注射用粉针剂无菌过程控制

注射用粉针剂无菌过程控制 高春花 2010-09-03 深圳立健药业有限公司 讨论内容 物料控制1 人员控制2 环境控制3  物料控制 — API处理：消毒/传递/取样/ — 生产用物品处理：纸/笔/维修工具/传递 — 内包材控制：灭菌瓶塞取样/WFI/纯蒸汽 — 标示管理：已灭菌物品二次污染 层流车/呼吸袋 呼吸袋：呼吸袋结构、呼吸袋工作原理 使用呼吸袋的背景、呼吸袋适用的场合： 呼吸袋的选取 封好口的呼吸袋 呼吸袋灭菌前的安放 人员控制 -- 无菌灌装过程中，人是最大的微生物污染源  最大程度的减少人自身的污染  减少无菌生产操作人员对产品的危害， -- 一般从四种途径出发寻求解决方法：  把人员从无菌环境隔离  限制人员对无菌产品的感染  不让人员进入无菌环境  这三种方法的组合 人员控制 人员与生产环境隔离 Source: GETINGE La Calhène Source: GETINGE La Calhène 限制人对无菌产品感染 隔离器（Isolator）  思路：灌装生产环境实体（物理）隔离  隔离技术（Isolation Technology）早在20世纪80 年代就出现，以全封闭局部控制理念替代了全 室控制  从控制理念讲，完全隔离的隔离技术是最有效 的。因此隔离器（Isolator）是最早出现的一种 全封闭隔离装置，内为单向流，对外保持微正 压，可达到ISO 5级 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，工作人员仅依靠手套 孔操作，使装置内部高洁净度不受外界影响。 隔离器对外环境的 要求 对教师党员的评价套管和固井爆破片与爆破装置仓库管理基本要求三甲医院都需要复审吗 为不低于ISO 8级。 隔离器 Isolator for Powder Filling  FDA 1.) Guidance for Industry – Sterile Drug Products produced by Aseptic Processing  EC GMP Guide, Annex 1  ISPE 2.) Baseline Guide Sterile Manufacturing Facilities  USP 3.) 797: Pharmaceutical Compounding – Sterile Preparations  USP 1208: Sterility Testing – Validation of Isolator Systems  PIC/S 4.) Isolators used for Aseptic Processing and Sterility Testing (PI 014-3)  PDA 5.) Technical Report No. 34 – Design and Validation of Isolator Systems for the Manufacturing and Testing of Health Care Products  PHSS 6.) Technical Monograph 15 RABS  CAG-001-2005: CETA 7.) Applications Guide for the use of Compounding Isolators in Compounding Sterile Preparations in Healthcare Facilities 隔离器标准与指南 无菌隔离局限  隔离器是实现无菌灌装的先进技术，要真正实现全封闭 隔离，必须使隔离装置完全适合于 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 生产，实行全自 动化，实时监控，定期消毒  隔离器在消毒、检漏、工效以及进入装置的灵活性等 方面都存在不足  不是所有生产工艺都可以实现全封闭隔离控制  本意为隔断人员与无菌灌注接触而设置的手套在实际生 产中却往往成了主要的污染途径，手套失效也很常见的 。这是致命的。 干预受限屏障系统RABS  在保证隔离装置有效性的前提下，为便于消毒、检 查以及灵活进出装置，研发了一种新型隔离装置： 干预受限的屏障系统 RABS（Restrictive Access Barrier System）  这是20世纪90年代初由法国的一家设备生产商为药 品生产而 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 的  RABS参照国际生产力促进协会（ISPE）为美国食 品和药品管理局（FDA）确立的定义而设计。 RABS的定义有以下7项标准  硬性隔板，在生产和操作人员之间形成实体的隔离；  单向流，达到ISO 5洁净度级别；  采用手套和自动装置，以避免灌注时人员进入；  设备的传输系统应能避免产品暴露在不洁净的环境中；  表面高度消毒处理；  环境达到ISO 7洁净级别；  干预极少，且在干预后需及时清除污染，门要上锁。 RABS无菌环境控制  RABS直到2005年才被ISPE正式定义，是一种介于传 统洁净室和隔离器之间的技术；  是一种先进的无菌灌装隔离设备，相对于传统洁净室而言 ，它可以提供一个较小的洁净环境，从而降低对产品、容 器的污染；  RABS可以实现象隔离器的封闭状态，将污染降低到最小 ，也可以在必要情况下进行人为干预的操作。可见RABS 技术不仅能满足无菌灌注技术，而且能节省成本，具有一 定灵活性。 