3、10版和98版本GMP对照

10版和98版本GMP对照 1、新版GMP修订的必要性 （1）确保国民用药安全的需要： 现行（98版)的GMP不能有效保证我国药品生产的质量，主要是硬件;缺乏系统性,可操作性;过于教条；一些药品质量事故导致危害人民的健康 （2）我国制药工业国际化的需求： 新版GMP将有效的提高我国制药生产和质量管理水平，提高制药企业的国际竞争力。 2、新版GMP的特点 （1）吸收国际先进经验、引用国际 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 、尽可能和国际接轨，主要是参照欧盟、WHO GMP规范范本修订，在无菌附录里，直接引用欧盟和WHO的洁净标准。其结构与美国FDA的GMP规范不同。 （2）注重科学性、强调指导性、可操作性和可检查性；避免现行规范的教条机制，满足我国药品质量管理的现实需要。 3、新版GMP的概况 食药监安函〔2009〕18号附件中提出新版GMP专家修订稿，基本参照欧盟GMP的内容和格式，采用药品GMP基本要求加附录的模式。 新修订的GMP由基本要求、5个新附录以及3个旧附录构成。其中，新增了“第十章 质量控制与质量保证”、“第十一章 委托生产与委托检验”、第六章中“物料与产品”中对产品的要求、第十二章中细化了对产品召回的要求。新规范在附则部分还增加了29条术语解释。 新版GMP有5个新附录，分别为：无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品和血液制品；和98版GMP原有的3个附录，分别为：中药饮片、放射性药品和医用气体。 4、新旧版GMP章节条文对比 5、新版GMP修订内容 （1）新旧GMP的框架 （2）药品GMP基本要求 新版GMP基本要求共有14章、315条，3.5万多字，详细描述了药品生产质量管理的基本要求，条款所涉及的内容基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容，适用于所有药品的生产。 新版GMP修订体现了强调人员和质量体系建设的特点。 （3）无菌药品附录 为了确保无菌药品的安全性，本次按照欧盟和WHO标准进行了修改。 （4）生物制品附录 对种子批、细胞库系统的管理要求和生产操作及原辅料提出了具体要求 （5）血液制品附录（新增） 参照欧盟相关的GMP附录、我国相关的法规、药典标准和2007年血液制品生产整顿实施 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 的要求制定的全新附录。 （6）中药制剂附录 强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求。 对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求，还对提取中的回收溶媒的控制提出了要求。 （7）原料药附录 主要依据ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）的Q7进行修订，保留了原料药的特殊要求。强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的控制要求，明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求。 （8）增加了术语一章，去掉了附则一章 6、实施新版GMP的关键 7、硬件改造（无菌药品的附录） （1）空调系统的一些重要参数的变化 ①A级的断面风速的提高。新标准中A级的断面风速比原标准中1百级的断面风速提高了约80%，意味着净化风量要增加80%。 ②各洁净级别之间压差梯度比原标准有所提高。新标准规定，洁净区与非洁净区之间，不同等级洁净区之间的压差应不低于10Pa。老版本是要求不低于5Pa。压差梯度的提高将导致漏风率的提高,从而引起风量平衡的变化和新风比的增加，这对于系统的压力平衡和能耗计算会产生一定的影响。 ③净化车间温湿度 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 参数的规定。新标准中没有了具体的温湿度范围的规定，只有一个原则即，保证药品的生产环境。根据产品及操作的性质决定温湿度参数，比根据净化级别定温湿度参数更为合理。 ④其他新增 a.增加了自净时间的指导值（15~20分钟） b.B级区的设计应能从外部观察到内部的操作。 c.应能证明所用气流方式不会导致污染风险并记录（如烟雾试验的录像）。 d.应设送风机组故障的报警系统。应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文档中。 e.应设置单独的扎盖区域并设置适当的抽风装置。 f.无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行，维持相应的洁净度级别。 