胃癌临床实践指南(中国版)
一2007
Supported by unrestricted educational fund of Roche.
This version for distribution in China only.
(源自英文版 V.2.2007)
NCCN ®胃 癌
© National Comprehensive Cancer Network, Inc. All rights reserved. These guidelines and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.
The Chinese edition 2007 is the collaborative outcome of the National Comprehensive Cancer Network and Chinese key opinion leaders of the field. Translated and adapted with permission and endorsement from the National Comprehensive
Cancer Network. To view the most recent and complete version of this or any other guideline, visit www.nccn.org.
肿瘤学临床实践指南(中国版)
2007年 第一版
Copyright © National Comprehensive Cancer Network 2007. All rights reserved. “NCCN”, the NCCN logo, and “National Comprehensive Cancer Network” are registered
trademarks of the National Comprehensive Cancer Network.
The Chinese edition of NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Gastric Cancer Guideline 2007 is the Chinese adapted version of NCCN Clinical Practice
Guidelines in Oncology-Gastric Cancer Guideline, V.2.2007 as permitted and endorsed by NCCN. It is the collaborative outcome of the National Comprehensive Cancer
Network and Chinese key opinion leaders of the field.
The original guideline and Chinese edition are both available at: http://www.nccn.org. To view the most recent and complete version of the guideline, go online to
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These Guidelines are a work in progress that will be refined as often as new significant data becomes available. The NCCN Guidelines are a statement of consensus of its
authors regarding their views of currently accepted approaches to treatment. Any clinician seeking to apply or consult any NCCN guideline is expected to use independent
medical judgment in the context of individual clinical circumstance to determine any patient's care or treatment. The National Comprehensive Cancer Network makes no
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This publication should not be used for commercial purpose. It is provided for free to Chinese medical professions with the support of the unrestrictive educational grant of
Shanghai Roche Parmaceuticals Ltd. which exerts no influence to the formation of the Chinese edition of NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Gastric Cancer
Guideline 2007.
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胃 癌
NCCN胃癌专家组成员
*Jaffer Ajani, MD/Chair † ¤
