中药制剂研发新技术、新工艺、新辅料的应用及发展展望--侯世祥（四川大学华西药学院）

nullnull中药制剂研发 新技术、新工艺、新辅料 的应用及发展展望 四川大学华西药学院 药剂学教研室 中药制剂研究室 侯世祥 null一.中药制剂研发过程与特点 二.新技术、新工艺在中药制剂提取中的应用现状 及展望 三.新技术、新工艺在中药制剂纯化中的应用现状 及展望 四.药用辅料在中药制剂处方 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 中的应用现状 及展望null一.中药制剂研发过程与特点 (一)研发过程 医疗实践 中医理论 天然物质 天然药物 实验筛选 炮制处理 提取 浸出物 中药材 (单、复方) 有效部位 纯化 有效成分 制剂技术 新型给药系统及其剂型 成型技术半成品null (二)中药制剂特点 源于实践 未经人为化学修饰 天然化学组合库 朴素的医药理论指导用药 显著地综合疗效特色 药材的加工炮制，提取，纯化 巳成为现代中药制剂学的重要内容 中药中某些成分的特殊疗效与较大的毒副反应 已成为利用新型给药系统的特点与优势 以充分发挥其疗效、克服或减少不良反应 的前沿热门课题null二.新技术、新工艺在中药制剂 提取中的应用现状及展望 (一) 提取在中药制剂研发中的地位与作用 1.改变传统中药制剂面貌的必备步骤 有效部位与药材组织分离 可溶物与不溶物分离 减少剂量、提高疗效 为剂型选择、制剂成型创造良好条件 2.体现有效方剂疗效的桥梁与保证(地位） 3.浸出效果关系药材资源的充分利用 药材资源情况 资源12807种年收购70～80 制剂消耗情况 产量37万吨，品种8000余种 综合利用情况null(二)在提取中的应用现状 1. 药典制剂提取方法现状 统计项目 1985年版 % 2000年版 %成方制剂品种数 242 456 全粉末供用数 170 70.2 261 57.2 部分浸出 26 80 全浸出 46 115 煎煮法 35 48.6 135 69.2 渗滤法 18 25.0 39 20.0浸渍法 2 4 醇回流提取 2 34 17.4 蒸馏法 7 9.7 37 18.9772 30.0195 42.8null2.中药注射剂提取方法现状（载有制法的品种共59个，由于复方多味药材会有多种提取方法，故各法的品种数总和会大于总品种数59） 可见，中药注射剂提取方法仍以煎煮法为主，占54.0%，同时配合蒸馏、乙醇回流、渗漉等其它方法。null(三) 应用进展 1.强化提取新技术、新工艺 利用影响浸出有利因素而采取的强化提取方法 基本原理：外加能量，最大限度增加接触面 增强润湿、渗透作用 增大浓度梯度，降低扩散层厚度 1）胶体磨浸出 浸取颠茄酊制剂 几分钟完成 2）超声波浸出 500千周 颠茄生物碱3h 渗漉48h 3）流化浸出 锥形流化床 提高速度3～4倍 null 4）电磁场下浸出 静态提缬草酸 交流磁场强度25×104安/米 10h，93%； 无磁场 52h，67.5% 5）电磁振动下浸出 插入电磁振动头 花、草、叶样本 提取时间 1.5～2h 浸渍为 48h 6）电场下浸出 直流电源 东莨菪碱浸出 较浸渍法 高20% 时间缩短一半 7）脉冲作用下浸出 能源条件： 气压、液压脉冲，机械脉冲，回转脉冲等 浸出五倍子中鞣质 20min达平衡null8）挤压浸出 压缩浸出器10～50Kg/cm2， 浸出莨菪草10～25min 较常法快19～24倍 9）加压浸出 加压（0.8Kg/cm2）升温115℃ 20分钟，汉防己等6种 10)加压减压交替浸出(温渗强化浸出) 与3.5h常压煎煮者一致 11)半仿生提取法 （Semi-bionic extraction） 理论依据： 口服给药显效的生物药剂学过程 药物性质与消化道pH（2—4～7—8） 方法 适用范围null 2.