制剂处方及工艺(2011-05-大连)ppt

null化学药物制剂处方及 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 研究 申报资料技术要求及案例分析 李 眉 中国医学科学院 医药生物技术研究所 化学药物制剂处方及工艺研究 申报资料技术要求及案例分析 李 眉 中国医学科学院 医药生物技术研究所 一. 概 述一. 概 述null(一) 创新性化学药物药学研究与 技术评价的基本思路 null药物研发过程中认知与确认Phase IIbPhase III 耐受性 人体药动- 药效 有效性与安全性 剂量/暴露-响应 剂量调整明确适应症 安全有效性Phase IPhase IIaPre-Clinical 有效性、毒性 药动-药效 注册Phase IV相对于竞争者的结果、治疗指数、 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 使用Lalonde RL et al., Model-based drug development. Clinical Pharmacology Therapeutics 2007;82:21-32发现与认知认知与确认高风险 高风险 null想法药物11 - 15 Years发现探索研究充分研究I期015510II期III期长周期null新药平均研发时间升至14年Development Time(Years)TOTAL DRUG DEVELOPMENT TIME FROM SYNTHESIS TO APPROVAL高投资 高投资 5000个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加被筛选的化合物研制/临床前研究5-61-21-2I期临床试验II 期III 期注册总计31-211-155,000-10,00051138318802197519872000药物研发时间每个处方药的花费 （百万美元）资料来源：PhRMA 年报2003年系统复杂 系统复杂 null新药研发竞争激烈，研发投入不断增加 极低的临床前成功率（5个/5000-10000个） 极低的药品上市率（1个/5000-10000个） 从研发到上市约需 11-15年的时间 每个药品的平均研发费用约 8亿美元 药品研发所面临的上市审查愈加严厉 每10个上市的药物，只有3个能够赢利 大量专利药到期的压力 仿制药和创新药药学研究特点比较 仿制药和创新药药学研究特点比较 创新药与仿制药药学评价的 主要关注点 创新药与仿制药药学评价的 主要关注点 仿制药药学研究特点分析仿制药药学研究特点分析仿制药研发总体假设--- 研制产品和已上市产品如具有相同的物质基础，则就具有相同的临床疗效和安全性础 对于仿制药, 药学研究是关键性研究 制备出相同结构的化合物 保证原料药、制剂的质量与已上市产品相当null临床研究的验证性地位 例如固体口服制剂的生物等效性研究是评价仿制成功与否的关键证据,弥补药学研究的局限 仿制药的研发风险主要来自药学研究 药学研究成功与否决定研发的成功与否 null仿制药药学研究的特点 针对上市产品质量控制的药学研究在临床前就应基本完成 仿制药药学评价的特点 在申报临床时基本完成，并且是围绕所做的研究工作是否能够保证上市产品的质量可控进行评价创新药药学研究特点分析创新药药学研究特点分析创新药的研发思路--- 假定一个化合物针对某一适应症（或作用靶点）是有效的， 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 假设验证方案，并通过试验验证、修正或推翻假设；在这个过程中观察安全性问题；最终，评估出所研制药物临床应用的风险/利益比。 null临床研究是创新药研发的“核心” 创新药的开发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因 临床应用风险/利益比的评估需要依据临床研究数据null药学研究的目标 最终目标是建立上市产品的质量控制体系，保证上市产品的质量稳定性、可控性 在研发过程，实现这一目标的可能性？必要性？ 对于创新药, 药学研究是支持性研究创新药物研究特点之一:不确定性创新药物研究特点之一:不确定性(一) 化合物的性质 需进行大量的探索和研究工作 药物的化学结构决定药理活性和成药性药物的化学结构决定药理活性和成药性 物化性质---溶解性，脂溶性，分配性，离解性，化学稳定性－宏观性质 生化性质---代谢转化，血浆蛋白结合，转运蛋白结合， gp170结合－宏观性质＋微观结构 药代性质---生物利用度，半衰期，清除率， AUC，药物－药物相互作用－宏观性质 毒副作用---致癌，致畸，致突变， CYP底物/抑制/诱导， hERG抑制，细胞毒 活性强度 微观结构 选择性药物的化学结构药理活性成药性实例1.提高血浆中稳定性实例1.提高血浆中稳定性IC50=5 nM t1/2=1 IC50=4 nM t1/2=69 h Epothilone B易在血浆中水解。现内酯变成内酰胺，半衰期延长实例2. 增加离解基团-水溶性 -口服吸收-有效性实例2. 增加离解基团-水溶性 -口服吸收-有效性L-685434 IC50=0.3 nM 细胞IC50=400 nM 水不溶解 无口服生物利用度Indinavir IC50=0.41 nM 细胞IC50=100 nM 可离解性基团，增溶 人口服生物利用度F=60%实例3. 增加助溶基团实例3. 