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甲磺酸伊马替尼合成路线图解.pdf

甲磺酸伊马替尼合成路线图解

zhai
2011-05-21 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《甲磺酸伊马替尼合成路线图解pdf》,可适用于自然科学领域

中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals()甲磺酸伊马替尼合成路线图解GraphicalSyntheticRoutesofImatinibMesylate付利强王鹏。程卯生赵冬梅(.沈阳药科大学制药工程学院.沈阳华泰药物研究有限公司辽宁沈阳)FULiqiangWANGPengCHENGMaoshengZHAODong.mei(.SchoolofPharmaceuticalEngineering,ShenyangPharmaceuticalUniversity,.ShenyangPharmtethPharmaceuticalRDLtd.Shenyang)中图分类号:R.文献标识码:A文章编号:()甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)化学名为.(一甲基.哌嗪基)甲基一Ⅳ.甲基一一一(.吡啶基)一一嘧啶基氨基苯基苯甲酰胺甲磺酸盐是瑞士Novartis公司研发的Bcr.Abl酪氨酸激酶受体抑制剂年首次在美国上市商品名Gleevec。本品可通过竞争结合ATP位点特异性阻止酪氨酸激酶受体自身磷酸化影响细胞信号转导抑制细胞增殖临床用于治疗慢性髓样白血病(chronicmyeloidleukemiaCML)和胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumorGIST)。本文对的合成路线综述如下(图)。A法:一氨基一.硝基甲苯()经与硝酸成盐、与单氰胺成胍得到一甲基一一硝基苯基硝酸胍()与一二甲胺基~一(一吡啶基)..丙烯.酮()在碱性条件下环合得到Ⅳ一(一甲基一一硝基苯基)一一(一吡啶基)嘧啶一一胺()E。可由一乙酰基吡啶()与甲酸乙酯、二甲胺缩合得到或由直接与ⅣN一二甲基甲酰胺二乙基缩醛反应得到’。引。经钯/炭、氯化锡或肼/RaneyNi还原得到甲基一一(一吡啶基)嘧啶.一基一苯二胺收稿Et期:.作者简介:付利强(I)男硕士研究生专业方向:抗肿瘤药物。Te:.lEmail:liqiangful.corn通讯联系人:赵冬梅()女教授博士从事新药的研究与开发。Tbl:Email:dongmeiz一.corn(),,。可以直接与。(一甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯在吡啶中酰化后与甲磺酸成盐得到’M也可以先与.氯甲基苯甲酰氯酰化得到.氯甲基一Jv.一甲基一一一(.吡啶基)嘧啶..基氨基苯基苯甲酰胺()墙'。再与甲基哌嗪回流缩合、与甲磺酸成盐得N曲。B法:对甲基苯甲酸甲酯()经NBS溴代、接甲基哌嗪得到一(甲基哌嗪甲基)苯甲酸甲酯()L,,。与一硝基一.氨基甲苯()在三乙基铝催化下在甲苯中反应得到JV一(一甲基.一硝基苯基)..(一甲基哌嗪)甲基)苯甲酰胺()也可由与氯甲基苯甲酰氯酰化后接甲基哌嗪得到引。经还原得N(.氨基..甲基苯基)一.(一甲基哌嗪)甲基苯甲酰胺()"。与单氰胺成胍制得Ⅳ(一胍基一.甲基苯基)一.(.甲基.哌嗪一.甲基)苯酰胺()"。在正丁醇中于碱性条件下与环合后再与甲磺酸成盐得到。。C法:O与.溴一.氨基甲苯在三乙基铝催化甲苯中酰化的到Ⅳ一(.甲基一一溴苯基)一.(一甲基哌嗪)甲基)苯甲酰胺()。另用与硝酸胍环合得到一(一吡啶基)嘧啶一胺()。,u以三(二亚苄基丙酮)二钯Pd(dba)为催化剂’一联萘一.一二苯膦(BINAP)为配体直接偶联再经成盐得到l'或者在碘化亚铜催化下与一溴一硝基甲苯偶联得到中间体再按“A法”制得。D法:一氯一(一吡啶基)嘧啶()与.氨基一.硝基甲苯在正丁醇中回流得到经钯/炭、氯中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals()化锡或肼/RaneyNi还原得到再按法”制得。的制备有以下两种方法:()尿素与环合得到氧代一一(.吡啶基)嘧啶()E再经三氯氧磷氯化得到().溴吡啶()在正丁基锂作用下与溴化锌反应得到中问体J不经分离直接与一二氯嘧啶在Ni(PPh)催化下偶联得到。(文献检索至CA年第卷)参考文献:··陈国庆.苯氨基嘧啶衍生物及其用途:中国P..(CA:)ZimmermannJ.Preparationofanilinopyrimidinesasantiatheroscleroticsandneoplasminhibitors:EP,P..(CA:)KankanRNRaoDR.AprocessofpreparingImatinbandImatinibpraparedthereby:GBP..(CA:)LiuYFWangCLBaiYJeta.AfaciletotalsynthesisofimatinibbaseanditsanaloguesJ.p曙ProcessResDev,():.schindlerTBornmannWPellicenaP.Ptd.Str·uctural陈敖黄荷香宋帅娟.甲磺酸伊马替尼的合成J.精细mechanismforSTI一inhibitinofabelsontyrosinekinase与专用化学品():.J.Science():.KilKEDingYSLinKSeta.SynthesisandpositronZimmermannJCaravattiGMettHeta.Phenylaminoemissiontomographystudiesofcarbon一labeledimatinibpyrimidinerPAP)derivatives:anewclassofpotantand(Gleevec)J.NuclMedBiol,():.selectiveinhibitorsofproteinkinaseC(PKC)J.ArchKompellaAKAdibnatlaKSBhNangaReta.NovelPharm(Weinkeim)():phenylaminopyrimidinederivativesasinhibitorofBCR一ZimmermannJBuchdungerEMettHeta.PhenylaminoABLkinase:WOP..(CApyrimidine(PAP)一derivertives:anewclassofpotant:)andhighlyselectivePDGFreceptorautophosphorylationBuergerHMCaravattiGZimmermanJeta.NPhenyl一一inhibitorsJ.BioorgMedChemLettl():pyrimidiaminederivativeastyrosinekinaseinhibitors:WO.P..(CA:)SzakdcsZBniSVargaZeta.AcidbaseprofilingofSzczepekLuniewskiwKaczmarekLeta.Aprocessimatinib(gleevec)anditsfragmentsJ.JMedChemforpreparationofimatinibbase:WOP..():..(CA:)KimDKimJGChoDJgta.NPhenyl一一pyrimidine一ZimmermannJ.Pyrimidinederivativesandprocessesforaminederivativesandprocessforthepreparationthereof:thepreparationthereof:USP.(CAWOP.一l.(CA::))LoiseleurDKaufmannDAbelSeta.NPhenyl一一KompeltaABhujangaRaoAKSVenkaiahCeta.Processpyrimidinederivatives:WOP..forthepreparationoftheanticancerdrugimatinibandits(CA:)analogues:WOP..(CALeoneRiF'CapaldiCCarottiA.Microwaveassistedsolid:)phasesynthesisofimatinibablockbusteranticancerdrugKimDKimJGChoDJeta.PreparationofNphenyl一Jj.TetrahedronLett,():.pyrimidineaminederivativesasanticanceragentsandHuangAXingLZelikovitchLeta.Novelprocessofprocessforthepreparationthereof:USP.preparingimatinib:USP..(CA.(CA:):)皤婚婚S.苄基化和烯丙基化一锅合成相应的高同系胺和烯丙胺FanR等JOrgChem:RCHO(iretoo)~IRNH(mmo)在无水THF中于N下室温搅拌反应min再加入Br(mmo)及锌粉(mmo)继续在室温搅拌反应~h得相应的胺或烯胺。RR=芳基、烷基R。=PhCH、CH=CHCH。共例收率O%~%。沈蓓苓摘··。。中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals()言莒\/Z墨一l一一主z、^、【一一!一一一...............................。...●z/On∞\一Ⅲ墨zuzu墨一|c一∞一一矬匦蛰姬蛊匦Nz、\、L\/一【Ln一量包宴:皇兰舌}、>lL气.’’Z一∞一言=\/一一.n一卜一唾、r一、NH∞∞Z一一一

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