The University of Texas M. D. Anderson
Cancer Center
*Tanios Bekaii-Saab, MD †
Arthur G. James Cancer Hospital &
Richard J. Solove Research Institute at
The Ohio State University
*Thomas A. D’Amico, MD ¶
Duke Comprehensive Cancer Center
Charles Fuchs, MD †
Dana-Farber/Brigham and Women’s
Cancer Center | Massachusetts General
Hospital Cancer Center
Michael K. Gibson, MD † Þ
The Sidney Kimmel Comprehensive
Cancer Center at Johns Hopkins
Melvyn Goldberg, MD ¶
Fox Chase Cancer Center
James A. Hayman, MD, MBA §
University of Michigan Comprehensive
Cancer Center
David H. Ilson, MD, PhD † Þ
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Milind Javle, MD †
Roswell Park Cancer Institute
Scott T. Kelley, MD ¶
H. Lee Moffitt Cancer Center and Research
Institute at the University of South Florida
Robert C. Kurtz, MD ¤Þ
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Gershon Yehuda Locker, MD †
Robert H. Lurie Comprehensive Cancer
Center at Northwestern University
Neal J. Meropol, MD †
Fox Chase Cancer Center
Bruce D. Minsky, MD §
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Mark B. Orringer, MD ¶
University of Michigan Comprehensive
Cancer Center
Raymond U. Osarogiagbon, MD † Þ ‡
St. Jude Children’s Research
Hospital/University of Tennessee Cancer
Institute
James A. Posey, MD †
University of Alabama at Birmingham
Comprehensive Cancer Center
Jack Roth, MD ¶
The University of Texas M.D. Anderson
Cancer Center
* Aaron R. Sasson, MD ¶
UNMC Eppley Cancer Center at The
Nebraska Medical Center
Stephen G. Swisher, MD ¶
The University of Texas M. D. Anderson
Cancer Center
Douglas E. Wood, MD ¶
Fred Hutchinson Cancer Research
Center/Seattle Cancer Care Alliance
Gary Yang, MD §
Roswell Park Cancer Institute
Yun Yen, MD, PhD ‡
City of Hope Cancer Center
†
¤
¶
Þ
肿瘤内科
胃肠科
外科/肿瘤外科
内科
§
‡
*
放射科/肿瘤放射科
血液科/血液肿瘤科
编委会成员
NCCN ®胃 癌
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肿瘤学临床实践指南(中国版)
2007年 第一版
NCCN特别鸣谢
NCCN指南中国版专家组召集人:孙 燕 中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院
NCCN胃癌临床实践指南(中国版)专家组
组长:
金懋林
林 锋
执笔人:
季加孚
沈 琳
成员(按拼音顺序):
白玉贤
刘艳辉
罗荣城
焦顺昌
秦叔逵
邵永孚
师英强
北京大学临床肿瘤学院、北京肿瘤医院
广东省人民医院
北京大学临床肿瘤学院、北京肿瘤医院
北京大学临床肿瘤学院、北京肿瘤医院
NCCN代表:David H. Ilson, MD, PhD Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
广东省人民医院
南方医科大学南方医院
中国人民解放军总医院(三○一医院)
中国人民解放军第八一医院
中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院
复旦大学附属肿瘤医院
万德森
王金万
徐瑞华
于世英
章 真
朱正纲
中山大学附属肿瘤医院
中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院
中山大学附属肿瘤医院
华中科技大学同济医学院附属同济医院
复旦大学附属肿瘤医院
上海交通大学附属瑞金医院
