手性药物

·知识讲座· 手性药物 官家乐!，高原"，高鸿慈# （! $海南曼克星制药厂，海南 海 口 %&!!"’；" $上海信谊药业有限公司，上海 "((()#；# $湖 北省药检高等专科学校，湖北 武汉 *#((’*） ［中图分类号］+,** ［文献标识码］- ［文章编号］!((!. %"!#（"((!）(&.(**#.(" 很多药物具有光学活性（/012134556 432178），显示光学活 性的药物分子，其立体结构必定 是手性的（391:45126）即不对 称性。手性药物（391:45 ;:<=）是指其分子立体结构和它的镜 像 彼此不能够重合，互为镜像关系而又不能重合的一对药 物结构称为对映体（8>4>21/?8:），对 映体各有不同的旋光方 向［左旋、右旋、外消旋各用（ @）（ A）（ B）符号 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 示］。药物 分子的手 性 标记通常采用 + C D序列标记法。对于氨基酸、 肽类、糖类、环多元醇及其衍生物的立体命名 ，也用 E、F 或 俗名表示［!］。 药物分子中某个碳原子与 *个不同的原子或基团连接， 它便有一个手性中心，该碳原子称手 性碳原子。一个药物 含有 >个手性中心，就含有 ">个异构体，异构体中包括对映 体和非对 映体。 统计 !)(( 个药物，具有手性中心的就有 !("’ 种，占 %&G。现在市场上只有 ’!种药物是以单对 映体形式存在。 其余均为外消旋体（左、右旋各半）混合形式［"］。正在开发的 !"(( 种新药中有 ! C #是手性药物［#］。大多数药物单一对映 体疗效高，不良反应小，该类 对映体称为优对映体（8<. 2/?8:）；而对于无活性或活性低的对映体称之为劣对映体 （;1H2/?8: ）。在外消旋体化合物中，劣对映体实际上是一种 杂质，称之为“异构体压舱物”或“压载 物”（1H/?8:13 I4554H2）。 手性技术（391:/2839>/5/=6）包括不对称合成技术和手性 拆分技术，它将是 "!世纪研制开发 新药的热点之一。 手性技术发展很快，按照美国 JE-的要求，对具有手性 中心的药物［*］，必须测定每 一个对映体的活性强度、质量和 纯度，如果各对映体的药动学不完全相同，则要求分别测定 各自的剂量线性关系。代谢物和药物相互作用的影响，要求 必须证明各个对映体有无严重的 不良反应，以预防某一异 构体对人体产生有害反应。这一指导原则必将有助于加速 单一对映 体药物的发展。目前，手性药物光学异构体的药 理活性大致有以下几个类别。 ! 无药理活性或药理活性很低的光学异构体 这里的无活性或活性很低的含义是指已被实验证实的 那些特定的药理作用，如!.甲基多巴（!.?8295;/04）的抗高 血压作用，酮咯酸（K82/:/543）的镇痛作用等，并不排除没有 其他尚 未发现的需要的或不需要的药理作用。 ! $! 抗菌药氧氟沙星（/L5/M431>） 其活性主要是 D.（.）异构 体产 生，而 +.（ A）异构体几无药理活性。 抗生素类药物氯霉素（395/:4?098>13/5）DD.异构体无药 理活性，只有 ++.异构体有活性。" ((( 年版中国药典把氯 霉素看作环多元醇，将 ++.异构体命名为 E.苏式（ @）氯霉 素（苏式：两 个手性碳原子的 N在反侧）［%］。 芬氟拉明（L8>L5<:4?1>8）是食欲抑制药，作为减肥药物，它的 药理活性主要由 D.（ A ）异构体产生。而 + @（ @）异构体无活 性。现在市售的 D（ A）异构体，其作用是外消旋体的一倍。 支气管舒张药异丙基肾上腺素（1H/0:8>451>8）E@（ @）比 F @ （ A）作用强的多。吲哚美辛（ 1>;/?829431>）衍生物的 D @（ A）异 构体有抗炎作用，但 +@（ @）异构体则没有抗炎作用。 ! $" 氯苯那敏（扑尔敏 395/:098>1:4?1>8） 具有抗组织胺 活性，左 旋体比 右旋体强 !(( 倍，"".肾上腺素受体激动药 沙丁胺醇（舒喘灵 H45I<24?/5），其左旋体的 平喘作用比右旋 体强 )( 倍［’］。".肾上腺素受体阻断剂普萘洛尔（ 心得 信息技术培训心得 下载关于七一讲话心得体会关于国企改革心得体会关于使用希沃白板的心得体会国培计划培训心得体会 安 0:/0:4> /5/5），左旋体比右旋体强 !((倍［&］。 值得注意的是，许多文献报道的一对光学异构体的药理 活性有时颇不一致，其原因是药理模 型不同或拆分所得产 物不一。 " 药理活性相等或相近的光学异构体 普萘洛尔左旋体和右旋体都具有杀灭精子的作用。其 对映体均可作为避孕药。 抗凝血药华法林（O4:L4:1>）以外消旋体供药，研究发现 其 D @（ @）异构体的抗凝血作用比 + @（ A）体强 " P % 倍， 但 D @（ @）异构体在体内消除率亦比 + @（ A）体大 " P %倍， 所以，实际抗凝血效力相 似。 属于这类药物已见报道的有：解痉利尿药丙羟茶碱 （0:/M6096551>8），抗组织胺药异丙嗪（0:/ ?8294Q1>8），降眼压 药噻吗洛尔（21?/5/5），局麻药丙胺卡因（0:1/341>8），抗心律失 常药哌氟 酰胺（ L58341>1;8），英卡胺（8>341>1;8），抗肿瘤药呋 氟啶（L2/:4L<:）等。 # 药理活性不同的光学异构体 丙氧芬（0:/0/M6098>8）的右旋体（"D、#+）为镇痛药，但 左旋体（"+、#D）具有镇咳作用，现在 两者已分别作为镇痛药 和镇咳药应用于临床［)］。 柳氨苄定（54I8245/5）是一种心管药，具有!! 阻滞活性的 "阻滞剂，产生"阻滞作用的主 要是 ++体，而!! 阻滞活性 则归因于 D+体，用于治疗高血压的是 ++体。 索他洛尔（H/245/5）作为".受体阻滞剂，实际上仅 + @ （ @）异构体具此作用，D @（ A）异构体则 是很具有前途的抗 心率失常药，仅在高剂量时，才显示"阻滞作用，但 +.异构 体可使 D.异 构体清除率下降，治疗心率失常给予消旋体时， 其剂量应减少［,］。 维拉帕米（异搏定 78:404?15）的外消旋体是钙通道拮抗 剂，研究表明，其钙拮抗作用，主要 归因于 D.异构体，但 +.异 构体能明显提高许多抗肿瘤药物的抗肿瘤活性。 $ 药理活性相反的光学异构体 扎考必利（Q43/0:1;8）是通过拮抗 %.NR# 受体而起作用 的一类新型的抗精神病药。研究证 明，+.异构体为 %.NR# 受体拮抗剂，而 D.异构体则为 %.NR# 受体激动剂。 钙通道拮抗剂二氢吡啶类药的 S46 T)’**，其 *位碳原 子为一手性中心，研究发现，*+（ A）异构 体具有钙通道拮抗 活性，而它的对映体 *D @（ @）却对 F 型电压依赖性钙通道 有强激动作用［!(］。临床使用的高效利尿药依托唑林（82/Q/. 51>8），仅左旋体（ @）有利尿作用；而右旋 体（ A）则有抗利尿 作用。镇痛药哌西那朵（甲丙哌酚 0138>>4;/5），右旋体（ A） 为阿片受体激 动剂，活性与吗啡相当；而左旋体（ @）为阿片 受体的拮抗剂，活性约为纳洛酮的 ! C !(。 ·#**·中国医院药学杂志 "((!年第 "!卷第 &期 U91> N/H0 V94:? W，"((! W<5，X/5 "!，Y/$ & 万方数据 ! 具有不良反应的光学异构体 沙利度胺（反应停 !"#$%&’(%&)）是一种镇静催眠药，曾用 作消除妊娠反应。药物在欧洲上市 ，却带来了灾难性的后 果———婴儿出现短肢畸形。研究证明，仅 * +（ +）异构体的 代谢物能致 畸；而 , +（ -）异构体的代谢物无致畸作用。 但也有异构体在体内都能发生转型的报道［ ..］。其他有不 良反应的光学异构体见下表。 表 " 一些具有不良反应的光学异构体 药名 构型 药理活性 不良反应 四咪唑 （!)!/#(%0’$)） * +（ +） , +（ -） 驱虫免疫增强剂 呕吐 芬氟拉明 （1)21$3/#(%2)） * +（ -） , +（ +） 减肥 头晕、催眠、镇静 双异丙吡胺 （&%0’45/#(%&)） * +（ -） , +（ +） 6#类抗心率失常 药 负性心肌效应 米安色林 （(%#20)/%2） * , 抗抑郁 细 胞毒 司来吉兰 （0)$)7$%2)） , +（ +） * +（ -） 抗抑郁 中枢兴奋 青霉胺 （4)2%8%$$#(%2)） 9 : 代谢性疾 病、铅 汞中毒治疗剂 骨髓损伤、嗅、视觉 衰退、过敏反应 # 以外消旋体给药有利的光学异构体 茚达立酮（%2/%2’2)）是利尿药，, +（ +）异构体具有 利尿作用，但有滞留尿酸的不良反应，而 * +（ -）异构体有 促进尿酸排泄作用，可拮抗 , +异构体不良反应，两者合用 有利，（ +）;（ -）的 最佳配比为 . ; <或 . ; =。 多巴酚丁胺（&’>3!#(%2)）的左旋体为!?受体激动剂，对 "受体激动作用较轻微，而右旋体 为"受体激动剂，对!受 体激动作用较轻微。因此，消旋体给药能增加心肌收缩力， 但不加 快心率和升高血压。 奈必洛尔（2)>%@’$’$）为降压药，（ -）异构体为". 受体阻 滞剂，而（ +）异构体能降低外周血 管阻力，并对心脏有保护 作用，故外消旋体给药有利。 镇痛新（4)2!#A’8%2)）的镇痛作用和呼吸抑制作用主要由 （ +）异构体产生，但（ -）异构体能产 生主观紧张意识，这对 缓解呼吸抑制作用有利，故以外消旋体给药有利。 氮异丙嗪（%0’!"%4)2&5$）是一种抗组织胺药，外消旋体口 服比（ +）异构体强. B <倍，比（ - ）异构体高C B D倍，这现象可 以从药动学上来解释，可能是一个对映体改善了另一个对映 体的吸收，使生物利用度提高，或是一个对映体降低了另一 个对映体的代谢速度，使用作时 间延长。 氨磺洛尔（#(’03$#$’$）是降压药，, +异构体为"受体阻 滞剂，* +异构体为!. 受体阻滞剂 ，这两个对映体分别从不 同的途径降低血压，故以外消旋体给药更为有利。 手性药物极其引人注目，随着研究不断深入，将对提高 合理用药水平具有重要的意义。 参考文献： ［.］ 中国化学会 B化学命名原则［E］B第 . 版 B北京：科学出版社， .F=< B %2&%27 0!3&%)0 ’1 .，