g.生物制品车间的冷库和恒温室，应采取必要、有效的隔离或防止污染的措施，避免对生产区造成污染。 h.血浆融浆区应与组分分离区域及后续生产区域严格分开，生产设备应专用，各区域应有独立的空气净化系统。 （2）关于实施新版GMP硬件改造产生的问题 ①国内工程技术水平的差距:(B级区的设计理论盲区) B级区的标准：静态1百级，动态1万级。 依据净化理论，静态1百级需用单向流气流流型。 作为B级，设计成单向流是不合适的，国外采用是乱流的气流方式。但缺少乱流100级的理论依据，换气次数的取用没有权威数据。 对于制药企业来说，改造无菌车间的B级区有不确定的风险。 ②国产设备达不到A级净化生产要求: 要达到洁净级别A级区的动态监测要求下生产的药品和剂型，如无菌原料药的固液分离、粉碎工段，如冻干粉针灌装、冻干、轧盖工段的设备而言，目前国产的设备水平满足A级的动态监测要求很难，大部分均需选用进口设备。给企业实施新版GMP技术改造带来了经济和技术上的困难。 8、新版GMP实施的软件要求 （1）新增第三章机构与人员 新版GMP明确规定了产品放行责任人的资质、职责及独立性，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。 （2）新增第七章确认与验证 ①设计确认（DQ）应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合GMP 要求； ②安装确认（IQ）应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准; ③运行确认（OQ）应证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准； ④性能确认（PQ）应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求。 ⑤工艺验证（PV）应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。 通过设计确认，使药品生产企业避免了对于厂房的新建或改造、设备的选 型缺乏充分论证，从而造成或大或小的投资损失。 （3）新增第八章文件管理 确保了药品生产的真实性和可追溯性 （4）质量保证系统 第二章质量管理、新增第十章质量控制与质量保证 ①质量风险管理（第二章第五节） 新增质量风险管理的基本要求，明确企业必须科学地对药品整个产品周期进行质量风险评估，在质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。 ②持续稳定性考察 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 （第十章第三节） 引入了持续稳定性考察计划，要求药品生产企业对上市后药品的质量进行监控，以确保药品在有效期内的质量。 明确规定了稳定性考察的详细内容。把企业是第一责任人的理念落到了可操作，可检查层面，促使药品生产企业主动防范药品生产质量引发的药害事件。 ③变更控制（第十章第四节） 新增加了变更控制一节，对变更提出了分类管理的要求。为制止企业的随意行为提供了管理方法，与最近药品注册管理中提出的变更控制要求相协同，有助于药品生产监管与药品注册管理共同形成监管合力。 ④偏差处理（第十章第五节） 新增加了偏差处理一节，参照ICH的Q7、美国FDA的GMP中相关要求，明确了偏差的定义，规定了偏差分类管理的要求，为制止企业不认真严格制定文件规定的随意行为提供了一个有效管理方法。 ⑤纠正和预防措施（CAPA）（第十章第六节） 新增纠正和预防措施一节，要求企业建立纠正和预防措施系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查并采取充分和完整的纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。 ⑥供应商的审计和批准（第十章第七节） 新增供应商的审计和批准一节，明确了在供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了企业的供应商考核体系。 ⑦产品质量回顾分析（第十章第八节） 引入了产品质量回顾分析的概念，要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一种或每一类产品进行质量回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容，这种系统性的方法的引入促使企业必须长期、时时重视产品质量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批准的内容或要求不一致的情况，并定期加以汇总和评估，这与实施GMP的目的，即“确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品”是一致的。 