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胃 癌
目录
NCCN胃癌专家组成员
NCCN特别鸣谢
检查和评估(GAST-1)
腹腔镜探查后分期和治疗(GAST-2)
辅助治疗(GAST-3)
随访和挽救性治疗(GAST-4)
外科治疗原则(GAST-A)
全身治疗原则(GAST-B)
病理诊断原则(GAST-C)
分期
本指南作为一项共识声明,反映了作者们对当前被认可的治疗方法的观点。任何临床医师欲参考或应用本指南,应根据个人所在的临床环境做出独立的医疗判断,决定患者需要的护理和
治疗。NCCN对该指南
内容
财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容
、应用不做任何提议或担保,并且不为此承担任何责任。本指南的版权为NCCN所有,并保留其他所有相关权利。未经NCCN书面允许,本指南和图解不能以任
何方式被复制。© 2007.
临床试验:NCCN认为任何肿瘤患者都可以在临床试验中得到最
佳处理,因此特别鼓励肿瘤患者参加临床试验研究。
NCCN对共识的分类:
除非特别指出,NCCN对所有建议均达成2A类共识。
见NCCN对共识的分类
指南更新概要
声明:
本指南中标注“※”处为中国专家根据国内实际情况进行明显改
动或补充之处,内容有别于英文版,参考时请注意。
NCCN ®胃 癌
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肿瘤学临床实践指南(中国版)
2007年 第一版
原版胃癌指南的2007年第二版较之2006年版主要变化包括:
(GAST-1)
“进一步评估”:对腹腔镜检查推荐加以简化,一并写为“考虑腹腔镜检查(2B类)”。
针对T1或M1患者PET/CT检查的适用性增加脚注“a”。
(GAST-2)
“身体状况良好,肿瘤可以切除”:对M0的治疗加以修改,包括了T1和T2肿瘤。
增加对T1期肿瘤以手术作为初始治疗的脚注“d”。
(GAST-A)
增加了新的一页“外科治疗原则”,概括了胃手术的推荐规范。
(GAST-B)
全身治疗中所有共识的类别均根据目前的资料进行了修订。
术前化疗:增加“ECF”。
术后化疗:增加“ECF”。
该页中“5-FU”改为“氟尿嘧啶”。
中国版内容变化包括(根据NCCN胃癌指南专家高峰论坛专家讨论会纪要,北京2007)※:
(GAST-A)
把D2作为根治方法列进指南推荐。
(ST-2、ST-3)
加上在中国已获认可的日本胃癌学会(JGCA)分期分站方法,分期与分站并重。
(GAST-C)
在中国版指南中增加“病理诊断原则”一页内容。
(GAST-2、GAST-3、GAST-B)
在术后同期放化疗部分,氟尿嘧啶类药物后列出具体的药物名(5-FU、卡培他滨、替加氟)。
指南更新概要
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UPDATES
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胃 癌
多学科评估
病史及体格检查
全血细胞计数(CBC)、
血小板、生化检查
腹部CT
盆腔CT/超声(女性)
胸片
食管胃十二指肠镜检查
PET/CT扫描a
●
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●
●
●
●
●
●
局限性胃癌
(M0)
IV期(M1)
身体状况良好b,
肿瘤可以切除
身体状况良好b,
肿瘤无法切除
身体状况差
考虑腹腔镜检查c
(2B类)
腹腔镜探查后分期
(见GAST-2)
挽救性治疗
(见GAST-4)
a 对T1或M1患者可能不适合。
b 身体状况可以耐受腹部大手术。
c 当考虑化疗/放疗或手术时,行腹腔镜检查评价腹膜播散情况;如考虑姑息性切除术,则无需腹腔镜检查。
诊断检查 临床表现 进一步评估
GAST-1
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肿瘤学临床实践指南(中国版)
2007年 第一版
身体状况良好b,
肿瘤可以切除
身体状况良好b,
肿瘤无法切除
身体状况差
M0
M1
T1或T1以下
(根据临床分期)
T2或T2以上
(根据临床分期或N+)
手术d, e
手术e
或
术前化疗 手术e
M0
M1
45~50.4 Gy放疗+同时予氟尿嘧啶类为
基础(如5-FU、卡培他滨、替加氟)
的放疗增敏(1类)或化疗f ※
挽救性治疗(见GAST-4)
化疗±放疗后辅助治疗
(见GAST-3)
M0
M1
45~50.4 Gy放疗+同时予氟尿嘧啶类为基础
(如5-FU、卡培他滨、替加氟)的放疗增敏(1类)※
或
挽救性治疗(GAST-4)
化疗±放疗后辅助治疗
(见GAST-3)
手术结果
(见GAST-3)
b 身体状况可以耐受腹部大手术。
d 对于肿瘤为T1期或有活动性出血、或倾向于术后辅助治疗的患者,以手术为初始治疗是恰当的。
e见外科治疗原则(GAST-A)。
f 见全身治疗原则(GAST-B)。
腹腔镜探查后分期 初始治疗
挽救性治疗(见GAST-4)
挽救性治疗(见GAST-4)
GAST-2
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胃 癌
手术结果
(见GAST-C)
R0切除
R1切除
R2切除
M1
T1,N0
T2,N0
T3,T4或任何T,N+
观察 随访(见GAST-4)
观察或对部分患者g给予化疗f
(以5-FU为基础)/放疗
放疗(45~50.4 Gy)+同时予氟尿嘧啶类
为基础(如5-FU、卡培他滨、替加氟)
的放疗增敏(首选)※
+ 5-FU ± 甲酰四氢叶酸放疗(45~50.4 Gy)+同时予氟尿嘧啶类
为基础(如5-FU、卡培他滨、替加氟)
