05第五章 补体系统(2011)

null第五章 补 体 系 统第五章 补 体 系 统Chapter 5 Complement补体的发现 补体的发现Jules Bordet (1870-1961) Discoverer of complement 细菌发生凝集细菌发生溶解nullnull不耐热的成分，能辅助特异性抗体的溶菌作用，称为补体（complement)第一节 补体概述第一节 补体概述补体（complement，C): 补体是广泛存在于血清、组织液与细胞膜表面的，一组经活化后具有酶活性和自我调节功能的蛋白质反应系统，包括30余种组分，故称为补体系统。一 补体系统的组成一 补体系统的组成1、补体的固有成分 2、补体调节蛋白 3、补体受体 一 补体系统的组成一 补体系统的组成1、补体的固有成分 存在于体液，参与补体激活级联反应。 参与经典激活途径的：C1、C2、C4 参与旁路激活途径的：B、D、P因子 参与甘露糖结合凝集素激活途径的：甘露糖结合的凝集素（MBL）、MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP） 共同组分：C3、C5～C9 一 补体系统的组成一 补体系统的组成2、补体调节蛋白 可溶性或膜型分子，调节补体活化，如H因子、I因子等。 3、补体受体 表达于各种细胞表面，与补体活性片段结合，如CR1-CR5，C3aR、C4aR、C5aRnull固有成分按发现先后命名（C1-C9)或用大写英文字母 命名(B、D、P因子等）。 调节蛋白多按功能命名。 裂解片断加英文小写字母作为后缀。 具酶活性的成分加上划线。 灭活片断在前加字母i。 C3→C3a+C3b C3bBb iC3b补体的命名补体的生物合成及特点补体的生物合成及特点 均为糖蛋白，对热不稳定（56℃，30min灭活） ，没有种属特异性。 主要来源于肝脏（90％），少数来自其他细胞（例如单核/巨噬细胞），属于急性期蛋白。第二节 补体的激活第二节 补体的激活补体激活的三条途径 1、补体活化的经典途径 2、补体活化的MBL途径 3、补体活化旁路途径 哪种途径在发挥抗感染作用中最早出现？ null经典激活途径(classical pathway)经典激活途径(classical pathway) 由IgM和Ig G与抗原形成的复合物结合C1q启动激活的途径，依次活化C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3，形成C3与C5转化酶，这一途径最先被人们所认识，故称为经典途径，又称第一途径。它是抗体介导的体液免疫应答的主要效应方式之一。 经典激活途径(classical pathway)经典激活途径(classical pathway)激活物质: 免疫复合物（IC） 始动环节：C1与IC中抗体分子的Fc段结合 激活条件: 1. C1仅与IgM的CH3区或IgG1-3 的CH2区结合才能活化 2.每一个C1分子必须同时与两个以 上Ig的Fc段结合 3. 游离或可溶性抗体不能通过经典 途径激活补体经典激活途径(classical pathway)经典激活途径(classical pathway)参与经典激活途径的固有成分： C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3、C5-C9 经典激活途径(classical pathway)经典激活途径(classical pathway)激活顺序： 识别阶段：抗原抗体结合后，抗体发生构象改变，使Fc段的补体结合部位暴露，补体C1与之结合并被激活，这一过程被称为补体激活的启动或识别。 活化阶段：null C1分子 C1q,C1r,C1s等3种分子组成的多聚体复合物：6聚体C1q亚单位球部： 与Ig Fc段结合C1r,C1s:单链蛋白质, 丝氨酸蛋白酶null补体活化途径的识别阶段1.Ig,抗原结合2.Fc段构象改变3.C1q头部与Fc段结合4.C1q亚单位构象改变5.裂解C1r6.裂解C1s经典激活途径(classical pathway)经典激活途径(classical pathway)激活顺序： 识别阶段： 活化阶段：活化的C1s依次酶解C4、C2，形成具有酶活性的C3转化酶，后者进一步酶解C3并形成C5转化酶。null经典途径的激活阶段C1s裂解后产生的小片段:具有酶活性StartMg2+ Ca2+ 旁路途径 （alternative pathway） 旁路途径 （alternative pathway） 概念： 由病原微生物等提供接触表面，不经C1、C4、C2激活过程，而直接由C3、B因子、D因子参与的激活过程，称为补体活化的旁路途径，又称第二途径。 旁路途径 （alternative pathway） 旁路途径 （alternative pathway）激活由C3开始，不依赖于特异性抗体 参与成分:C3、B、D、P因子 激活物:细菌、内毒素、酵母多糖、凝集的IgA、 IgG4等 提供补体激活反应所需微环境(提供保护性环境和接触表面) 感染早期的防御机制null旁路途径的准备阶段Mg2+正常状态下，C3不会大量裂解nullMg2+C3转化酶C5转化酶细菌、内毒素、酵母多糖等激活物主要为C3b和C3bBb提供不易被H因子和I因子灭活的微环境和接触表面null进入液相Bb:具酶活性稳定结构附于颗 粒性表面补体激活的旁路途径特点： 识别自己与非己 补体效应重要的放大机制MBL途径(MBL pathway)MBL：甘露糖结合凝集素(炎症期产生的蛋白)； MASP：MBL相关的丝氨酸蛋白酶。 激活物：含N氨基半乳糖或甘露糖基的病原微生物。 始动环节：炎症期产生的蛋白与病原体结合 活化不需C1，而由MASP、C4、C2、C3介导。MBL途径(MBL pathway)MBL途径(MBL pathway)激活顺序 MBL结合细菌甘露聚糖残基,构象发生改变。 激活MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP). MASP1可直接裂解C3;MASP2 可水解C4及C2. 后续反应过程同经典活化途径。MBL途径(MBL pathway)null膜攻击阶段： MAC的组装：membrane attack complex膜攻击阶段： MAC的组装：membrane attack complex1.C5转化酶裂解C5,产生C5a,C5b.补体级联反应过程中最后一个酶促反应. 2.C5b+C6,C7,插入脂质双层膜。再与C8结合,形成C5b678,稳定附着在细胞膜上.三条补体活化途径共同末端通路null3.膜攻击复合物 C5b678结合12-15个C9分子而成的多聚体，插入靶细胞脂质双层膜,内径11nm 小孔，胞内渗透压下降,靶细胞死亡,细胞形态改变.nullnullnullnullnull三条补体激活途径的特点及比较三条补体激活途径的特点及比较null 1.均需要激活物。 2.均为级联反应，每一步都产生扩大效应—“滚雪球”。 3. 激活过程中均产生活性裂解片段，介导重要的生物学功能 4.有共同的末端效应——MAC溶解靶细胞。 5.有某些共同的调节机制。三条激活途径的共同点null 三条激活途径的不同点比较项目 经典途径 MBL途径 旁路途径 激活物 抗原抗体复合物 含甘露糖基的 病原体表面成分 病原微生物 内毒素、酵母多糖等参与成分 C1~C9 MBL、MASP， B、D、P因子 C2~C9 C3、 C5~C9 抗感染作用 特免效应阶段 非特异性免疫 非特异性免疫 感染中晚期 感染早期 感染早期第三节 补体系统的调节第三节 补体系统的调节补体活化的调控机制： ①控制活化的启动； ②活性片段的自发衰变； ③补体调节蛋白的作用。阻断C3转化酶和C5转化酶的形成（一）经典途径的调节（一）经典途径的调节C1抑制物（C1 inhibitor,C1INH) 补体受体1（CR1） C4结合蛋白（C4bp） 衰变加速因子（DAF） 膜辅助蛋白（MCP） I因子阻断C3转化酶和C5转化酶的形成 抑制MAC组装null抗原抗体复合物C1C1C1INHC4bp/CR1/ DAF I因子/ MCPH因子/CR1/ DAF / MCP / I因子C8bp/CD59P因子第四节 补体的生物学意义第四节 补体的生物学意义补体系统的功能可分为两大方面： 补体在细胞表面激活并形成MAC，介导溶细胞效应； 补体激活过程中产生不同的蛋白水解片段，从而介导各种生物学效应。第四节 补体的生物学意义第四节 补体的生物学意义（一） 补体的生物功能 1.细胞毒作用（溶菌、溶病毒和溶细胞）溶解各种靶细胞——抗微生物感染 溶解自身细胞——可致组织损伤null2.调理作用： C3b、C4b、iC3b null3.免疫黏附——清除循环免疫复合物（C3b）null 4.炎症介质（C3a和C5a)null（二） 补体的病理生理学意义 1.机体抗感染防御的主要机制固有免疫和适应性免疫之间的桥梁最早居中较晚null（二） 补体的病理生理学意义 2.参与适应性免疫应答(免疫应答的诱导/免疫细胞增殖分化/免疫应答效应/免疫记忆) 3.与血液中其他级联反应系统相互作用（补体与凝血系统、激肽系统和纤溶系统等存在相互作用）。 第五节 补体与疾病的关系第五节 补体与疾病的关系升高： 某些炎症、恶性肿瘤──促进补体合成 下降： 消耗过多──形成抗原抗体复合物； 大量丢失──烧伤、肾小球肾炎； 合成不足──肝脏疾病； 第五节 补体与疾病的关系第五节 补体与疾病的关系（一） 遗传性补体缺陷 免疫缺陷病 自身免疫性疾病 （二）补体与感染性疾病 某些病原微生物借助补体受体或补体调节蛋白入侵细胞，造成感染。EB-CR2 （三）补体与炎症性疾病 参与炎症反应的病理生理过程。 （四）补体与器官移植小 结小 结补体的概念、组成， 补体的活化途径及其特点。 补体的生物功能。