增加助溶基团IC50=0.004 nM 低溶解性 体内活性很弱IC50=0.021 nM 水溶解性增加 体内活性增大实例4. 延长半衰期实例4. 延长半衰期 某药XXX为5-HT1A受体激动剂。因被CYP3A4羟化，半衰期短。引入F原子，半衰期延长。EC50=0.025 μM t1/2=4.6 minEC50=0.063 μM t1/2=52.3 minnull目标特征(TPP) 化合物特征 临床前数据 时间“桥接” -体外数据 动物模型I期临床剂型提高生物利用度 优化稳定性采用新的II期临床剂型不改变II期临床剂型“桥接” -体外数据 -人体PK研究最终剂量&TPPIII期临床剂型 接近上市剂型适宜的生物利用度 确定的稳定性(二)剂型、处方和规格 选择剂型的考虑要点之一 选择剂型的考虑要点之一产品起始目标特征（TPP） 􀂾 ---给药途径􀂾 ---给药剂量􀂾 ---给药频率􀂾 ---立即/维持释放􀂾 ---目标分布 选择剂型的考虑要点之二选择剂型的考虑要点之二 物理化学特征 ---化学稳定性（固态和溶液中） ---物理稳定性（吸水性、结晶修饰、熔点等） ---溶解性 ---分离系数 ---渗透性 ---与其他成分的兼容性选择剂型的考虑要点之三选择剂型的考虑要点之三 生物利用度 应在临床前研究中评估药物在人体内的特性： ---在人体模型中使用体内药物吸收模型 ---设计一个能够预测人体内特征的动物模型（狗，猴子） 生物利用度 药代动力学（药时曲线下面积，半衰期，最高血药浓度） null 新药的生物利用度受到下列因素的影响： 溶解/吸收行为 药物的BCS分类--- BCS1：高溶解度，高通透性 BCS2：低溶解度，高通透性 BCS3：高溶解度，低通透性 BCS4：低溶解度，低通透性 其他影响因素，如：食物、消化道分解、快速消除等有限的生物利用度 需要使用特殊剂型研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究)剂型的选择---口服剂型研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究)剂型的选择---口服剂型 情况 C: 有限的口服生物利用度 (通过消化道分解、快速消除等)研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究) 剂型的选择---非胃肠道给药剂型研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究) 剂型的选择---非胃肠道给药剂型 化合物分子的稳定性是决定剂型选择策略的关键 化学稳定性(水解，氧化等) 物理稳定性(单个粒子大小，聚合度等) 其他稳定性因素(浸润，吸收，容器完整性等) 采取的策略 使用冻干剂型 使用标准包装(通常使用玻璃瓶) null研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究)剂型的选择策略--- 目标产品特征，物理特征和生物利用度是选择一个新化合物研究阶段剂型的主导因素 研究阶段剂型应确保质量可控并有较好的稳定性 在早期临床研究中，应考虑采用生产方法简单并保证快速供应的剂型 全面开发阶段(Ⅱ期、Ⅲ期临床研究) 剂型的选择 全面开发阶段(Ⅱ期、Ⅲ期临床研究) 剂型的选择 商业因素 目标产品特征 成本, 投资, 供应链 时限 上市剂型 活性成分特性 工艺选择 临床数据 溶解性 原则 安全、有效的剂量 吸收速率 剂量范围 稳定性 生物利用度 固态特性 药代动力学特征 与其它成分的相容性 质量 质量标准 法规要求 稳定性 工艺稳定 null全面开发阶段(Ⅱ期、Ⅲ期临床研究) 剂型的选择策略--- 临床数据，质量和目标产品特性对上市剂型的选择起主要作用 确保研究阶段剂型与全面开发阶段剂型具有同等疗效 处方和工艺的选择应保证生产工艺的稳定并 保证药品质量的稳定 例1. 某1类创新药例1. 某1类创新药原料药: 二氨基丙酸衍生物 理化性质: 在水中极微溶解 剂型: 普通的冻干粉针剂 处方及工艺: 一般 完成临床前药理毒理学研究后, 发现--- (1)药效起效剂量较高, 为25mg (2)安全窗过窄（比格犬最低有效剂量为9mg，安全剂量为15mg，仅为1.67倍） (3)具有神经毒性 null 后对制剂的制备工艺作了优化和调整--- 对制剂工艺进行改进，采用微粉化技术，经粒度检测，粉体粒径达到50纳米以下，在溶解性及生物体吸收均有较大改观； 从低剂量开始，对该产品药效学重新进行研究。经多种动物模型试验，发现该品种起效剂量仅为0.5mg。因药物起效剂量缩减为原来的1/50，安全系数也大大提高。 例2.XXXX片剂 例2.XXXX片剂 处方1 药物粉末 40mg I期 处方2 胶囊剂 1、5、10mg I期 处方3 片剂 1、5、10mg II期 处方4 片剂 5mg III期 null(三)质量研究 由于所开发化合物的性质、剂型的不确定,带来质量研究的不确定性: ---根据化合物的结构,制备工艺的选择,对相关的杂质要进行定性和定量研究,测定的方法要进行探索、确定和验证; ---杂质的限度需要根据药理毒理或临床的研究结果并结合制备工艺放大的研究结果综合考虑才能确定。 null(四) 稳定性  面对一个全新的药物其稳定性如何,光、温度和湿度对其的影响程度如何均未知,需要进行深入的研究,逐渐认识和了解; 根据药物和剂型的特点选择合适的包装材料,确定药品的包装,制订产品的有效期; 需考虑到不同上市国家和地区的气候条件,可能需要进行多气候带的稳定性研究。 