的放疗增敏(首选)※
+ 5-FU ± 甲酰四氢叶酸
随访(见GAST-4)
放疗(45~50.4 Gy)+ 同时予氟尿嘧啶类
为基础(如5-FU、卡培他滨、替加氟)
的放疗增敏 ※
或
化疗f;
或
最佳支持治疗(身体状况差的患者)
挽救性治疗(见GAST-4)
挽救性治疗(见GAST-4)
化疗 ±放疗
后辅助治疗
重新分期(首选):
胸片
腹部CT
盆腔影像学(女性)
CBC,生化检查
PET/CT扫描
●
●
●
●
●
完全缓解或
明显缓解
肿瘤残留,
局部和/或
远处转移
随访(见GAST-4)
或
适当时手术e
挽救性治疗(见GAST-4)
e 见外科治疗原则(GAST-A)。
f 见全身治疗原则(GAST-B)。
g 高危因素,如肿瘤低分化或高分级、脉管侵犯、神经侵犯、或年龄<50岁。
手术切除 辅助治疗
GAST-3
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肿瘤学临床实践指南(中国版)
2007年 第一版
病史及体格检查,每4~6个月1次,
共3年,之后每年1次
视情况进行CBC、血小板计数、
生化检查
视临床情况行放射影像学或内镜
检查
对近端胃大部切除或全胃切除
患者监测维生素B12水平h
●
●
●
●
Karnofsky评分>60
或
ECOG评分≤2
化疗f
或
临床试验
或
最佳支持治疗
Karnofsky评分≤60
或
ECOG评分≥3
最佳支持治疗
支持治疗方式:
梗阻:支架、激光、光动力学疗法、
放疗、手术
营养:肠内营养、营养指导
疼痛控制:放疗和/或药物
出血:放疗、手术或内镜治疗
●
●
●
●
f 见全身治疗原则(GAST-B)。
h 应监测患者维生素B12水平,如有缺乏应予补充并酌情予以治疗。
随访 挽救性治疗
GAST-4
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胃 癌
外科治疗
手术方式:
远端(胃体+胃窦):首选胃大部切除
近端(贲门):根据情况选用全胃切除或近端胃大部切除
脾切除:尽量避免
应当考虑留置空肠营养管
近端或远端肿瘤肉眼切缘>5 cm为佳
无法根治性切除的
标准
excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载
:
腹膜种植或远处转移
无法完全切除
肿瘤侵犯或包绕大血管
淋巴结清扫范围建议:
D0:不可取,推荐D2淋巴结清扫 ※
应至少检查15个淋巴结
●
●
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●
●
●
外科治疗原则
GAST-A
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肿瘤学临床实践指南(中国版)
2007年 第一版
全身治疗原则
对已切除的胃癌:只有氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸联合放疗经过III期试验(INT 0116)[1]的验证。然而,许多中心都根据II期研究的结果制订了其
他一些化疗
方案
气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载
。因此,以下列出的许多方案只代表不同中心的选择,但可能并不优于氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸。
对于转移性胃癌:目前只有少数几项III期试验 [ 试验组分别为:ECF(表柔比星/顺铂/5-FU)、DCF(多西他赛/顺铂/5-FU)和FOLFIRI(AIO
方案静脉输注5-FU/甲酰四氢叶酸/伊立替康 ]。以下列出的方案包括了中心根据II期试验推荐的方案,未在III期试验中得到验证的方案可能并不
优于DCF或ECF方案。
需要指出,目前对晚期胃癌还没有确定的二线治疗方案。而且,其中很多方案可以作为一线治疗的参考方案。
●
●
●
术前化疗:
ECF(1类)
术前放化疗
(推荐用于病灶局限而无法切除的病例)
氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸(2B类)
以氟尿嘧啶类为基础(如5-FU、卡培他滨、替加氟)的方案(2B类)※
以顺铂为基础的方案(2B类)
以紫杉类药物为基础的方案(2B类)
以伊立替康为基础的方案(2B类)
术后放化疗
氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸(1类)
以氟尿嘧啶类为基础(如5-FU、卡培他滨、替加氟)的方案(1类)※
氟尿嘧啶/顺铂(2B类)
ECF方案(2B类)
以紫杉类药物为基础的方案(2B类)
●
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●
●
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●
●
●
●
●
●
术后化疗:
ECF(只有在术前接受ECF治疗的条件下)(1类)
转移性胃癌:
氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸(2B类)
以氟尿嘧啶类为基础(如5-FU、卡培他滨、替加氟)
的方案(2B类)※
以顺铂为基础的方案(2B类)
以奥沙利铂为基础的方案(2B类)
以紫杉类药物为基础的方案(1类)
以伊立替康为基础的方案(2B类)
ECF方案(1类)
●
●
●
●
●
●
●
●
1Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med.
Sep 6;345(10):725-30, 2001.