超临界流体提取新技术 2.1.概念 超临界流体（Supercritical Fluid，SCF） 系指超过气、液两相临界温度和临界压力时的非气、非液流体 CO2的临界点： Pc = 7.38×103 Kpa Tc = 31.1℃ 水的临界点： Pc = 22.08×103 Kpa （218大气压） Tc = 374℃ null 2.2.浸出原理及常用SCF和夹带剂 (1)原理 SCF的溶解能力决定于自身密度，粘度 扩散系数与介电常数等参数 其传质性质使其具有良好的润湿、扩散 与置换的能力 SCF密度接近液体 粘度接近气体 扩散系数是液体100倍 SCF的密度与介电常数受温度，特别是 压力影响极为敏感 改变压力可改变其溶解特性。 当常压时，萃取物即可与SCF分离null(2).常用超临界流体及夹带剂： ●常用SCF及要求： CO2，N2O，乙烷，乙烯， 丙烷，丁烷，甲苯等 ①临界点适中，易操作， 适于热不稳定物质提取 ②稳定，不燃，安全，可靠 ，化学惰性 ③无毒，无害，无残留 ④价廉易得，纯度高，易回收，再生使用 ⑤具优良的传质特性，具高提取效率 null ●夹带剂的使用 夹带剂： SCF虽有溶解能力，但一般较有机溶剂 小，加入与提取物有强亲和力的物质 如 水，乙醇等 作用:（1）明显增加在SCF中的溶解度 （2）因夹带剂不同实现选择性分离null2.3. 提取流程 1 提取器 2 膨胀阀 3 分离器 4 压缩机 设备流程示意图null 2.4.应用实例： 1) 60年代德国和美国学者Zosel et从咖啡 豆中脱除咖啡因，是第一个产业化的超临 界萃取项目 2)挥发油的SFE法与传统水蒸气蒸馏法(SD) 比较优点： (1)挥发油的收率明显提高 (2)提取时间缩短，活性成分含量增高 null3)月见草种子中提月见草油 Tc= 50℃ Pc= 25Mpa 萃取率为20％ 油中γ亚麻酸含量高达10.6％ 优于溶剂法 4)月见草油 Tc=25℃ Pc=2.5×104Kpa 脂肪酸收率19.2% 5)茵陈、连翘等 Tc=40℃ Pc=4×104Kpa 乙醇为夹带剂效率高于正己烷提取 null6)藏药雪灵芝中萃取总皂苷粗品及多糖 总皂苷 Tc=45℃ Pc=10Mpa 70％乙醇作夹带剂条件下得率最高 多糖 在10 MPa、45℃条件下得率最高 不同极性夹带剂的梯度SFE法 与溶剂萃取法比 总皂苷粗品收率提高 18.9倍 多糖收率提高 1.62倍 7)银杏黄酮 250L中试装置 收率较常法高20% 含量高于 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 24%null 2.5超临界流体萃取法应用特点 （对方法的评价） 1）具选择浸出特性 据成分性质使用超临界条件与夹带剂 可选择性浸出特定成分 烟草为例 10～13%水为夹带剂 提芳香性成分 继使水量达 25% 提尼古丁达95% 2）具高的提取效率，尤适于水不溶性成分 3）适于不耐热组分提取 4）溶剂易回收，不残留，节能显著null 5）以CO2为SCF，安全，无污染 是一有希望的提取分离技术 6）有待探索规律，按具体对象实验确定操作条 件或夹带剂的应用 7）基础研究有待加强，此技术处于发展时期,相 平衡与传质基础理论数据不足，被分离物系混 合物，相变复杂，应用规律、数据有待积累。 8）操作压较高8×103～4×104Kpa，对设备要求 严。适用范围、品种选择、生产规模受投入 产出限制 null 3. 微波提取技术 3.1.