9、新版GMP附录的解读 （1）无菌药品附录 该附录主要按照欧盟GMP进行了修改，采用了欧盟和最新WHO的A、B、C、D分级标准，并对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求。 特别对悬浮粒子的静态、动态监测、对浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测都设定了详细的规定并对监测条件给出了明确的说明。 新版GMP强化了无菌药品，其中将我国洁净级别的划分与国际标准一致，增设了“吹-灌-封及隔离操作技术”二个章节，培养基灌装选取国际统一的标准，明确无菌生产轧盖要求：C+A，静态A级送风，强化了无菌生产的全过程监控，为实施国际化标准，保证安全用药奠定基础 （2）生物制品附录 生物制品附录，根据生物制品生产的特点，重点强调了对生产工艺和中间过程严格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求，强化了生产管理，特别是对种子批、细胞库系统的管理要求和生产操作及原辅料的具体要求。 生物制品是一种比较特殊的药品，在其制备、运输和储存过程中对环境有很高的要求，所以需要对生物制品制备的人员、设备、动物房以及其中的生产管理与质量管理进行统一规定。 本附录适用于以下几类生物制品：微生物培养物，不包括重组DNA制品；微生物和细胞培养物，包括山DNA重组或杂交瘤技术制备的制品；生物组织提取物；通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。 （3）血液制品附录 血液制品附录是参照欧盟相关的GMP附录、我国相关的法规、药典标准、2007年血液制品生产整顿实施方案的要求制定的全新附录。 生物制品附录是新版GMP 的附录4，规定本附录适用于人血液制品的生产、质量控制、储存和运输，并且还要符合国务院《血液制品管理条例》的规定。 本附录中的血液制品特指各种人血浆蛋白制品，血液制品生产包括从原料血浆接收、入库储存、复检、血浆分离、血液制品制备、检定到成品入库的全过程。 （4）中药制剂附录 中药制剂附录强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求； 这是我国根据我国国情制定的，具有中国特色的附录。本附录适用于中药材前处理、中药提取和中药制剂的生产、质量控制、储存和运输。 （5）原料药附录 原料药附录的修订主要依据ICH的Q7，同时删除了Q7中与基本要求重复的内容，保留了针对原料药的特殊要求； 增加了经典发酵工艺的控制要求，明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求。 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。本附录的章节编排与基本要求的主要内容几乎一致，但是更为强调原料药适用的质量管理与控制的条文。 10、新版GMP的特点 （1）产品放行责任人(Qualified Person) 新版GMP第六章第二十八条明确规定了产品放行责任人的资质、职责及独立性，这是新增加的人员设置； 产品放行责任人是我国特有的人员，在从物料进入企业到最终产品中起着关键性的作用。 （2）质量风险管理 新版GMP第五章阐述了质量风险管理。该部分参照ICH Q10，提出在整个质量管理过程中应考虑生产工艺过程中可能出现的风险，提前预防并制定风险出现的应对措施。 （3）设计确认（DQ：Design Qualification） 98版GMP在设备验证中只规定进行IQ、OQ和PQ，而在新版GMP中第一百五十八条增加了设计确认（DQ：Design Qualification）； 设计确认又称预确认，是指企业根据自身药品生产工艺的设计情况，对生产所用的设备设计和选型，从设备的性能及设定的参数等方面，参照 说明书 房屋状态说明书下载罗氏说明书下载焊机说明书下载罗氏说明书下载GGD说明书下载 加以考查，并由企业相关部门写出验证报告，经审核批准，然后选定设备供应厂商。 （4）变更控制 质量控制和质量保证第四节为变更控制，变更是指为改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化； 变更控制的目的不是控制变更的发生，而是对产生的变更进行管理，确保变更有序进行； 引起变更的因素主要有两个：一个非人为因素，比如在生产过程中的机械故障等；另一个就是人为因素，比如操作者在操作过程中的错误操作，导致变更的产生； 新版GMP对变更范围、变更对象、变更流程以及变更周期等等都有明确的定义和引导。 （5）偏差处理 什么是偏差？偏差是指任何可能影响质量的计划之外的事件。 什么是偏差管理？定义工厂如何应对偏差的体系。 为什么要进行偏差管理？产品质量影响评估；CAPA。 制药行业中偏差举例？设备故障；；产量超标；水测试超标；稳定性结果超标。 （6）纠正和预防措施(CAPA) CAPA是针对出现的偏差制定应该采取的纠正措施； 纠错（Correction）：只改正错误、不公正或对标准的偏差。 整改措施（Correction Action）： ---采取行动消除引起不符合、偏离或其他意料外事件的根本原因，以预防其再次发生。 ---一种系统改进的“反应”性工具，以确保问题不再重复。 预防措施（Preventive Action）: ---采取行动消除可能引起不符合、偏离或其他意料外事件的根本原因，以预防其发生。 ---前瞻性的行为，有助于确定潜在的问题及根本原因，评估可能的结果并考虑适当的行为。 11、常见英文缩写 （1）超标结果调查(OOS) ---OOS：Out-of-Specification，是指实验室检验结果超出标准，此处的标准包括国家标准、地方标准和企业内部标准等。OOS调查后，确系非实验室误差，产品本身不符合标准，可按偏差调查。 （2）经培养所得菌簇形成单位 （CFU） ---CFU (Colony-Forming Units) ，是细菌和真菌的测量单位，是将采集目标通过浇注或涂布的方法，让其内的微生物单细胞一一分散在琼脂平板上，待培养后，每一活细胞就形成一个菌落。与常规利用显微镜对微生物数量进行测量不同，主要是对可见（即多数情况下形成菌落）的细菌数量进行测量的单位。 　 （3）ICH（ International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）指人用药物注册技术要求国际协调会。 　 （4）安装确认(IQ) ---IQ（Install Qualification） ，是指设备和设施的安装确认验证。 （5）运行确认（OQ） ---OQ (Operation Qualification) ，是指设备和设施的操作和运行确认验证。 （6）性能确认（PQ） ---PQ (Performance Qualification) ，是指设备和设施的性能确认验证。 (7)设计确认（DQ） ---DQ (Design Qualification) ，又称预确认，是指企业根据自身药品生产工艺的设计情况，对生产所用的设备设计和选型，从设备的性能及设定的参数等方面，参照说明书加以考查，并由企业相关部门写出验证报告，经审核批准，然后选定设备供应厂商。 (8)工艺验证（PV） ---PV (Process Verification ) ，是验证生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。 （9）质量保证(QA) ---QA（Quality Assurance） ，中文意思是品质保证，其在ISO8402：1994中的定义是为了提供足够的信任表明实体能够满足品质要求，而在品质管理体系中实施并根据需要进行证实的全部有计划和有系统的活动。 （10）质量控制(QC) ---QC（Quality Control） ，中文意义是品质控制，其在ISO8402：1994的定义是为达到品质要求所采取的作业技术和活动。有些推行ISO9000的组织会设置这样一个部门或岗位，负责ISO9000标准所要求的有关品质控制的职能，担任这类工作的人员就叫做QC人员，相当于一般企业中的产品检验员，包括进货检验员（IQC）、制程检验员（IPQC）和最终检验员（FQC） 。 （11）纠正和预防措施(CAPA) ---CAPA（ Correction Action & Preventive Action ） ，是针对出现的偏差制定应该采取的纠正措施和预防措施。 (12)标准操作程序(SOP) ---SOP（Standard Operation Procedure ） ，是将某一事件的标准操作步骤和要求以统一的格式描述出来，用来指导和规范日常的工作。 (13)标准管理程序(SMP) ---SMP（Standard Management Procedure ） ，是将管理员工和事件的标准要求以统一的格式描述出来，用来指导和规范日常的管理。 (14)高效空气过滤器 （HEPA） ---HEPA(High efficiency particulate air Filter ),高效空气过滤器，达到HEPA标准的过滤网，对于0.1微米和0.3微米的有效率达到99.998%，HEPA网的特点是空气可以通过，但细小的微粒却无法通过。它对直径为0.3微米（头发直径的1/200）以上的微粒去除效率可达到99.7%以上，是烟雾、灰尘以及细菌等污染物最有效的过滤媒介。（抽烟产生的烟雾颗粒直径为0.5微米）它是国际上公认的高效过滤材料。经广泛运用于手术室、动物实验室、 晶体实验和航空等高洁净场所。