GAST-B
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胃 癌
适合于所有胃癌胃切除标本
原发性胃癌胃切除标本的检查
原发性肿瘤*
外科切缘评估†
淋巴结评估‡
原发性胃癌的组织学类型§
Lauren分类,1965
日本胃癌研究协会(JRSGC)分类,1981
WHO分类,2000
病理学分期(pTNM)应包括下列参数Þ:
肿瘤的恶性程度(分级)ξ
浸润的深度
淋巴结的部位、数目及阳性数
远端及近端外科切缘状况
注释
* 胃癌原发肿瘤检查应包括:肿瘤在胃粘膜的确切位置及肿瘤范围;肿瘤距近端和远端外科切
缘的距离;肿瘤大体形态,包括肿瘤大小、早期胃癌的形态类型;肿瘤切面,浸润胃壁情况。
† 外科切缘评估:胃切除标本有远端及近端切缘:部分切除标本,远端切缘是十二指肠,近端
切缘是胃体;全胃切除标本,远端切缘是十二指肠,近端切缘是食管。外科切缘有3种情况:
R0:外科切缘干净;R1:外科切缘镜下阳性;R2:外科切缘肉眼阳性。建议切除的近端切缘
应距肿瘤边缘5 cm,同时应常规术中切缘冰冻检查。
‡ 淋巴结评估:见ST-1/2/3。根据胃切除时淋巴结清扫的范围分为:D0:淋巴结清扫的范围不
包括所有N1淋巴结;D1:淋巴结清扫的范围不包括所有N2淋巴结;D2:淋巴结清扫的范围
不包括所有N3淋巴结。按照AJCC标准,因为被检查淋巴结的数量和淋巴结阳性率之间有正相
关,应检查至少15个淋巴结。
§ 胃癌组织学类型
Lanren分类(1965):肠型;弥漫型
JRSGC分类(1981):
乳头状型
管状型
低分化型
粘液型
印戒细胞型
WHO分类(2000)
腺癌
肠型
弥漫型
乳头状腺癌
管状腺癌
粘液腺癌
印戒细胞癌
腺鳞癌
鳞状细胞癌
小细胞癌
未分化癌
其他
Þ病理学分期(pTNM):病理学分期与胃癌预后极其相关,早期胃癌预后极好,5年生
存率达90%。建议使用AJCC/UICC分类,在病理
报告
软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载
中N分期可增加标注JRSGC要求的
淋巴结部位。
ξ 胃腺癌组织学分级:高分化、中分化、低分化、未分化。
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病理诊断原则※
GAST-C
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肿瘤学临床实践指南(中国版)
2007年 第一版
表1
美国癌症联合委员会(AJCC)
胃癌TNM分期*
原发肿瘤(T)
Tx
T0
Tis
T1
T2
T2a
T2b
T3
T4
区域淋巴结(N)
Nx
N0
N1
N2
N3
远处转移(M)
Mx
M0
M1
组织学分级(G)
Gx
G1
G2
G3
G4
0期:
IA期:
IB期:
II期:
IIIA期:
IIIB期:
IV期:
任何T 任何N M1
* 经美国癌症联合委员会(AJCC)允许后使用。此分期的出处为Springer-Verlag New York 2002年
出版的《AJCC癌症分期手册》第六版。(更多信息请登陆www. cancerstaging.net)。
任何对该资料的引用都应该确保AJCC为原出处。因此包含此信息的材料未经代表AJCC
的Springer-Verlag New York书面允许不得再次使用或分发。
† 肿瘤可以穿透固有肌层达胃结肠韧带或肝胃韧带或大小网膜,但没有穿透这些结构的
脏层腹膜。在这种情况下,原发肿瘤的分期为T2。如果穿透覆盖胃韧带或网膜的脏层腹
膜,则应当被分为T3期。
‡ 胃的邻近结构包括脾、横结肠、肝脏、膈肌、胰腺、腹壁、肾上腺、肾脏、小肠以及后
腹膜。经胃壁内扩展至十二指肠或食管的肿瘤分期取决于包括胃在内的这些部位的最大
浸润深度。
§ pN0指所有被检查的淋巴结均为阴性,而不论被切除和检查的淋巴结数目有多少。
分期
原发肿瘤无法评估
无原发肿瘤的证据
原位癌:上皮内肿瘤,未侵及固有层
肿瘤侵犯固有层或粘膜下层