创新药物研究特点之二: 阶段性创新药物研究特点之二: 阶段性根据药物开发进程，分阶段推进--- 进入不同的研究阶段，对研制样品安全性、有效性和质量可控性研究的要求是不同的 也就是说，相应阶段的临床试验需要相应的质量控制研究和安全性方面数据的支持 1.研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究) 1.研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究) 这个阶段属于药物研发的初期,也是淘汰率最高的阶段,一般来说这个阶段的淘汰率在85%以上。 药学研究特点: --- 原料药用量大(供动物试验) --- 制剂的剂型未定且用量小 --- 研究以快为主null原料药制备工艺研究 制备工艺应有依据,可对工艺中产生的杂质(反应副产物、有机溶剂、重金属等)进行有效地控制; 重要的起始原料和中间体质量要有保证（合成工艺、结构和构型、含量和杂质等) ; 需制备充足的原料药和制剂,以供药理毒理和Ⅰ期临床的研究; 采用适宜的方法进行结构测试、分析和解析，可推断或验证目标化合物的结构（包括构型） 如为多组分药物，则应固定各组分的组成及比例 null制剂处方与工艺研究 此阶段一般可采用一些工艺简单, 影响因素少的剂型; 如人体药代动力学试验结果显示药物的吸收、代谢等不能满足目标适应症的临床需要，则应对化合物的结构进行改造，或者改变剂型或工艺等; 处方应结合剂型的一般要求，进行适当的筛选，尤其是新的活性成分或新辅料使用的情况下，应进行主辅料相容性试验; 制备工艺应综合考虑剂型的一般制备工艺及主药的性质（晶型，在不同酸度、温度和湿度条件下的稳定性等），得到质量稳定，且符合剂型质量要求的样品; 为保证临床受试者的安全与临床样品的质量,按照法规的要求,临床研究用样品应在符合GMP要求的车间生产。null质量控制  在此阶段的质量研究一般可采用“通用”的方法, 按照药典对原料药和制剂的一般要求,进行相关的研究,以保证化合物的质量的可控。 重点关注影响样品安全性的项目： 杂质、溶剂残留、溶液的颜色、无菌（无菌工艺和无菌检查）、热原或细菌内毒素、新辅料、药物传输系统（剂型特点，装置的特点，潜在的快速或过度释放，粒度分布等）等 安全性检查项目采用的方法应可行，包括方法的选择和验证 其他项目的方法可以在临床试验期间不断完善 null稳定性  需设计各种条件的强制降解,了解原料药的降解途径与降解产物,为原料药的包装与贮存条件的确定、 制剂剂型与工艺的确定等提供参考。 由于化合物的处方工艺会发生变化,因此仅需提供初步的稳定性研究的方案和数据。 null2. 全面开发阶段(Ⅱ期临床研究、Ⅲ期临床研究) 这个阶段属于药物的全面开发阶段, 通过对化合物的毒性和疗效的全面研究,对拟开发化合物的开发价值有了充分的认识。 在此阶段的研究中,对于CMC来说需要对药物的剂型、处方、规格进行适宜的变更,以达到降低毒性、提高疗效的目的。 如处方、工艺或所用的原辅料发生了变化应进行相关的桥接试验。null原料药制备工艺 进行工艺放大研究和工艺验证研究 （包括：设备的选择和评估；原材料和试剂的规格对产品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围） 进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风险，固定完善制备工艺 null制剂处方与工艺研究   该阶段, 基本确定了药物的剂型和规格, 故需要对药物的处方和制备工艺进行的详细研究和筛选, 并进行工艺放大研究和工艺验证研究。（包括：设备的选择和评估；原料药的质量和辅料的规格对产品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围） 进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风险，固定完善制备工艺 临床研究用样品应在符合GMP要求的车间生产。 null质量控制  因药物的处方工艺基本确定,故需进行全面的质量研究工作。如:对有关物质检查、含量测定等需要进行详细的方法学研究,以考察方法的可行性。 重点针对工艺放大样品进行质量研究，积累工艺放大后样品质量变化的数据，并通过工艺放大样品的研究，进一步验证方法的可行性。 根据不同规模样品的数据积累、毒性研究和稳定性试验结果，确定影响产品安全性项目的限度，制订并不断修订完善质量标准，以有效地控制产品的质量。 null稳定性  三批拟上市包装中试或中试以上规模样品进行加速试验和长期留样试验,制定合理的稳定性研究方案 加速试验6个月，长期留样试验至少6个月，以保证临床试验期间样品的质量符合要求 在临床试验期间，继续进行长期留样试验，确定药品的包装、贮藏条件和有效期 null3.上市申请阶段 经过临床前研究和临床研究,对药物的价值有了充分的认识, 可根据相关的法规和技术要求,根据前期的研究结果准备申报资料,上报审批。 