光学活性丙氨酸和叔亮氨酸的不对称合成

收稿日期 : 2005 - 01 - 14 作者简介 :黄文忠 ,男 (1972 - ) 在读硕士研究生 光学活性丙氨酸和叔亮氨酸的不对称合成 黄文忠 , 浦家齐 , 郑 栋 (上海大学理学院 , 200436) 摘要 :α -酮酸 1a - b与 R -或 S -α -苯乙胺反应 ,然后经过还原和氢解 ,生成光学活性的丙氨酸 (4a)和叔亮氨酸 (4b)。 当采用 Pd /C催化氢化和 NaBH4 还原时的立体选择性不同。在 NaBH4 还原的条件下 , e. e. 值达 80% 以上。 关键词 :不对称合成 ;丙氨酸 ;叔亮氨酸 ;α -苯乙胺 中图分类号 : O629 文献标识码 : A 文章编号 : 1006 - 8376 (2005) 02 - 0042 - 03 　　氨基酸被广泛用于药物合成、食品添加剂和农 业化学等领域 [ 1 ] ,对α - 氨基酸的合成方法的研究 主要是不对称合成法和在普通化学合成法基础上的 生物法。其中不对称合成法更是当前实验研究的一 个热点 [ 2～5 ]。但这些文献中所用的手性诱导试剂多 为结构比较复杂的化合物 ,价格也较昂贵。我们以 α -酮酸 1a - b为原料 ,与廉价的 R - 或 S -α - 苯 乙胺反应 ,再经过还原和氢解 ,成功合成了光学活性 丙氨酸 (4a)和叔亮氨酸 (4b) ,具有较好的产率 ,如 用 NaBH4 为还原剂 ,对映体过量可高达 80 %以上。 1　实验部分 1. 1　主要仪器与试剂 核磁共振谱由 Gem ini - 300BB“SIPPR 300”核 磁共振仪测定 ; 红外光谱由 370型 Thermo N icolet 红外光谱仪测定 ( KB r压片或液膜法 ) ;熔点由 WRS - 1A数字熔点仪测定 ;旋光度的测试在 W ZZ - 1S 数字式自动旋光仪上进行 ; S - 及 R -α - 苯乙胺由 常州科润达化工有限公司出品 ; 三甲基丙酮酸 (1b) 按文献 [ 6 ]方法制备 ;其他化学试剂均为中国医药 集团上海试剂公司供应。 1. 2　合成 1. 2. 1　SS - N - (1 -苯基乙基 )丙氨酸 ( SS - 3a)的 合成 (钠硼氢法 ) 将溶解有 S - ( - ) -α -苯乙胺 (1. 50 mL, 11. 6 mmoL )的 15 mL无水乙醇在 30 m in内滴加到 - 30 ℃ 的无水乙醇 ( 15 mL )与丙酮酸 ( 0. 70 mL, 10. 1 mmoL)的混合溶液中 ,并在此温度下再搅拌 3 h,然后 冷却到 - 61 ℃以下 ,再加入 NaBH4 ( 0. 20 g, 5. 3 mmoL) ,搅拌 9 h后让其自然升至室温 ,再在室温下 搅拌 1 d,有白色沉淀析出 ,过滤得 SS - 3a。蒸干滤 液 ,用 EtOH - EtOAc重结晶 ,所得两份固体真空干燥 后共得 SS - 3a 1. 139 g,产率 58. 9 %。 IR (KB r) : 2156 (w) , 1615 ( s) , 1580 ( s) , 1390 ( s) , 700 ( s) cm - 1。1 H NMR ( D2O ) : δ1. 48 ( d, 3 JH - H 7. 1Hz, 3H, CH3 CCOOH) , 1. 80 ( d, 3 JH - H 6. 9Hz, 3H, CH3 CPh) , 3. 43 ( q, 3 JH - H 7. 1Hz, 1H, CHCOOH ) , 4. 57 ( q, 3 JH - H 6. 9Hz, 1H, CHPh) , 7. 56 (m, 5H, C6 H5 )。 用相同方法合成 RR - N - (1 -苯基乙基 )丙氨酸 (RR - 3a) (产率 59. 3 % , IR和 1H NMR同 SS - 3a)。 用相近方法合成 SR - N - (1 - 苯基乙基 )三甲 基丙氨酸 ( SR - 3b) (产率 72. 7 % )和 RS - N - ( 1 -苯基乙基 )三甲基丙氨酸 (RS - 3b) (产率 73. 6 氨基酸和生物资源　2005, 27 (2) : 42～44 Am ino Acids & B iotic R esources % ) ,加 NaBH4 后在 - 60 ℃以下反应 3 h,自然升至 室温 ,处理得到白色固体 , IR和 1 H NMR同 SS - 3b。 1. 2. 2　SS - N - (1 - 苯基乙基 )三甲基丙氨酸 ( SS - 3b)的合成 (催化氢化法 ) 将 1. 22 g (0. 01 moL) S -α - 苯乙胺溶解在 15 mL乙醇中 ,在室温缓慢滴加到 1. 30 g (0. 01 moL)三甲 基丙酮酸 1b和 30 mL乙醇的混合液中 ,缓慢滴加完 后 ,在室温反应 30 m in后 ,加入 0. 3 g 10% Pd /C,通入 氢气 ,室温反应 8 h,过滤 ,用少量乙醇和热水洗涤滤 饼。减压抽干溶剂 ,柱层析 (乙酸乙酯 /石油醚 )后 ,得 到 1. 75 g白色固体 SS - 3b,产率为 78. 6 %。 IR (KBr) : 2182 (w) , 1696 ( s) , 1581 ( s) , 1385 ( s) , 699 ( s) cm - 1。1 H NMR (CDCl3 ) :δ1. 14 ( s, 9H, (CH3 ) 3 C) , 1. 60 ( d, 3 JH - H 6. 6 Hz, 3H, CH3 ) , 3. 57 ( s, 1H, CHCO2 H) , 4. 32 ( q, 3 JH - H 6. 6 Hz, 1H, CHPh) , 4. 5 (br, 1H, NH) , 7. 38 (m, 5H, C6 H5 )。 用相同方法合成 SS - N - (1 - 苯基乙基 )丙氨 酸 ( SS - 3a)、RR - N - ( 1 - 苯基乙基 )丙氨酸 (RR - 3a) ( IR和 1 H NMR同 SS - 3a)、RR - N - (1 - 苯 基乙基 )三甲基丙氨酸 (RR - 3b) (产率 83. 1 % , IR 和 1 H NMR同 SS - 3b)。 1. 2. 3　L -丙氨酸 (L - 4a)的合成 [ 7～8 ] 取钠硼氢法还原的反应液中直接过滤得到的 SS - 3a 0. 259 g加入 20 mL 无水甲醇 ,加热溶解 ,加 入 0. 3 g Pd /C (10 % )和 0. 9 g HCOONH4 后回流 5 h ,趁热过滤 ,滤液旋干 ,得白色固体 ,用 H2 O - EtOH重结晶 ,过滤 ,沉淀用 EtOH洗后真空干燥 ,得 0. 109 g白色晶体 L - 4a,产率 91. 6 % ; [α ]D 25 + 14. 6o ( c = 0. 51, 5mol·L - 1 HCl) ; IR ( KB r) : 2112 (w) , 1623 ( s) , 1591 ( s) , 1362 ( s) cm - 1 ; 1 H NMR (D2O ) :δ1. 48 ( d, 3 JH - H 7. 1Hz, 3H, - CH3 ) , 3. 77 ( q, 3 JH - H 7. 1Hz, 1H, - CH)。 1. 2. 4　D -丙氨酸 (D - 4a)的合成 用相同方法合成 D -丙氨酸 (D - 4a) (产率 93. 9 % ,比旋光度见表 1, IR和 1 H NMR同 L - 4a)。 1. 2. 5　L -叔亮氨酸 (L - 4b)的合成 用相同方法合成得到 L - 叔亮氨酸 (L - 4b) 〔产率为 75. 6 % ,比旋光度见表 1, IR ( KB r) : 2043 (w) , 1636 ( s) , 1617 ( s) , 1538 ( s) , 1404 ( s) , 1348 ( s) , 556 ( s) cm - 1 ; 1 H NMR (CDCl3 ) :δ3. 47 ( s, 1H, CH) , 1. 11 ( s, 9H, (CH3 ) 3 C) 〕。 1. 2. 6　D -叔亮氨酸 (L - 4b)的合成 用相同方法合成得 D -叔亮氨酸 (D - 4b) (产率 为 76. 3 % ,比旋光度见表 1, IR和1 H NMR同 L - 4b)。 表 1　丙氨酸与叔亮氨酸在不同还原条件下的比旋光度及 e. e. 值 手性试剂 Pd /C, H2 　催化氢化 NaBH4 　还原氢化 产物 [α]D e. e. % 产 物 [α]D e. e. % S -α - 苯乙胺 L - 丙氨酸 (L - 4a) + 9. 91o 67. 9 L -丙氨酸 (L - 4a) + 14. 6o > 99 R -α -苯乙胺 D - 丙氨酸 (D - 4a) - 11. 0o 75. 3 D -丙氨酸 (D - 4a) - 14. 6o > 99 S -α - 苯乙胺 L - 叔亮氨酸 (L - 4b) + 7. 85o 25. 7 D - 叔亮氨酸 (D - 4b) - 27. 29o 85. 3 R -α -苯乙胺 D - 叔亮氨酸 (D - 4b) - 7. 94o 24. 8 L - 叔亮氨酸 (L - 4b) + 25. 73o 84. 1 　　据文献 : L - 丙氨酸 [α]D = + 14. 6o ( c = 0. 51, 5N HCl) [ 9, 10 ] ; D - 丙氨酸 [α]D = - 14. 6o ( c = 0. 51, 5N HCl) [ 9, 10 ] ; D - 叔亮氨酸 [α]D = - 32. 0o ( c = 1, HOAc) [ 11 ] ; L - 叔亮氨酸 [α]D = + 30. 6o ( c = 1, HOAc) [ 11 ] 2　结果与讨论 当还原反应在 Pd /C催化氢化条件下进行时 , 以 S -α - 苯乙胺为原料时的优势产物为 L - 丙氨 酸 (L - 4a)和 L - 叔亮氨酸 (L - 4b) ,但立体选择性 不好。改用 NaBH4 还原 ,反应在低于 - 60 ℃进行 , 立体选择性明显提高 ,以 S -α - 苯乙胺和 1a为原 料时的优势产物为 L - 丙氨酸 (L - 4a) ,但和 1b反 应时优势产物却是 D - 叔亮氨酸 (D - 4b )。用 NaBH4 还原 2b的反应还表明 ,当反应在 - 15 ℃或 更高的温度进行时 ,只能生成外消旋产物 4b。采用 相同的还原条件时 ,生成丙氨酸的立体选择性明显 高于叔亮氨酸。结果如表 1所示。 其可能的机理是 :亚胺的 E - 、Z - 几何异构体 (图 1)在用 NaBH4 还原时 ,优势结构与 R基团的空 ·34·黄文忠等 :光学活性丙氨酸和叔亮氨酸的不对称合成 间位阻有关 ,并且二者的比例受温度影响较大 ;而 Pd /C催化氢化时由于 Pd与 N、O的较好的配位作 用 ,形成了五元环中间体 [ 12 ] (图 2) ,从而使亚胺结 构固定。 3　结论 综上所述 ,本方法的优点是合成步骤少 ,试剂廉 价易得 ,实验操作简便 ,采用 NaBH4 为还原剂时立 体选择性比较好 ,是合成光学活性氨基酸的一种有 前途的实用方法。 参考文献 [ 1 ] 　Hunt S, in Chem istry and B iochem istry of the Am ino Acids [M ] Barrett G. 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