基本原理 微波(Microwave)是一种波长在1mm～1m、频率在300MHz～300GHz的高频电磁波，介于短波与远红外之间,故称微波。具有使分子极化和离子导电两种效应，可使处于微波电磁场中物质的极性分子或离子快速转动及定向排列，因磨擦和高速旋转而产生热量。可使细胞内极性物质尤其是水分子受微波能作用产生热，致水气化产生的压力使细胞膜破裂，或致细胞收缩，出现孔洞和裂纹，使提取溶剂容易进入细胞内，从而溶解细胞内的物质，达到提取目的。 具有能量集中、穿透力强、选择性高、加热效率高、时间短等特点。null 1    3.2   微波提取技术特点 1)  选择性高 微波提取技术具有较高的选择性。在微波场下，极性分子可吸收微波能产生热量，故对具有不同极性的植物细胞或组织所含成分有不同的作用，故对细胞内成分的作用具有一定的选择性。 实例：●提取高山红景天根茎中的红景天苷 与传统乙醇回流法相比 提取率高，提取时间短，杂蛋白含量明显降低[3]。 有报道认为 ●微波提取的选择性与植物细胞或组织中 的含水量多少有关。 ●微波提取对含不同极性成分中药的提取 选择性不显著，但对不同形态结构中药 的提取有较高的选择性 null 1.2) 提取时间短，能耗低 微波穿透力强，可克服一般加热过程的热传导、热辐 射造成的热量损失，加热效率高，使得提取能耗有效 降低。 表 微波提取与其它提取方法提取时间的比较 药材 指标成分 比较结果 文献 荆芥 挥发油 与回流法比提取时间缩短15倍 [6] 山楂 多糖 与回流法比提取时间缩短7倍 [7] 蜂胶 黄酮 提取时间是浸渍法的一半 [8] 金银花 绿原酸 微波法1min相当于超声波法30min [9] 甘草 甘草酸 微波法8min相当于索氏提取3h [10] 秦艽 龙胆苦苷 微波法3min明显优于水煎法30min [11]null 3) 收率高 提取过程中的温度低，时间短，有效成分的破坏损失 少，因此提取率高。实例： ●甘草中黄酮类化合物的微波提取 与水提法比较 最佳条件：溶剂 38％乙醇 用量 8倍 功率为288w 时间 1min。 结果：微波法(24.6mg·g-1) 水提法(11.4 mg·g-1) 提取时间缩短[12]。 ●红景天叶中挥发油的微波提取 传统蒸馏法比较 最佳条件：溶剂 水 用量 4倍 功率为500～650w 时间 20min 结果：微波法(0.4% . 20min) 传统法(0.15% .5h) 提取时间缩短15倍。null3.3  微波提取的影响因素 1)物料粒度 粒度对龙胆苦苷的提取率的影响 40目高于20目 稍粗 提取液粘度低，利于后续过滤 2)溶剂 会影响微波的传送及对微波能量的吸收利用 ●种类 一般选择适当浓度的乙醇溶液 并可根据需要添加适当的提取辅助剂 实例 优化微波提取甘草酸工艺 结果：提取率 含10%乙醇的0.5%氨水＞氨水＞水 ●用量 适当，与传统提取方法比可减少30%～60% 过多，会造成微波严重衰减 影响微波能量的有效利用null 3)温度 温度直接影响目标成分在提取介质中的溶解度 及扩散速度，从而影响提取效率。微波提取温 度可略低，降低目标成分的受热破坏，减少杂 质成分的提出。 微波提取甘草中甘草酸的工艺 结果：60℃条件下提取效果优于40℃ 4)浓度梯度 浓度梯度影响目标成分的溶出和扩散速度 微波可使目标成分在药材内迅速迁移，提高传 质速度缩短扩散平衡时间，故要采取适当方法 （如搅拌、换新溶剂）提高浓度梯度。 