null 重点关注:上市药品质量控制体系 的研究和建立 生产控制体系(GMP) 生产工艺和生产设备 原材料的来源和质量控制 关键中间体的质量控制 质量标准 检测项目选择的依据 分析方法及其验证研究 限度的设定 稳定性研究null关注: 变更的支持性研究 原料药制备工艺的变更--- 质量对比研究（例如杂质的变化）等 制剂处方工艺的变更--- 质量对比研究、分析方法的再验证、稳定性研究、生物等效性研究等null 剂型的变更--- 生物等效性研究等 质控方法的变更--- 对比研究、方法学的研究与验证等 盐基、粒度、晶型的变更--- 生物等效性研究等 小 结: 小 结: 创新药物的药学研究要能够支持相应阶段的安全性、有效性的评价，保证上市药品的质量可控 --在临床研究阶段，保证受试者的安全是药学评价的关注焦点 --变更研究要能保证研究信息的合理“关联” --在申请上市阶段，药品质量控制体系是药学评价的核心 (二) 制剂的概念: (二) 制剂的概念: 药物应用于临床必须设计处方, 加工生产成为适宜于治疗或预防应用的形式, 称之为药物制剂。null药剂学的概念 研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。 研发中的地位 研发中的地位 药品质量控制的基础 安全有效质量可控的基础 处方工艺研究与其他质量控制研究的关系 处方工艺研究 质量研究 稳定性研究 药品质量控制理念的变化药品质量控制理念的变化检验控制质量 生产控制质量 设计控制质量 Quality by Design, QbD 药品质量是通过检验 来控制的药品质量是通过生产过程控制来实现的药品质量是通过良好的设计而生产出来的null (三)相关法规 《药品注册 管理办法 关于高温津贴发放的管理办法稽核管理办法下载并购贷款管理办法下载商业信用卡管理办法下载处方管理办法word下载 》（局令第28号） 正文：生产现场检查 附件2： 制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。 null SFDA发布的指导原则: 化学药物制剂研究基本技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原则 null 化学药品技术标准 多组分生化药技术标准 化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准 化学药品注射剂基本技术要求(试行) 多组分生化药注射剂基本技术要求(试行) 国外技术指导原则的翻译和转化国外技术指导原则的翻译和转化与原料及制备工艺相关 8项 制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求 原料药、药用辅料及包材申报资料的 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 及格式要求（DMF） 仿制药晶型研究的技术指导原则 工艺验证的一般原则和方法 无菌工艺验证资料的申报要求 药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则null 与制剂相关 3项 口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则 改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则 null临床药理学方面的指导原则 15项 临床研究进程中相关的指导原则 20项 不同治疗领域的指导原则 44项 审评质量管理规范 2 项 管理程序 3项 中国药品注册通用技术文件中国药品注册通用技术文件2010年5月5日发布了《关于对CTD格式申报资料征求意见的函》（食药监注函[2010]86号） 2010年9月30日正式发布《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》 （国食药监注[2010]387号） 有关事项的通知:有关事项的通知:一、《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。 二、《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类1和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。 三、为鼓励CTD格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，目前拟采取以下方式。 　（一）按《药品注册管理办法》附件2申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。 　（二）技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。 化学药品CTD格式申报资料撰写要求化学药品CTD格式申报资料撰写要求CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药） CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂） CTD格式申报资料撰写要求（原料药） CTD格式申报资料撰写要求（制剂）CTD申报资料的特点CTD申报资料的特点 ① 整体内容一致,但资料组织的逻辑顺序不同。 以仿制制剂为例,两者申报资料中均涵盖制剂处方及工艺的研究、质量研究、质量标准、检验报告、原辅料来源及质量标准、稳定性研究等内容,但我国家现行申报资料撰写思路为首先提供研究过程,然后提供研究的结果, CTD文件要求先提供研究结果,再逐层提供研究过程来支持该结果。 从评价的角度考虑,后者更符合评价逻辑。null② 整体内容一致,但体现的研究思路不同。 我国现行申报资料要求是以研究事项进行划分,比如药学研究资料主要包括:处方工艺、结构确证、质量研究和质量标准、稳定性研究等内容。 