中药固本抑瘤II号联合化疗抗肿瘤 复方阿胶浆治疗妊娠贫血的有效性与安全性 临床研究实施
方案
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山东东阿阿胶股份有限公司生产的“复方阿胶浆”处方由阿胶、红参、熟地黄、党参、山楂组成。根据产品说明书，该产品具有“补气养血”的功能主治，用于“气血两虚，头晕目眩，心悸失眠，食欲不振及贫血”的临床治疗。妊娠合并贫血是产科常见疾病之一，以小红细胞低血红蛋白贫血最为多见。可引起流产、胎儿宫内发育迟缓、早产、死产和产后出血等。临床常用硫酸亚铁及叶酸、维生素C等治疗缺铁性贫血，其疗程长，胃肠道反应大，孕妇难以接受。为进一步深入研究复方阿胶浆用于妊娠贫血的疗效与安全性，基于说明书并结合临床体会设计复方阿胶浆用于妊娠贫血的有效性与安全性的临床研究课题。 1 目的与方法 以中晚期妊娠贫血患者为研究对象，通过
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的临床研究，观察复方阿胶浆对妊娠贫血患者的疗效及安全性，为进一步推广应用于妊娠贫血降提供依据。 2 诊断
标准
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参照《妇产科学》第六版教材对妊娠合并缺铁性贫血的诊断依据：Hb＜100g/L；或RBC＜3.5×1012/L；或SF＜12ug/L。 3 病例选择标准 3.1纳入病例标准 纳入病例标准需符合下列条件： ①明确诊断为妊娠贫血； ②符合医保用药条件，不符合者应签署知情同意书； ③自愿参加试验研究； ④依从性好，可随访。 3.2排除（剔除）病例标准 有下列条件之一者可视为排除（剔除）病例标准： ①不符合以上纳入标准； ②伴有心、肝、肾等重要脏器功能损害； ③未按规定用药； ④合并使用促红细胞生成素、铁剂、叶酸等影响疗效评价的药物； ⑤治疗期间中断治疗者。 3.3脱落病例标准 有下列条件之一者可视为脱落病例标准： ①经筛选符合入组标准而纳入研究的受试者，由于某种原因而自动退出的病例； ②由于某种原因导致妊娠终止，无法继续执行本方案的病例。 脱落病例处理包括：①当受试病例脱落后，应采取电话、登门随访等方式尽可能与受试者保持联系，并询问理由、记录最后一次服药时间、完成可能的评估项目；②在CRF“总结栏内填写主要原因；③凡是入选并已经使用药物的受试者，无论是否脱落，均应记录和保留CRF表，既可作为档案保存，又可进行意向性分析原始资料记录。 4 治疗与观察指标 4.1 治疗与给药 采用开放入组的方法，将符合入组标准的100例患者（考虑到在治疗过程中会有病例脱落，按照10%的脱落率计算，需要入组120例），在常规治疗的基础上，合并使用复方阿胶浆，每日3次，每次1支，连续服30天。 4.2 观察指标 本方案主要观察复方阿胶浆对于妊娠贫血的疗效与安全性，其设计观察指标如下： 4.2.1疗效性观察指标： ①外周血象：观察两组病例治疗前后外周血象动态变化。检查时间点为给药前1-2天、用药2周、治疗后1-2天各检查1次； ②临床症状：观察治疗前后临床症状变化。检查时间点为给药前1-2天、用药2周、治疗后1-2天各检查1次； 4.2.2安全性指标： 安全性指标包括： ①治疗前后围产期常规检查； ②心（心电图）、肝（ALT、AST）、肾（BUN、Cr）功能； ③治疗过程中出现的其他不良反应。 5 疗效评价标准 5.1 血象疗效 贫血程度标准： 贫血程度标准 等 级 分 数 血 红 蛋 白（Hb） 1 轻 度 90
计划