null 3.4 微波提取设备 1)设备构成：微波作用室、抗流口,搅拌系统、 多组线性可调微波源，温度 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 系统、冷却系 统、进出料装置等 2)我国生产厂家 北京雷明科技有限公司MSP2100D 多模微波样品制备系统，有较高压力控制精度 南京杰全微波设备有限公司制茶专用微波提取 设备几分钟茶多酚的一次浸取率达90％以上 上海辰灿轻工机械有限公司的微波提取装置，适 用于水或其他溶媒作溶剂，可进行重复多次提 取， 配有微波和电加热双重装置，同时具有搅 拌装置 null3.5.在中药制剂的研究、生产中的应用实例 1)国外： 90年代初加拿大开发的MAP微波提取系统广泛应用 到香料、调味品、天然色素、中草药、化妆品和土 壤分析等领域 1992年开始陆续取得了美国、墨西哥、日本、西 欧、韩国的专利 许可 商标使用许可商标使用许可商标使用许可商标使用许可商标使用许可 。 2)在中药制剂的研究、生产中的应用 用于一个或一类成分的提取：多糖、黄酮、挥发油 苷类、有机酸的提取等 尝试用于中药复方抗病毒口服液的制备 临床疗效与常规煎煮法比无改变 用在中药有效成分的含量测定中 效缩短检测时间，重现性好null3.6. 微波提取技术展望 1)微波提取中药成分，具有选择性高、提取时间 短、能耗低、收率高等优点，具有广泛的发展 前景。适用范围有一定的局限性 2)目前的研究以提取工艺优化，提高提取率为主。 针对微波作用原理，用化学、药效学、毒理学 方法评价、比较该技术的特点，适用范围，仍 缺乏相应研究。 3)提取原理及影响因素研究还有待进一步深入完 善，微波非热效应对成分稳定性的影响值得探 讨，利于指导合理进行中药材的提取操作。 null4) 完善生产用微波设备，由于微波易泄露， 对人体有一定的损伤，设备的安全性以及 操作保护措施需进一步完善。 5)注意成本核算，微波提取需要使用专用的 提取设备，设备投资费用及安全维护费用 高，如何完善设备，保证使用的安全性， 降低费用，直接关系到此技术在工业生产 中的应用。 null三.新技术、新工艺在中药制剂 纯化中的应用现状及展望 (一) 纯化在中药制剂研发中的地位与作用 1.实现中药制剂现代化的重要步骤 2.达到“三小、三效、五方便”的必备措施 3.改变传统制剂面貌的重要手段 (二) 应用现状null中药注射剂纯化方法现状 （载有制法的品种共59个，有的纯化方法并不一定能归为某类 故各法的品种数总和小于总品种数59） 可见，目前已有标准的中药注射剂纯化方法仍以醇沉法为主，占61.0%，且常用多次醇沉。大孔树脂纯化法及其它方法较少。null (三) 应用进展 1.大孔树脂吸附纯化技术 大孔树脂（Macroporous resin,以下简称树 脂）吸附纯化技术是60年代末发展的分离新技 术，以树脂为工具，达到分离混合物、“去粗 取精”的目的。欲合理应用这一方法，应当 了解四方面问题: 树脂类型、结构与吸附机理； 树脂的质量要术、质量评价； 树脂吸附纯化的一般技术要求； 树脂纯化工艺合理性评价指标与方法。null 1.1.树脂类型、结构与吸附机理 纯化方法的基础与工具 ★类型： 按骨架极性强弱分类 非极性：苯乙烯-二乙烯苯聚合物 中等极性：具甲基丙烯酸酯结构 极性：含腈基、亚砜基、酰胺基、 羰基、酚基等基团 null ★外观、组成与结构： ●外观: 微观小球组成的宏观小球 （如一串葡萄） 微观小球的面积总和 即树脂的（比）表面积 350～450m2/g 1000～1300（H107） ●组成： 聚合单体 苯乙烯 交联剂 二乙烯苯 致孔剂 甲苯、二甲苯等null DIAION HP- 20 微孔结构null●结构式、分子式、型号∶ 型号：D-101 型号：DA-201 型号：DB-301 分子式：[C20H22] n 分子式：[C13H13N] n 分子式：[C15H19O2] n 结构：PSD 结构：PAD 结构：PMD 结构式： 结构式： 结构式：null ★ 吸附机理： 由物体高度分散或表面分子受作用力不 均等而产生表面现象 表面现象之一是具吸附作用 树脂的吸附力是范德华力 这种分子间力包括： 氢键力 定向力 诱导力 色散力 遵从类似物容易吸附类似物原则 吸附容量 主要与比表面积有关 吸附速度 与粒径、孔隙率有关null1.2.