CTD文件是将质量控制的研究理念贯穿于整个资料的撰写当中,比如对于原料药的申报,首先要描述物料控制、关键步骤和中间体的控制、过程控制,其次结合工艺分析杂质行为,最后提供原料药的质量控制标准。 两者相比,后者更能体现围绕质量控制开展研究的核心思路,也更吻合质量源于设计的理念。null③ CTD文件更好地发挥指导原则的作用,可以推进指导原则的实施力度。 在SFDA注册司的指导下,药品审评中心于2003年7月启动了药物研究技术指导原则的起草与修订工作。但这些指导原则所产生的效益尚有很大的差距,特别是业界的关注、参与和应用显得明显不足。 CTD申报文件中各项下均列明具体内容要求参见相关指导原则,这就以申报模版的形式固化了指导原则在药品研究开发中的应用,有助于改善目前我们国家指导原则执行不力的局面。注意掌握--关键点注意掌握--关键点各资料的基本要求: 综述资料 应系统全面、重点突出，综述所作的研究工作,证明药品的质量确实是稳定、 可控的 申报资料 为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等 综述中关键点（1）综述中关键点（1）原料药 制备工艺：研发过程、工艺变化情况及批次汇总表 结构确证：杂质的定性研究与溯源 质控：分析方法的验证与对照品的标定 稳定性：样品情况、结果的表述综述中关键点（2）综述中关键点（2）制剂 处方工艺：研发过程、变化情况及批次汇总表（代表性批次 ） 质量控制：放行标准、有关物质方法学验证应针对已知杂质、列明产品中可能含有的杂质、对照品的标定 稳定性：上市后的承诺和方案、使用中产品稳定性、相容性试验 申报资料的关键点（1）申报资料的关键点（1）原料药 制备工艺：物料与中间体质控方法的必要验证、关键起始原料的制备工艺、工艺验证的分类要求 结构确证：杂质的结构确证与溯源 包材：检验报告、选择依据、相容性研究申报资料的关键点（2）申报资料的关键点（2）制剂 处方工艺研究：与对照药品对比研究结果（包括f2相似因子的比较 ）、批分析汇总表、包材的相容性研究 生产工艺：详略要求、主要设备的技术参数、大生产规模的要求（10倍量）、工艺验证的要求与内容 稳定性：中试以上规模的样品、使用中的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案 关于按CTD格式开展技术审评的 几点说明 ---2011年4月12日关于按CTD格式开展技术审评的 几点说明 ---2011年4月12日 目前中心已正式启动了化学药品CTD格式（药学部分）申报和审评的试点工作: 一、鼓励注册申请人按照CTD格式提交申报资料，中心将根据国家局通知的要求单独按序进行审评，并向其申请人公开技术审评报告。      二、对于采用《药品注册管理办法》附件2格式的仿制药申请，包括已受理和未受理的注册申请，建议申请人按照本通知附件的要求撰写药学研究主要信息汇总表并电子提交。该信息汇总表中的各项内容和数据应与申报资料保持一致。       对于已受理的仿制药，如未采用CTD格式撰写申报资料，注册申请人也可以自行要求撤回，按照CTD格式撰写申报资料后重新申报。 null 三、试点阶段审评任务的管理序列为：    仿制药申请将分为三个审评序列： （1）CTD格式申报资料+CTD格式主要研究信息汇总表 （含电子版）； （2）《药品注册管理办法》附件2格式申报资料+药学研究主要信息汇总表电子版； （3）《药品注册管理办法》附件2格式申报资料。      其他注册分类的化学药品申报生产申请将分为两个审评序列： （1）CTD格式申报资料+CTD格式主要研究信息汇总表 （含电子版）； （2）《药品注册管理办法》附件2格式申报资料 null 四、申报资料无论采用CTD格式还是采用《药品注册管理办法》附件2格式，技术要求是一致的。申请人如选用《药品注册管理办法》附件2格式提交申报资料，亦请注意参照CTD格式的相关要求提供必要的研究信息和数据。      五、中心将开通网上通道以方便申请人提交研究信息汇总表的电子版，提交方式和途径与质量标准等的电子提交相同；同时，中心对按照CTD格式提交申报资料的注册申请进行标记。 二. 制剂处方研究的技术要求和评价要点 二. 制剂处方研究的技术要求和评价要点 null 药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。 重点关注： 重点关注： 1.剂型的选择要有依据 2.辅料的筛选要优化 3.处方的研究考察要全面1. 剂型的选择要有依据 1. 剂型的选择要有依据 主要考虑因素： (1) 药物的理化性质、稳定性和生物学性质 (2) 临床治疗的需要 (3) 临床用药的安全性、顺应性 (4) 工业化生产的可行性null《化学药品技术标准》规定 --- 　制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的基本要求 选择剂型时应综合考虑: ---药物的理化性质、稳定性和生物学特性 --- 临床治疗的需要 --- 临床用药的顺应性 null 注射剂的剂型选择还应符合《化学药品注射剂基本技术标准》的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂 ---- 无菌保证水平 ---- 杂质的控制水平 ---- 工艺的可行性 ---- 临床使用的方便性等null 基于以上基本原则，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准： 　　（1）对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不符合临床需要的； 　　（2）对于注册分类6，所仿品种在质量可控性、安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已不符合临床需要的； 　　（3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明显提高的。 