肿瘤侵犯固有肌层或浆膜下层†
肿瘤侵犯固有肌层
肿瘤侵犯浆膜下层
肿瘤穿透浆膜(脏层腹膜)而尚未侵及邻近结构‡
肿瘤侵犯邻近结构‡
区域淋巴结无法评估
区域淋巴结无转移§
1~6个区域淋巴结有转移
7~15个区域淋巴结有转移
15个以上区域淋巴结有转移
远处转移情况无法评估
无远处转移
有远处转移
分级无法评估
高分化
中分化
低分化
未分化
分期
Tis
T1
T1
T2a/b
T1
T2a/b
T3
T2a/b
T3
T4
T3
T4
T1~3
N0
N0
N1
N0
N2
N1
N0
N2
N1
N0
N2
N1~3
N3
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
ST-1
NCCN ® 肿瘤学临床实践指南(中国版)2007年 第一版
© National Comprehensive Cancer Network, Inc. All rights reserved. These guidelines and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN.
The Chinese edition 2007 is the collaborative outcome of the National Comprehensive Cancer Network and Chinese key opinion leaders of the field. Translated and adapted with permission and endorsement from the National Comprehensive
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胃 癌
表2
日本胃癌学会(JGCA)分期 ※
(1998年第13版*)
原发肿瘤(T)
T1 肿瘤侵犯粘膜层和/或粘膜肌层(M)和/或粘膜下层(SM)
T2 肿瘤侵犯固有肌层(MP)或浆膜下层(SS)†
T3 肿瘤穿透浆膜(SE) †
T4 肿瘤侵犯邻近结构(SI)‡
Tx 不明
区域淋巴结(N)
淋巴结分站分组(见ST-3)
淋巴结转移程度
N0 无淋巴结转移证据
N1 第一站淋巴结有转移,第二、三站淋巴结无转移
N2 第二站淋巴结有转移,第三站淋巴结无转移
N3 第三站淋巴结有转移
Nx 区域淋巴结无法评估
肝转移(H)
H0 无肝转移
H1 有肝转移
Hx 不清楚
腹膜转移(P)
P0 无腹膜转移
P1 有腹膜转移
Px 不清楚
腹腔细胞学(CY)
CY0 腹腔细胞学良性或无法确定
CY1 腹腔细胞学未见癌细胞
CYx 未做
其他远处转移(M)§
M0 腹膜、肝、腹腔细胞学外无远处转移
M1 腹膜、肝、腹腔细胞学外有远处转移
Mx 不清楚
* 源自 Japanese Gastric Cancer Association. Japanese Classification of Gastric
Carcinoma - 2nd English Edition. Gastric Cancer (1998) 1: 10–24
† 肿瘤可以穿透固有肌层达胃结肠韧带或肝胃韧带或大小网膜,但没有穿透这些结
构的脏层腹膜。在这种情况下,原发肿瘤的分期为T2。如果穿透覆盖胃韧带或网
膜的脏层腹膜,则应当被分为T3期。
‡ 肿瘤侵犯大、小网膜、食管和十二指肠不作为T4,经胃壁内扩展至十二指肠或
食管的肿瘤分期取决于包括胃在内的这些部位的最大浸润深度。
§ M1的种类应注明:LYM: 淋巴结;PLE: 胸膜;MAR: 骨髓;OSS: 骨;BRA: 脑;
MEN: 脑膜;SKI: 皮肤;OTH: 其他
T1
T2
T3
T4
H1、P1、CY1、M1
N0
IA
IB
II
IIIA
N1
IB
II
IIIA
IIIB
N2
II
IIIA
IIIB
N3
IIIA
IV
分期
分期
ST-2
NCCN ®胃 癌
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