树脂的质量要求与质量评价 ★树脂的质量要求 ●一般规格标准 名称、牌（型）号、结构（包括交联剂）、外观、极性等 ●物理参数 粒径范围、含水量、湿密度（真密度、视密度）、干密度（表观密度、骨架密度）、比表面、平均孔径、孔隙率、孔容等 ●残留量限度 未聚合单体、交联剂、致孔剂等添加剂等残留量限度参数 ●树脂残留物总量检查，树脂的安全性等。null ★ 树脂的质量评价 ●残留物检查项目及限度 暂订为: 苯＜2ppm 甲苯 二甲苯 另苯乙烯、烷烃类、 二乙基苯类（二乙烯基）＜20ppm 限量不能高于国家标准或国际通用标准 ●树脂残留物总量检查，建议参考 美联邦条例3卷21条 食品和药品 用蒸馏水、15%乙醇、5%乙酸洗脱 方法：50ml树脂柱，流速350～400ml/h 弃去1L初洗液，收集2L洗液，挥干null 105℃恒重（浸出物重） 850℃恒重（灰分） 二者之差为残留有机物 限度：洗脱提取出的有机物应＜1ppm ●安全性检查 ●苯乙烯型树脂 ●其它类型的树脂 应制订相应基团或添加剂的限量检查 安全性动物试验 null1.3.树脂吸附纯化的一般技术要求 ★ 树脂的前（预）处理 ●新树脂应按所提供的规格、标准验收 ●使用前仍应进行前（预）处理 ●应提供前处理的具体方法与目的 ●建立处理合格与否的评价指标与方法 ●经前（预）处理合格的树脂方可使用null★ 药液的上柱吸附与洗脱分离 纯化工艺的主要工序∶上柱、吸附、洗脱 ●建立合理评价指标，防止泄漏与漏洗 吸附泄漏点（上柱终点） 洗脱起点 （水洗终点） 洗脱终点判定方法。 ●提供树脂用量，上柱、洗脱流速 洗脱剂种类、用量 ●提供纯化工艺具体参数∶ 柱规格、上柱温度、药液浓度等null★ 树脂的再生 恢复树脂吸附纯化功能的操作称为再生 当比吸附量或吸附容量、洗脱量下降时, 需 再生 纯化同一品种的树脂经纯化其吸附容量仍下 降30% 以上则应视为不宜再使用 ●提供再生工艺的方法与目的 ● 建立评价树脂再生是否 符合要求的指标与方法 ●说明树脂经多次反复再生 后纯化效果的一致性 null1.4.树脂纯化工艺合理性评价指标与方法 用比上柱量、比吸附量、比洗脱量、保留率、纯度等树脂吸附特性参数可评价∶上柱、吸附、洗脱三个主要分离纯 化过程的效果、质量、效益 ●沉降密度(Sedimentation density） ρ= W/V （湿视密度） W:干树脂重量 V:水中沉降后体积 单位体积湿树脂干燥后的重量 用于体积-重量换算 便于计算树脂用量 准确评价上柱、吸附、洗脱效果null●比上柱量（Saturation ratio） S=（M上-M残）/W M上:上柱液含量 药液体积×浓度 M残:过柱流出液含量 流出液体积×浓度 评价树脂吸附、承载的能力 是确定树脂用量的参数null●比吸附量（Absorption ratio） A=（M上-M残-M水洗）/W M水洗:水洗脱液含量 水洗脱液体积×浓度 评价树脂的真实吸附能力 是选择树脂种类、评价树脂再生效果的参数 ●比洗脱量（Eluation ratio） E=M洗脱/W M洗脱:洗脱液含量 洗脱液体积×浓度 评价树脂的解吸能力与洗脱溶剂的洗脱能力 是选择树脂种类及洗脱溶剂的参数null●保留率（Reservation rate） R=M洗脱/M浸出×100% M浸出∶上柱前浸出液含量 （浸出液体积×浓度） 评价树脂纯化工艺的效益、适用范围的参数 null ●纯度（Purity） P=M成分/M总固体×100% M成分:洗脱液中可测成分总含量 M总固体∶洗脱液中总固体物量 评价树脂纯化工艺的效果、质量的参数 null2.分子蒸馏 (Molacular distillation) 2.1. 概念 分子蒸馏是在高真空条件下， 利用待蒸馏药液表面分子平均自由 程的不同，进行的特殊的液-液分离 技术。 是纯化技术之一null2.2.原理 分子运动自由程 气态分子相邻两次碰撞所 走的路程 平均自由程 任一分子运动时都在不断变化自 由程，某时间间隔内自由程的平均值 原理 在混合物中 轻分子平均自由程＞重分子 若在离蒸馏液面上方设置一冷凝面使其位置 轻分子平均自由程＞冷凝面＞重分子平均自由程 轻分子必被冷凝，重分子因达不到冷凝面而回 落到馏液中，从而达到混合物分离的目的。 null2.3.分子蒸馏技术研究现状 ★ 20世纪30年代出现，60年代达到工业应用水 平，日、英、美、德、俄相继设计制造了多套 装置， 用于分离天然维生素A； ★ 我国研究始于80年代末 ★ 分子蒸馏技术已在石油化工，塑料、香料、食 品中应用 ★ 医药工业中应用: 如维生素类、甾醇类、油脂、 脂肪酸类、芳香油等高沸点、热敏性及易氧化 物质的分离纯化。 null2.4.分子蒸馏的特点 ★ 由于分子蒸馏真空度高、蒸发速度快、温度 低，较常规蒸馏方法能极好的保留物料的天然 品质； ★ 分子蒸馏热损失少，分离效果好，具有选择 性，在产品分离纯化上，被视为天然品质的保 护与回归者 ★ 适于高沸点、热敏性及易氧化物质的分离纯化 如从山苍子油中分离芳香油柠檬醛[23] 在油脂副产物中分离维生素E 辣椒红色素中除去残留溶剂等， 是分子蒸馏技术在医药工业中的应用实例。 null2.5.分子蒸馏装置 ★ 是分子蒸馏技术的核心，北京化工大学已开发 出成套工业装置 ★ 分子蒸馏装置大多为简单蒸馏型，包括圆筒式、 降膜式与离心式三种 应用较多的是离心式 ★ 离心式分子蒸馏装置的特点是：加热时间短， 可得到极薄的均匀液膜，蒸发效率、热效率及 分离度高，几乎无压力损失，极少有发泡危险， 适用于高粘度液体的分离纯化 null3.反渗透法（Reverse Osmosis） 从溶液中分离溶剂的方法 3.1.原理：净水原理的应用 渗透压 纯水→盐溶液 高度差 反渗透 外加大于盐溶液渗透压的力 反渗透膜 醋酸纤维膜 聚酰胺膜 孔径1-2nm 纯水层厚度2倍效果最佳 选择性吸附─毛细管流动机理 Gibbs吸附式 Γ溶质吸附量,σ溶液表面张力,C溶质浓度 当dσ/dc＞0,则Γ＜0 即可使溶液中溶质在界面上形成负吸附而存在一 个纯水层, 外加压力即可反渗透与溶质分离 null 3.2.应用实例及方法评价 (1）实例：感冒灵水提液的分离浓缩 处方：银花、板兰根、野菊花等六味 装置：外压管束式二醋酸纤维素膜组装 压力45Kg/cm2，截留率98% 透水速度0.1～0.2吨/米2·天 结果：浓度为6.07克/升 经135h达58.20g/升 达真空浓缩要求 (2）方法评价 近19个工作日，浓缩9.5倍 达到实用应增加渗透有效面积null 4.超滤法 (Ultrafiltration) 4.1.概念:选择性分子分离技术 利用特殊高分子膜(醋酸纤维素膜,聚砜膜,分 子量1～3万)在一定条件下(压力,流速,温度) 将药液中不同分子量物质加以分离的新技术 4.2.原理: 似反渗透法净水 变溶剂分离为不同分子量分离 膜的孔径,性能有所不同,似分子筛作用 中药成分中有效成分分子量多在1000以下 无效成分分子量较大 如 淀粉50万 蛋白质0.5～50万 多糖20～50万 果胶,树脂15～30万null4.3.