药物的理化性质、稳定性 和生物学性质 药物的理化性质、稳定性 和生物学性质 药物的理化性质null 稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性） 生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等） 可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。 null 对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。 目前认为不合理的改剂型： ---溶解性较好的药物，制成分散片 ---溶解性较好的药物，制成混悬剂或干混悬剂 ---溶解性较好的药物制成软胶囊 溶解度null 对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。 目前认为不合理的改剂型： ---难溶性药物制成泡腾片、泡腾颗粒 ---难溶性药物制成粉针 实例1. 水溶性药物 分散片 或软胶囊实例1. 水溶性药物 分散片 或软胶囊 如：加替沙星及甲磺酸加替沙星 ---本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物，因此并不是实际意义上的分散片； --- 制成软胶囊形成油性混悬液导致产品的体内吸收状况改变 ； 如: 复方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成的复方制剂 甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草酸单铵盐也可溶于热水 制成分散片不合理。建议不批准。 实例2：为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性 的作法: 实例2：为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性 的作法: 如: 氟康唑、替硝唑 →粉针剂 为使之溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后药液的pH值在人体耐受范围内，临床使用时加入一定量的5％碳酸氢钠注射液以调节pH值。这一过程必然造成临床使用的复杂性。还可能会导致临床使用的安全性隐患，不仅增加了染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和稳定性。 null 如:辅酶Q10→粉针剂 因辅酶Q10在水中的溶解性差，需要在处方中添加表面活性剂助溶，聚山梨酯80加入后，辅酶Q10被聚山梨酯80分子的疏水基团包裹，以水包“油”的形式形成微团溶解于水中，形成乳浊液 。 临床使用时需采用特殊的加热方式,才能使产品复溶后得到澄明的液体…null对胃肠中酸碱环境不稳定 首过性代谢问题 化学稳定性 物理稳定性：如乳剂，混悬剂 生物稳定性 配伍问题(复方、辅料) 稳定性null 目前认为不合理的改剂型： ---不稳定的药物制成水针、输液 ---不稳定的药物制成口服溶液剂实例1:穿琥宁由粉针剂 大输液实例1:穿琥宁由粉针剂 大输液 穿琥宁在水溶液中不稳定，易变色降解，如制备为大输液： —加大了处方设计的难度，需在处方中增加大量抗氧剂、稳定剂等 —增大了生产中的控制难度，如需保持充氮 —最终产品的稳定性较差，导致贮存条件比较苛刻，有效期较短 —难以解决终端灭菌的问题     null 实例2：盐酸多巴胺 葡萄糖注射液 分子中的氨基与葡萄糖的醛基，在高温条件下发生缩合反应； 大输液的高温灭菌可加速缩合反应, 生产过程中为降低有关物质的含量，采取降低灭菌条件则可能带来安全性隐患。 实例3：阿法骨化醇 口服溶液剂实例3：阿法骨化醇 口服溶液剂 阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为软胶囊， 本品设计为口服溶液稳定性是否符合要求，必须提供翔实的稳定性试验数据。 而现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。建议不批准。 生物学特性生物学特性细胞膜肝肾生物转化排泄吸收分布代谢物游离型药物结合型血液药效药物各种给药途径药物体内过程示意图药物生物学性质 药物生物学性质 吸收的速度和程度 药物的治疗窗 消除速度 GI中不稳定性 体内分布情况等 毒性或刺激性等 null 吸收部位 对于有特定部位吸收的药品，在剂型的选择中如果改变了药物的吸收部位，则需要特别关注。如对于主要吸收部位在十二指肠的药物，如果开发为肠溶片或缓释制剂，则可能发挥不了应有的疗效。实例. 大环内酯类抗生素 肠溶制剂实例. 大环内酯类抗生素 肠溶制剂 早期开发麦迪霉素制剂时，基于14元环大环内酯类药物对胃液不稳定的认识基础上，国内企业拟开发为肠溶性制剂; 麦迪霉素在pH≥6.5时吸收较差,而肠液为偏碱性环境,不利于麦迪霉素的吸收; 临床上大部分受试者测不到血药浓度,即使个别受试者测到也很低,一般只有胃溶性制剂的十分之一。 