RABS无菌环境控制  RABS最大的特点就是采用生物洁净技术，建立一个 无菌工艺的受控环境；  这在美国药典1116和欧盟GMP的附录一内都有明确 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 ，能够形成一个半密闭的正压区域，而这种区域 可以提供无菌空气，进出口严格控制，限制人为干预 ，且在区域中的空气压力、悬浮颗粒以及微生物状况 进行监控。 开式 RABS 被动性RABS 系统 闭式 RABS 开式 RABS 主动性RABS 系统 闭式 RABS 开口 封闭 RABS无菌控制三大特点 （1）单向流  装置内无菌单向气流垂直于灌注生产流线方向，气流 速度可以控制，使无菌空气象活塞一样可以连续地在 装置内排除悬浮微生物且不断地更新。  在避免了完全密闭的同时，持续的单向流延长了无菌 条件的时间，即使富营养性的食品灌注也可以连续生 产72小时，中间不必停工进行清洗、消毒作业。 RABS无菌控制三大特点 （2）屏障区  与传统的隔离装置不同的是，RABS装置并不是完全密 闭的，具有一道由操作间正压控制的气流屏障，称为屏 障区。  无菌区的四周是屏障区，而屏障区也处在单向流通的控 制之下。屏障区是一个辅助的保护屏障，有效阻挡外部 污染，对无菌灌注容器起保护作用，也方便了装置的清 洁和维护作业。 RABS无菌控制三大特点 （3）可干预  灌注生产线的心脏区域——无菌区，生产时只能通过 在灌装线的关键部位设置手套箱进行人为干预。其它 所有的部位如产品的处理工位和生产线进出点，都可 以通过外部的门进入。进入的操作人员不必经过严格 无菌处理。可进入干预，但严格受限。  当然通常情况下只有当进行整条灌注生产线的停产时 才允许开门进入，先清洗、进行消毒灭菌和手套的泄 漏检测。屏障区所有的进出都有登记存储，以保证操 作具有良好的跟踪性能。 RABS优缺点  灵活地接近系统――但在开门状况下会存在风险  较为传统的验证方式――但是没有验证标准  较短的验证周期――但是可能验证记录不是很充分  低成本――除投资降低，但是还是需要保证无菌区 ，并且更衣也是必须的，所以运行成本仍然很高 无菌灌装隔离环境  环境控制 — 洁净室级别管理：A/B/C/D — 污染控制：尘粒/微生物/气体/溶剂残留/ — 洁净区消毒： — 环境监测：静态/动态/限度/回顾评价 不同区域洁净级别表示方法 Comparison of different classification systems WHO cGMP US Customary US 209E ISO/TC 209 EEC Annex I GMP A M 3.5 100 ISO 5 A B M 3.5 100 ISO 5 B C M 5.5 10 000 ISO 7 C D M 6.5 100 000 ISO 8 D 空气级别（欧盟） 静态 动态 等于或大于表中所列粒径的最大允许尘粒数/m3 Grade 0.5um 5.0um 0.5um 5.oum A 3520 20 3500 29 B 3520 29 352000 2900 C 352000 2900 3520000 29000 D 3520000 29000 未规定 未规定  交叉污染的避免－1 隔离的区域 通风系统和气锁 衣服 密闭的工艺系统 清洁和降低污染 隔离的区域和设施应用于： --活疫苗和其他生物类物品 --青霉素类产品 --不同阶段的工艺过程  交叉污染的避免－2 通风系统和气锁 -- 通风系统的设计 -- 进入洁净区的空气应经过过滤 -- 压力的不同和空气的排除 -- 气锁 -- 气流模式和设备的设计 -- 空气的再循环  交叉污染的避免－3 密闭的工艺处理系统 比如: 全密闭的水纯化系统 贮罐上安装适宜的过滤系统-没有可移动的盖 子 清洗困难的区域 ,有时使用在线清洗（CIP） 清洗／清洁和去除污染 --除去污物的程序 --除去所有的化学清洗剂残留或消毒剂残留 --必须除去或降低微生物  洁净区消毒 频率  SOP 消毒剂 -- 周期性替换 -- 监测微生物污染 -- 稀释、贮存和传送系统  Fumigation 监测 影响消毒效果的几个因素：PH值、温度、湿度、使用 稀释剂性质、浓度、有机物的存在、接触时间等 微生物和粒子污染 中国GMP EU-GMP 静态环境 监测 尘埃粒子、沉降菌、 压差、温湿度 尘埃粒子、浮游菌、沉降菌、压差、温湿度 、换气次数、风速、接触菌（人/设备） 、HEPT检漏 动态环境 监测 温湿度、压差、沉降 菌或浮游菌 温湿度、压差、浮游菌、接触菌、尘埃粒子 、风速  环境监测 THANKS！ 注射用粉针剂无菌过程控制 幻灯片编号 2 物料控制� — API处理：消毒/传递/取样/� — 生产用物品处理：纸/笔/维修工具/传递 � — 内包材控制：灭菌瓶塞取样/WFI/纯蒸汽 � — 标示管理：已灭菌物品二次污染 � 层流车/呼吸袋� 呼吸袋：呼吸袋结构、呼吸袋工作原理� 使用呼吸袋的背景、呼吸袋适用的场合： 幻灯片编号 4 幻灯片编号 5 幻灯片编号 6 人员控制 人员控制 幻灯片编号 9 限制人对无菌产品感染 隔离器（Isolator） 幻灯片编号 12 幻灯片编号 13 无菌隔离局限 干预受限屏障系统RABS RABS的定义有以下7项标准 RABS无菌环境控制 RABS无菌环境控制 幻灯片编号 19 幻灯片编号 20 RABS无菌控制三大特点 RABS无菌控制三大特点 RABS无菌控制三大特点 RABS优缺点 无菌灌装隔离环境 环境控制� — 洁净室级别管理：A/B/C/D� — 污染控制：尘粒/微生物/气体/溶剂残留/ � — 洁净区消毒： � — 环境监测：静态/动态/限度/回顾评价 � 幻灯片编号 27 幻灯片编号 28 幻灯片编号 29 幻灯片编号 30 幻灯片编号 31 洁净区消毒 幻灯片编号 33 THANKS！