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外诊治，或导致从临床试验中退出，或实验室检查指标超过正常值的20%。可能出现的不良事件有：①在治疗过程中症状与体征恶化，或伴随疾病出现和恶化；②受试药品与对照药不良反应；③与临床试验无关的一些其他因素。不良事件不一定独立产生，可以是单因素或多个因素的组合。所以，不良事件并不意味着与受试药物有因果关系。在治疗期间有重要医学意义的是那些危及患者生命，或需住院治疗的严重不良事件。对此应采取积极措施预防和处理，以防对受试者造成永久性伤害。 6.2 不良反应或不良事件与药品因果关系判断 目前，已明了化疗药物可导致严重的不良反应类型或程度。而受试药物前期临床试验虽然无明显不良反应，但也可能有预期不到的不良反应或不良事件。因此，对出现的不良反应或不良事件要判定与受试药物、化疗方案以及疾病变化之间相互关系。其与药物因果关系可从以下方面判定：①开始用药时间与可疑不良事件出现时间有无合理性、先后关系；②可疑不良反应是否符合受试药已知或预期到的不良反应类型；③停药或减少剂量，可疑不良反应或不良事件能否减轻或消失；④再次使用受试药后是否再次出现同样反应；⑤所怀疑不良反应或不良事件是否可以用患者疾病状况、合并用药、曾用疗法来解释。根据以上五条标准，其评价标准见表4，并在临床结束后对受试药物安全性作出评价，标准见表5。 6.3 不良事件严重程度 不良事件程度分级标准如下：①轻度：受试者可以忍受，不影响继续治疗，也不需要处理，对受试者健康无明显影响；②中度：受试者难以忍受，需停药或处理，对受试者健康有一定影响；③重度：危及受试者生命，致残或致死，需要立即停药并及时处理。 表4.不良反应或不良事件与药物因果关系 类 型 肯定有关 很可能有关 可能有关 可 疑 不可能有关 与药物有合理的事件顺序 + + + + - 已知的药物不良反应类型 ＋ ＋ ＋ － － 停药后反应减轻或消失 ＋ ＋ ± ± － 再次给药后症状复出或消失 + ？ ？ ？ － 无法用受试者疾病来解释 + + － ± － 注：⑴ “+”肯定；“—”否定；“±”难以肯定或否定；“？”说不清。⑵肯定与可能有关可以认为是不良反应 表5.药物安全性分级评价标准 分级 临床评价标准 1级 安全，无任何不良反应，安全性指标检查无异常 2级 较安全，有轻度不良反应，不需任何处理，可继续用药，安全性检查指标无异常 3级 有中等程度不良反应，或安全性指标检查有轻度异常，处理后可以继续用药 4级 因严重不良反应而中止试验，或安全性检测指标明显异常 6.4 不良反应或不良事件处理 6.4.1 不良反应处理：在临床试验中无论是受试药或化疗方案导致的不良反应均需积极处理，以保证治疗周期的顺利完成。 6.4.2 不良事件处理：自受试者签署知情同意书，并入选参加临床试验开始至最后一次随访之间发生的任何不利的医疗事件，无论这一事件与受试药物是否有因果关系，均需做到：①出现的不良事件，应将其类型、程度、出现时间、持续时间、处理措施、治疗经过等记录于CRF中，并在综合考虑合并症、合并用药基础上，评价与受试药相关性；②发现不良事件，研究者可根据情况决定是否中止临床试验。对因不良事件而停药的病例应进行追踪调查，并详细记录其结果或预后；③治疗中、治疗后出现安全性检测指标异常应及时填写不良事件表，并在适当时间进行复查，且对受试者发病、治疗等情况进行综合分析，以确定是否与受试药有关。 7 质量控制与保证 7.1影响因素分析与控制 尽管前期临床试验获得了较好结论，但也存在一些问题，如化疗方案选择、抗癌药物用量、入选病例年龄、性别等对客观评价临床疗效带来了难度。基于上述，有可能在该课题临床试验中出现如下问题： 7.1.1 数据偏倚：由于该课题设计类型为实用性随机方法，也可能出现基线资料（一般基线或病情基线）偏倚，给客观评判临床疗效带来一些影响。对此，将严格进行随机抽样和分配性别、年龄等措施控制可能出现的偏倚。 7.1.2 混杂因素：为避免两组疗效中夹杂混杂因素，我们将统一化疗方案、规范抗癌药物用量、可控性支持治疗以及严格规范操作是纠正疗效混杂因素的关键。 7.1.3 依从性差：众所周知，抗癌药物的毒副反应会给患者造成精神和肉体上的痛苦。在临床试验中，化疗药物毒性反应会影响受试者对“复方阿胶浆”的依从性。对此，将采用卫教宣传、严密访视、有效的对症支持治疗等措施保证受试者依从性。 7.1.4其他问题：在临床试验过程中，还会有诸如患者是否接受其他药物治疗等问题直接影响对临床疗效的真实性评价。对此，将采取包括所有受试者住院观察以及其他相应措施予以控制。 7.2 质量控制 7.2.1临床试验过程控制措施：除制定临床实施方案外，尽可能参照其他类似临床研究的研究者手册与制定标准操作规程（SOP）实施。 7.2.2研究者质控：加强研究者质控。