故我国卫生部曾于1993年颁布“关于停止使用进口原料药生产麦迪霉素肠溶片的通知”。 　立题合理性评价的考虑　立题合理性评价的考虑 考虑之一:药物的理化性质 若药物对酸不稳定,在人体正常胃液pH条件下可能快速降解或生成无效代谢产物,而在偏碱性环境中较为稳定; 考虑之二:药物的吸收窗 如药物易于在十二指肠或小肠等特定部位吸 收,且胃部酸性环境不利于药物的吸收时,也可考虑将其开发为肠溶制剂,从而最大程度地发挥其临床疗效。 null 考虑之三: 临床治疗学需要 多数大环内酯类药物对胃部有较强的刺激性, 易导致明显的胃部不适, 开发肠溶制剂可减少胃部不良反应的发生,具有一定的临床治疗学需求。但应注意,在此种情况下, 应保证疗效不应有所降低。 考虑之四: 肠溶剂型所致药物 PK/PD行为的改变情况 多数大环内酯类药物属于时间依赖型抗菌药物,在组织和细胞内浓度常较血药浓度高。肠溶制剂由于其药物释放行为、吸收窗等的改变，可能导致其在组织分布等方面不同于普通制剂，一定程度上降低了吸收 。 null 局部用药局部起效 常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、角质保湿剂、萜烯类等 。 如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮吸收剂，可能导致药物进入体循环，造成不必要的不良反应。实例：实例： 如体癣、疱疹等皮肤病，其发病部位在皮肤浅表层，药物不需进入体内大循环。 在处方中不宜加入透皮渗透促进剂，以避免由于主药的吸收增加，而引发临床使用上的安全性隐患。 null 改变药物的体内行为 (吸收、分布、代谢等) 静脉注射某些特殊制剂，如脂质体、纳米粒 ，由于单核巨噬系统对上述微粒体的吞噬，改变了药物的体内行为 。实例:盐酸多柔比星注射用粉针及长循环脂质体药代参数的比较实例:盐酸多柔比星注射用粉针及长循环脂质体药代参数的比较（2）临床治疗的需要（2）临床治疗的需要  结合临床治疗需求选择剂型。 全身起效/局部起效 急症、重症 速效、长效？（口崩，缓释/控释） 治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服） 长期用药、短期用药、一次性用药？ 特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达 特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适当降低     null 例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常选择注射剂。 如口服药物已可满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射制剂；如肌肉注射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给药。 实例1：盐酸维拉帕米小针 大输液实例1：盐酸维拉帕米小针 大输液 盐酸维拉帕米（5mg/2ml) 适应症： ---- 阵发性室上性心动过速的快速转复； ---- 心房扑动或心房颤动患者快速心室率的暂时控制 临床上对以上适应症（心血管急症治疗），均采用静脉推注给药，并需进行监测 因此，采用静脉滴注给药的依据不足          实例2. 苯海拉明+布洛芬 缓释胶囊 实例2. 苯海拉明+布洛芬 缓释胶囊 制备工艺---布洛芬制成缓释小丸，盐酸苯海拉明制成普通小丸。 适应症---因关节痛、肌肉痛、偏头痛、头痛、牙痛、痛经、神经痛而影响睡眠者。 null FDA 2005年12月12日批准惠氏的Advil PM [布洛芬200mg＋盐酸苯海拉明25mg ]上市。 适应症---缓解偶尔伴有失眠的各种疼痛，帮助入睡并延长睡眠。 Advil PM的两个活性成分均为速释。 null 该申报品种的适应症为用于因疼痛影响睡眠者, 对于各种疼痛影响睡眠的患者应快速止痛和入睡。 而本品的布洛芬全部为缓释成分，苯海拉明为速释成分，止痛比普通制剂慢，此剂型对于疼痛伴有入睡困难的患者不合适。 实例3. 盐酸大观霉素 阴道泡腾片 实例3. 盐酸大观霉素 阴道泡腾片 适应症：淋病 淋病为一上行性感染,往往可导致宫颈、宫腔、盆腔等深部组织的感染; 泡腾片只能作用于阴道局部,不可能达到有效的治疗效果; 淋病的治疗原则: 粉针剂单剂量单次给药, 每次4g肌注,每日一次,即可造成较高的血药浓度, 将细菌一次杀死。而泡腾片每次1片(400mg),每日五次,也不可能达到肌注给药的血药浓度,且小剂量多次给药也会增加耐药的可能性。 抗生素→局部用药制剂的原则抗生素→局部用药制剂的原则 (1) 选择局部用药的抗生素应有针对性，不主张选择新开发的、尚在一线使用的全身用抗生素,可选择已不是临床上主要使用的全身用抗生素，或粘膜不易吸收，局部应用疗效确切、毒性低的抗生素； (2) 要根据药物的药代动力学、药效学参数，吸收、分布特性选择合适的用药浓度和用药剂量。 (3) 要针对病原菌选择有效的抗生素,不能预防性局部使用抗生素。 (3) 临床用药的安全性与顺应性 (3) 临床用药的安全性与顺应性 药品做为一种特殊的商品，其使用的安全性是剂型选择中需要关注的问题。 