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韦尼克脑病的基础研究和诊治进展 5   Rober tson GS, Crocker SJ, Nicho lson DW, et al. N europr otection by t he inhibit ion of apopto sis. Br ain Patho l, 2000; 10( 2)∶283 6 Blumberg RM , Taylo r DL , Yue X , et al. Incr eased nitr ic o x ide synthase invo lv e deleyed cer ebral ener g y ...

韦尼克脑病的基础研究和诊治进展
5   Rober tson GS, Crocker SJ, Nicho lson DW, et al. N europr otection by t he inhibit ion of apopto sis. Br ain Patho l, 2000; 10( 2)∶283 6 Blumberg RM , Taylo r DL , Yue X , et al. Incr eased nitr ic o x ide synthase invo lv e deleyed cer ebral ener g y failure follow ing focal hypox ic ischemic injur y in the developing br ain. Pedia tr Res, 1999; 46( 2)∶224 7 Kinouchi H, Kamii H, M ikaw a S, et al. R ole o f super ox ide dismut ase in ischemic bra in injur y : a study using SOD t ransgenic mice. Cell Mo l Neurobiol, 1998; 18( 6) ∶609 8 Kidd GA , Dobruki LW, Brovkovych V . N itr ic ox ide deficency contr ibutes to cer ebr al infa rct size. Hypersension, 2000; 135( 5)∶1111 9 Nagayama M , Zhang F , Iadeco la C. Delayed tr eatment with aminoguanidine decreases focal cerebra l ischemic dam age and enhances neuro lo gic r ecover y in rats. J Cereb Blo od Flow Metab, 1998; 18( 10)∶1107 10 I adeco la C , Zhang F , Cusey R, et al. Knockout mice lacking the inducible nitr ic o x ide synthase gene ar e resistant to cer ebr al ischemia . Soc Neurosci, 1996; 22 ∶1693 11 Zhang F , Iadeco la C. N itr opuasside improves blo od flow and reduces brain damage after fo cal ischemia . Neuror epor t, 1993; 4( 5)∶559 12 Parment ier S, Bohme GA , Lerouet D, et al. Selective inhibition of inducible nitr ic ox ide synthase pr events ischemic brain injury . Br J Pharmacol, 1999; 127( 2)∶ 546 13 Gursoy-Ozdemir Y , Bo lay H, Saribas O , et al. R ole of endo thelial nitr ic o xide gener ation and per oxynitr ite formation in r eper fution injur y ischemia . after fo cal cerebra . Str oke, 2000; 31( 8) 1974 14 Wei J, Quast MJ. Effect of nitr ic o xide synthase inhibito r on hyper glycemic rat model o f r ever sible focal ischemia: detection of excitator y amino acids release and hydroxy l r adical fo rmation. Brain Res, 1998; 791( 1-2)∶146 15 Coert BA , Anderson RE, M eyer FB. A comparative study o f the effects of tw o nit ric o xide synthase inhibito rs and two nitr ic ox ide donor s on temporar y focal cerebr al ischemia in W ister rat . J Neuo sur g , 1999; 90( 2)∶332 16 Parment ier S, Bohme GA , Lerouet D, et al. Selective inhibition of inducible nitr ic ox ide synthase pr events ischemic brain injury . Br J Pharmacol, 1999; 127( 2)∶ 546 (收稿: 2003-07-10) 韦尼克脑病的基础研究和诊治进展 广东省东莞市厚街医院内科(东莞 523960) 陈莞春 综述 李丽君* 审校   韦尼克脑病 ( Wernickes encephalopa thy, WE)是由多 种原因引起的维生素 B1 缺乏所致的急性或亚急性以中脑 和下丘脑为主的疾病, 其患病率不高, 但危害大, 病死率 高, 易误诊、漏诊。随着细胞生物学和生物化学的进展,该 病病因、病理和诊治已有新认识。本文就其发病机制、病 理、诊治进展综述如下。 病 因 维生素 B1 缺乏,如酒精中毒、妊娠剧吐和消化道疾病 等, 直接影响维生素 B1 的吸收、储存及利用。 病理改变 根据近年尸检、核磁共振( M RI)、正电子发射断层扫 描( PET )的研究, WE 的病变部位较广, 见于下丘脑、中央 * 西安交通大学第二医院 导水管周围灰质、第三、四脑室周围灰质(双侧丘脑内侧, 乳头体)、双侧尾状核、大脑皮层、前庭核、橄榄核下部、视 神经、小脑蚓部。 1 小脑退化 蒲肯野细胞是易损细胞,小脑蚓部有 明显的蒲肯野细胞密度和分子层容量减少, 蒲氏细胞的 树突 ( Dentr itic t rees)结构处, 仅有细胞树突的容量缺失, 而没有细胞缺失。绒球及侧叶的蒲氏细胞也明显减少[ 1]。 2 大脑皮层神经元减少 神经元退化仅限于非 �- 氨基丁酸介导的锥体神经元, 与选择性神经元易损有 关[ 2]。额叶白质神经元丢失的最多,颞中回和丘脑的容量 也减少。额上回有选择性的神经元丢失,运动皮层没有明 显的变化。 3 血管损伤 损伤因素: � 在丘脑侧部、中部、海马 回的粒细胞数量及组胺释放相继增加, 引起脑部血管损 1109陕西医学杂志 2003年 12月第 32卷第 12期 伤及脑部血管周围水肿[ 3]。� 丘脑内肥大细胞脱颗粒在 病变早期增加。 脑干巨噬细胞与反应性胶质细胞增加 是致病直接因素[ 4]。血管与脑实质损害的性质和分布:海 绵状变性先后发生在四叠体下部、丘脑、乳头体、橄榄体 和前庭核; 神经元细胞水肿和星形胶质细胞的增加, 血管 扩张, 继之表现有淤斑的出血和血管的渗透异常, 主要继 发于维生素 B1缺乏引起的血管功能障碍[ 5]。 4 其它病理改变有双侧大脑皮层的变性、坏死、萎 缩 第三、四脑室周围的灰质改变,乳头体神经元气球样 变性[ 6] ,乳头体萎缩, 髓鞘脂的坏死、中心脑桥髓鞘破坏、 轴索的损害, 周围神经病变。 细胞损伤的生物化学机制 1 维生素 B1 是硫胺素焦磷酸盐 ( TPP )的前体, 当 TPP 缺乏则影响三羧酸循环和磷酸戊糖途径, 导致能量 代谢障碍, 而产生一系列临床表现。虽然主要的病因学基 础是维生素 B1 缺乏,但发病的生化原理尚有争议,通过对 酒精中毒伴维生素 B1 缺乏病人脑组织匀浆和线粒体各种 酶的研究,有关丙酮酸脱氢酶与 �-酮戊二酸脱氢酶活性 降低在发病中所起的作用似有分歧。当 TPP 缺乏,丙酮酸 脱氢酶活性降低, 三羧酸循环受阻, 乳酸堆积, 引起丘脑、 中脑、下丘脑和四叠体损伤, 与解剖病理学的发现一致。 脑组织匀浆测量丙酮酸脱氢酶复合体的活性, 额叶前部 选择性减低 25% [7] , 然而线粒体研究发现,丙酮酸脱氢酶 无明显变化[ 8]。当 T PP 减少时,�-酮戊二酸脱氢酶的活性 减低, 不但影响三羧酸循环, 而且使 �-酮戊二酸增加, 进 而谷氨酸合成增多。谷氨酸脱羧酶主要存在于中枢神经 系统, 防止脑谷氨酸聚集。当 �-酮戊二酸脱氢酶活性降低 时, 谷氨酸聚集在缺少谷氨酸脱羧酶的周围组织, 达到一 定的血浓度即通过脑室周围组织到脑室或其它脑组织, 最后扩散到脑干和脑干周围组织[9]。导致WE 在脑部特 征性损伤, 使易损部位去极化, 引起 N-甲基-D-天冬氨酸 兴奋性介质增加和即早基因表达增加, 如 c-fo s 和 c-jun 基因, 导致细胞凋亡[10]。线粒体研究发现 �-酮戊二酸脱氢 酶的活性减低 40% [ 8] , 然而所有饮酒病人脑组织匀浆 �- 酮戊二酸脱氢酶活性均在正常范围内。TPP 减少时转酮 醇酶活性减低,影响了 5-糖磷酸向 6-糖磷酸的转化及细 胞脂类代谢。测量酒精中毒伴维生素 B1缺乏病人脑组织 匀浆转酮醇酶的活性, 与对照组比, 小脑、丘脑、额叶、颞 叶和额叶前部明显降低[ 7]。WE 有遗传易感性的差异,与 先天性酶缺陷有关。 2 一氧化氮 ( NO )减少和自由基的增加导致区域选 择性代谢变化引起的神经元丢失[ 11]。 3 活性氧( React ive oxygen species)在维生素 B1缺 乏导致线粒体功能障碍、代谢变化及神经元细胞死亡的 病变中, 具有主要作用[12]。 韦尼克脑病的临床表现 1 韦尼克脑病的典型“三联征”( Classical tr iad) 眼 球运动障碍, 共济失调, 精神异常: � 眼球运动障碍, 震 颤, 复视,视乳头水肿, 视网膜出血, 失明。� 精神异常和 神经系统改变。感情淡漠,注意力不集中, 定向力障碍。昏 迷, 呼吸困难,吞咽困难, 构因障碍。肌张力减低, 肌阵挛, 腱反射消失, 巴氏征阳性。 小脑功能异常,共济失调。 2 其 它 高热或体温低, 窦性心动过速,房速,弥 散性血管内凝血。儿童WE 的症状不典型, 易误诊。 辅助检查 MRI 对于韦尼克脑病的发现率是 53% , 特异性是 93% [ 13]。CT 诊断价值不大[ 14]。PET 配位子[ 11C ] PK 111 95 可以用于估价酒精中毒导致维生素 B1 缺乏诱导的脑 损害[ 15]。 治 疗 一旦确诊要尽早补充维生素 B1, 即使是大剂量口服, 也不能提供有效的治疗, 强调大剂量胃肠道外给药, 快速 补充脑内缺乏的维生素 B1,肌注 100mg , 1、2 次/ d,也可静 脉给维生素 B1,可用到 600mg / d。用药时间在 2 个月以 上。 参考文献 1   Baker KG , Harding AJ, Halliday GM , et al. N euronal lo ss in funct ional zones o f t he cerebellum o f chronic alcoho lics with and without Wernicke's encephalopathy . Neuro science, 1999∶429 2   Kr il JJ, Ha lliday GM , Svoboda M D, et al. The cer ebr al co rt ex is dam aged in chronic alcoholics. Neuro science, 1997; 79( 4)∶ 983 3 McRee R C, T err y Fer guson M , Langlais PJ, et al. Incr eased histamine release and gr anulocy tes w ithin the thalamus o f a r at model of Wernicke'encephalopathy . Brain-Res. 2000; 858( 2) ∶ 227 4 Ferguson M , Dalv e Endres AM , McRee RC, et al. Incr eased mast cell degr anulation w it hin thalamus in ear ly pr e-lesion sta ges o f an exper imental model of Wernicke's encephalopa thy. J Neuropatho l Exp- Neuro l. 1999; 58( 7)∶ 773 5   Chen Q , Okada S , Okeda R , et al. Causality of par enchyma l and vascular changes in rat s w ith experiment al t hiamine deficiency encephalopathy . Pathol Int, 1997; 47( 11)∶ 748 6  F reiesleben W, Soy lemezog lu F , Lowe J, et al . Wernicke's encephalopat hy with ballooned neurons in the mamillary bodies: an immunohisto chemical study. Neuropathol Appl Neurobio l, 1997; 23( 1)∶ 36 1110 陕西医学杂志 2003年 12月第 32卷第 12期 7   Lavo ie J, Butterw or th RF. Reduced activit ies of thiamine-dependent enzymes in brains of alcoholics in the absence of Wernicke's encephalopathy . A lcohol Clin Exp Res, 1995; 19( 4)∶1073 8   Munujos P , Coll Canti J, Belet a J, et al . Br ain pyruvate o xidat ion in exper imental thiam in- deficiency encephalopa thy. Clin Chim Act a, 1996; 15; 255( 1)∶ 13 9   M cEntee WJ. Wernicke's encephalopathy : an excito tox icity hypot hesis. M etab Brain Dis, 1997; 12( 3)∶ 183 10  Hazell AS, Todd KG, But terw or th RF , et al. Mechanisms of neuronal cell deat h in Wernicke's encephalopathy . Metab Brain Dis, 1998; 13( 2)∶ 97 12  Rao VL , M ousseau DD, Butt erw or th RF , et al. N it ric o xide synt ha se activities ar e selectiv ely decreased in vulner able br ain reg ions in t hiamine deficiency. Neurosci Lett , 1996; 208( 1)∶ 17 12  Pannunzio P , Hazell AS , Pannunzio M , et al. T hiamine deficiency r esults in metabo lic acidosis and ener gy failur e in cer ebellar g ranule cells: an in vitr o model for the study o f cell deat h m echanisms in Wernicke's encephalopat hy . J Neuro sci Res, 2000; 62( 2)∶286 13   Antunez E, Estruch R, Cardena l C, et al . U sefulness o f CT and M R imaging in the diagnosis o f acute Wernicke's encephalopathy . AJR Am J Roentgeno l, 1998 ; 171( 4)∶ 1131 14 Suzuki S, Ichijo M , Fujii H, et al. A cute Wernicke's encephalopathy : compar ison of magnetic resonance images and autopsy finding s[ see comments] . Int ern Med, 1996; 35( 10)∶ 831 15   Leong DK , Oliv a L , Butt erw or th RF , et al. Quantitat ive auto radio gr aphy using selective r adiolig ands fo r centr al and peripher al-type benzodiazepine receptor s in exper imental Wernicke's encephalopathy implications for positr on em ission tomog raphy imag ing . A lcohol Clin Exp Res, 1996; 20( 3)∶ 601 (收稿: 2002-10-08) 胰胆管疾病的内镜治疗及常见并发症 长安医院(西安 710016) 岳 蓉    随着内镜逆行胰胆管造影 ( Endo scopic r etr og rade cholang io-pancreat og raphy, ERCP)技术的不断发展及熟 练, 又 逐 渐展 开 乳 头 括 约 肌 切 开 术 ( Endoscopic sphincer otomy , EST )、乳头气囊扩张术 ( Endo scoppic papillar y ballo on dilatation, EPBD )、胆 管 内 引 流 术 ( ERBD )、鼻胆管外引流术 ( ENBD )、胰胆管引流术 ( ERPD)等技术。这些技术替代了治疗胆总管结石的创伤 较大的外科手术, 对胰腺及胆管疾病的诊断与治疗发挥 了重要作用, 它具有创伤小、重复性好、恢复快等优点。 胆总管结石的内镜治疗 很多研究表明 ERCP 是诊断胆管结石的最佳方法。 文献报道, ERCP 对胆管结石的诊断准确率为 92. 1%~ 94. 6% ,胆管癌的诊断符合率为 90. 3% ~95. 5%。近些年 在 ERCP 诊断的基础上展开了多种胆总管结石的内镜治 疗技术。 1 乳头括约肌切开术( EST ) EST 是 ERCP 技术 的延伸, 它已成为治疗胆总管结石的重要手段,在处理胆 管残余结石、结石复发时避免了再次手术。其方法是通过 十二指肠镜达到乳头开口,将十二指肠壶腹沿纵轴切开, 使其开口扩大, 从而使结石自然排出或用其它取石方法 排石。乳头切开后, 直径< 10mm 的结石可自行排出或经 药物排石, 10~20mm 的结石可经网篮取出, 直径> 20mm 的结石可采用网篮机械碎石、内镜液电碎石、经口胆管母 子镜等取石方法。有人认为,对于直径> 15mm 的结石,如 果初次行乳头切开后无法取出,最安全的方法是放置支 架或鼻胆管外引流, 用于预防急性胆管炎的发生, 而且有 些结石可以通过和留置的支架或引流管之间的撞击、摩 擦而碎裂, 并经切开的乳头排出。 EST 主要用于胆总管结石的治疗, 可使 90%以上的 胆总管结石排出, 其成功率高, 并发症较常规剖腹手术 少, 但造成括约肌结构破坏, 功能丧失, 易引起胆肠反流 性胆管炎。大多数学者认为, 术中应尽可能小切开, 尽量 保存 Oddis 括约肌功能,最大限度减少和防止并发症的发 生。 2 乳头气囊扩张术( EPBD ) EPBD 是通过十二指 肠镜达到十二指肠乳头, 用气囊扩张乳头, 使其开口扩 1111陕西医学杂志 2003年 12月第 32卷第 12期
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