主要措施有：①培训：在实施方案执行前与执行中需要对研究者进行培训，包括实施方案学习和理解、相关SOP学习和掌握、临床试验中疑难问题应对措施、具体操作规范等。 7.2.3实验室指标质量控制：临床试验过程精确的实验室检查指标对于评定临床疗效非常重要，因此，在临床试验过程中对实验室检查指标将采取以下质量控制措施：①标本送检质量控制：涉及课题研究的关键标本，如外周血象、用于安全性指标观察的标本等，将制定严格的SOP，包括检查时间点、送检时间、检查方法、计量单位、异常数值判定等；②观察指标质量控制：检验科要严格执行卫生部规定的质控标准，定期对检验仪器、标准值、检测指标的灵敏度等进行分析与质控；严格实行盲检
制度
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，对临床试验所检标本应与其他标本一并处理。当研究者发现检测数据有质疑时，尽可能再次取标本送检；③检验数据保存：对临床试验过程中涉及的各种检验数据以电子文档与纸质检验报告两种方式保存。检验科要核对检测指标后，将原始数据保存于计算机中备查。纸质检验报告放入受试者原始病历中，以便填写CRF时核对，并备用科研主管部门检查或稽查时溯源。 7.2.4数据质量控制：加强数据质量控制措施包括：①原始数据溯源：实施现场设在血液肿瘤科病房。当入选病例确定后，住院医师除按照医疗规范进行病历书写、治疗与病程记录外，研究者应将入组病历中各种原始数据核对后，完整的记录在预先制定的CRF中；②数据管理：所有数据经核对无误后将以纸质文件形式保存。③建立数据库：电子文档数据保存的工具是数据库。课题负责单位要建立相应的数据库。 8 统计分析计划 8.1 统计分析数据选择 8.1.1意向治疗(Intent-to-treat，ITT)人群分析：ITT人群是实施方案疗效评价的主要分析人群。所有进入治疗的患者，至少服用过1次药物并有相应疗效评价指标的受试者构成统计分析的ITT人群。ITT分析能够集中与疗效相关部分的缺失数据，将采用之前，最后一次观测数据结转(LOCF)的方法进行补充。 8.1.2符合方案(Per-Protocol，PP)人群分析：PP人群是实施方案疗效评价的次要人群。按实施方案规定只要完成入组、无重要偏倚、完成所有评价内容的受试者构成统计分析的PP人群，其数据集将在试验完成后进行盲态审核时确定。PP人群至少包括以下几个标准：①符合实施方案规定的入选标准；②完成全部治疗计划与访视；③试验期间未使用可能影响疗效评价的药物或方案；④在临床试验过程中，患者具有良好的依从性(服药或接受方案率80%-120%)。 8.1.3 安全性(Safety)人群分析：所有经随机化分组，只要服过一次药物或接受过干预方案治疗，并进行至少一次安全性评估的受试者，构成实施方案统计分析的安全性人群。 8.2 统计分析计划 数据管理和统计分析由中国中医科学院临床评价中心负责完成。分析结果由SAS 6.12软件产生。所有的统计均采用双侧检验，当P值小于或等于0.05时，被认为所检验的差别有统计学意义。定量指标采用定量指标的基本统计描述方法进行描述，包括算术均数、标准差、中位数、最小值、最大值。定性指标计算相应分类下的例数及百分数。具体分析计划如下：①入选及完成病例情况：分别总结各临床试验中心入选、完成病例以及统计分析人群的情况。列出脱落或剔除病例的明细清单；②基线资料可比性分析：分别描述并采用卡方检验比较两组病例的性别、民族等人口学特征的构成；用t检验（或Wilcoxon非参数检验）比较两组病例的年龄分布情况，用行平均得分法比较两组病例的等级资料；治疗前两组病例的二分类变量比较采用卡方检验。对每次访视合并用药给出详细的清单；③临床疗效评价：采用Ridit分析临床缓解率；对各临床试验中心效应采用MHχ2分析；④安全性评价：安全性评价指标中的实验室检查数据比较采用t检验（或Wilcoxon非参数检验）；两组不良事件的发生率比较采用χ2检验或精确概率法（当理论频数小于五的单元数超过20%时），并给出不良事件清单。实验室检查指标以及心电图检查结果列出治疗前后变化情况。并给出研究结束时异常者清单。
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