用药的顺应性用药的顺应性一般特殊味觉的药 长期用药体积不宜太大，或数量太多 长期用药每日次数不宜太多 长期用药不宜注射 长期用药不宜特殊途径：如:栓剂 不包衣以白色为好 药物的外观 性价比实例1: 利巴韦林 口腔崩解片 实例1: 利巴韦林 口腔崩解片 06年,国家药品食品监督管理局药品不良反应监测中心发出通报，提醒特殊人群慎用利巴韦林。      哪些人要慎用利巴韦林       －－育龄期妇女、严重贫血患者、胰腺炎患者、心脏病患者、肝肾功能不全的患者、老年人       利巴韦林产生哪些不良反应       －－胎儿异常、肿瘤、溶血性贫血   null 世界卫生组织（WHO）药品不良反应数据库中，有关利巴韦林的不良反应报告共8600余例，涉及不良反应26000余例次； 不良反应表现为胎儿异常的有126例次，明确为畸形的有45例次，涉及多个系统的畸形； 不良反应表现为肿瘤的有81例次； 不良反应表现为溶血性贫血的有123例次。 null 1988年至2006年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关利巴韦林的病例报告共1315例。 主要表现为皮疹等皮肤损害、恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏性反应等； 其中不良反应表现为溶血性贫血的有11例；未收到致畸、致癌的相关病例报告。   2004年11月14日, 药审中心组织召开了“利巴韦林专题讨论会”。 会议回顾、分析了利巴韦林在国内不同临床专业使用的历史和现实情况，会议对利巴韦林的安全性问题进行了深入的探讨。会议研究并讨论了对利巴韦林产品的处理建议 。null 建议: 利巴韦林制剂-----限用于危及生命、无可供选择的治疗或者可以选择的治疗无效的疾病（如呼吸道合胞病毒所致的严重支气管炎、肺炎）。 鉴于利巴韦林制剂的安全性特点，在评价目前申报的各种利巴韦林新剂型时在权衡利弊的同时，还应重点关注利巴韦林的安全性问题。不主张申请人开发无依据的新剂型。 实例2:罗格列酮 依替膦酸罗格列酮胶囊实例2:罗格列酮 依替膦酸罗格列酮胶囊 FDA近年来,陆续发布双磷酸盐类制剂的用药警示信息: 2005年FDA曾报告过阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠引起的骨、关节、肌肉疼痛不良反应事例; 2008年1月7日，FDA再次发布双磷酸盐类药物的严重肌肉骨骼疼痛潜在风险警示信息; 2008年12月11日，FDA又发布有关使用口服磷酸盐制剂清理肠道导致急性磷酸盐肾病的警告; null 2011年4月15日中国食品药品监督管理局在网站发布通告，提醒广大医务人员、公众和药品生产企业关注双磷酸盐药物安全性问题，警惕相关风险。 截至2011年2月底，国家药品不良反应监测中心共收到双磷酸盐药物相关不良反应报告1072例。主要不良反应包括发热、呕吐、皮疹、腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛等。其中骨骼肌肉损害191例次、食道损害53例次、肾功能损害20例次、下颌骨损害病例３例次。2005年因申报药品所含盐类酸根不合理 所致的退审品种2005年因申报药品所含盐类酸根不合理 所致的退审品种实例3:碘化钾片 治疗女性经前期乳腺增生引起的疼痛 实例3:碘化钾片 治疗女性经前期乳腺增生引起的疼痛 碘制剂国内外广泛上市，主要用于甲状腺相关治疗。 从流行病学角度考虑，当严重缺碘人群增加碘摄入量时,即使摄入总量为正常需要量,也有可能发生甲状腺机能亢进。 1996年世界卫生组织（WHO）的建议，成人每日饮食碘需要量为150ųg，孕妇和乳母为200ųg。 null 有单位拟增加新适应症---用于乳腺增生引起的疼痛 。 碘化钾片: 规格为10mg（1mg/1ml,以碘化钾计），用法用量拟为：每日给药量为30mg，折算每日摄碘量为22.95mg，为正常人碘补充量的153倍，本品在此剂量条件下有致碘甲亢风险。     此后，申报单位完成的临床试验也证实，该剂量条件下发生了碘源性甲亢，并停止了药物开发。 实例4：解热镇痛药及抗生素 口腔崩解片实例4：解热镇痛药及抗生素 口腔崩解片 解热镇痛药及抗生素等类药物，剂量较大，且味苦。 工艺：湿法制粒----外加+内加大量高效崩解剂----加大片重； 为掩盖苦味----加入大量矫味剂----加大片重。增加生产的难度和成本。 研制单位将普通片一个剂量的药物分成4－8片服用，在口腔有限的唾液量情况下, 增加了患者用药的不方便性。 (4)工业化生产的可行性(4)工业化生产的可行性 重点: 化学药品注射剂灭菌工艺的问题灭菌安全相关的药害事件灭菌安全相关的药害事件 美国：1971年3月，7个州8家医院发生了405起败血症; 中国：2006年8月，“欣弗”事件，涉及十几个省，160多起严重不良反应，8人死亡; 引发药害事件的产品均通过了无菌检查。 null注射剂具体剂型选择原则 无菌保证水平 杂质的控制水平 工业生产的可行性 临床使用的方便性 选择最优剂型null 无菌保证水平的具体考虑 （1）首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。 大,小容量注射剂null（2）对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。 粉针剂或部分小容量注射剂 null 改变上市产品的剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换）原则之一: