对于工业化生产或大量样 品，可采取水蒸气蒸馏 ，甲苯萃取再减压精馏的方法 进行后处理 ，得到样 品含量在 98％以上。 (3)通过对合成路线的方案论证和试验研究，优 选出了合理的合成路线 ，特点是 ：原料立足国内，合成 路线较短，工艺简单，操作方便，成本较低。为工业生 产提供了可参考的条件。口 参考文献 1 DE 1990：3718638A1．(cA 1990，111：77643e) 2 Bowman R E ．Chem．Soc．，1950：322-325 3 McBee E T，Resconich S，Belohlav k eta1．[J】．Org．Chem．，1963， 28(1 2)：3579 4 Funk PL,．Vollbardr K P C．[J]Am．Chem．Soc．，1979，101(1)：217 5 Stojan Stavber．Iztok Kosir． Kal'ko．Zu—Pan．J．Am．Soc．Chem． Commun．，1992．137：274 6 Beech W F．[J]．Chem．Soc．，1984：1297A 7 EP1989：264773(CA 1989，109：9305e) 8 Indolese；Adriano；Pmcess for the preparation of triflommethylacetophenone[e1．US6420608：2002—7—16 9 Novel Synthesis of 3-Triflommethylacetophenone， Research Disclosure 42212[~．June，1999，756 10 US1991：4904658(CA 1991，113：115336h) l 龃 I．．．一 ．— — ．— — ． 电话：0551--5311989 5322789 5318156 地址：合肥莳隐麟 669号高新区F一1栋 (z3oo88) 维普资讯 http://www.cqvip.com