设备与方法 定型超滤机 不同规格(截留分子量大小) 如J-48型超滤机 超滤膜 聚砜膜,列管式 工作压力2～4Kg/cm2 应让预滤达到澄清要求方能超滤 4.4.特点 流程简单,周期短 常温下操作可阻留热原、细菌 能保持活性和稳定性 目前推广情况及问题: 产量 预滤null四.中药制剂中药用辅料 应用现状及展望 (一)药用辅料在制剂研究中的作用 ● 含义 药用辅料是制剂处方设计时，为解决制剂的 成型性、有效性、稳定性、安全性、顺应性 加入处方中的，除主药以外的 一切药用物料的统称。null ●不同剂型辅料的习惯称谓 液态药剂 附加剂 固态剂型 赋形剂 软膏、栓剂 基质 新型给药系统 载体 中药制剂处方设计过程实质是 依据医疗需耍、半成品特性与剂型要求 筛选、应用药用辅料的过程 药用辅料在制剂研究中可起如下作用：null 1.保障药物的有效性 多酶片（胰蛋白、淀粉、脂肪酶） 肠溶衣料 素片 肠溶衣片 2.提高药物稳定性 β-CD 挥发油包合物 3.降低药物毒、副作用 治咳喘 芸香草油 硬脂酸钠 虫蜡 基质→滴丸 具肠溶性 掩盖不良臭味 避免胃刺激性 克服恶心呕吐副作用 4.掩盖，改善药物不良嗅味 糖衣衣料 黄连素 黄连素糖衣片 5.方便药物应用，发挥药物最佳疗效 抛射剂 云南白药云南白药气雾剂null 6.不同辅料与制剂技术可 控制药物显效速度、部位和时间 ●液体、气体、固体分散介质及 速释技术 注射剂、气雾剂、 固体分散体、舌下片、口崩片等 ●高分子 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 、粘稠性阻滞剂等及 缓释延效技术 丸剂、混悬剂 缓释片剂、缓释胶囊剂等 null ●药物载体及靶向给药技术 (Targeted Delivery Drug Technique) 被动靶向技术 微球、纳米粒、脂质体等 主动靶向技术 单抗、配体 修饰的脂质体、纳米粒、 微球等 物理化学靶向技术 磁性微球、栓塞复乳等 null ●PH效应型自调式给药系统 如胰岛素依赖性糖尿病人，若血糖达一定水平时， 葡萄糖（G）可被葡萄糖酸氧化酶(G-OX)氧化产生葡萄糖酸 而降低局部PH。 若G-OX与胰岛素(Insu)一同包被于对PH敏感的水凝胶中 这种凝胶在低PH 时会溶胀或熔融而释放药物 作成制剂,进入体内。 G→{Insu+G-OX}→{Insu+G-00H→pH↓}→Insu G浓度增大，或PH降低，Insu释药浓度也增大。 挑战与难度 聚合物选择，生物相容性。 系统对信息反馈的条件，反应时间null7.不同辅料与制剂技术可改变药物功效： 不同辅料与制剂技术可以使同一药物显现不同的治疗作用 药物 制剂技术 给药途径 治疗作用 硫酸镁 溶液剂 口服 致泻，利胆 注射剂 注射 抗惊厥，降血压 胰酶 肠溶片 口服 助脂肪消化 注射用胰 注射 治疗胸腔积液 蛋白酶 血栓性静脉炎,毒蛇咬伤 盐酸 散剂 口服 催吐 吐根碱 注射剂 注射 阿米巴痢疾 不同辅料与制剂技术可发现药物新用途 相当于发明一种新药null 8. 制剂辅料、处方、工艺影响药物疗效 抗凝血药——双香豆素片 例 第一种片 17年来疗效稳定 为便于服用 新设计处方，变动工艺 第二种凹痕片 无抗凝血作用（溶出度低） 重设计处方 第三种片 药效强，凝血酶元下降 产生了出血倾向 这是一片剂辅料与成型工艺的变动致药效作用变化的实例, 必须引起高度重视。 null(二)药用辅料应用原则　　 二个最基本原则： 1.最低用量原则 满足制剂成型 有效 稳定 方便要求为限 即是说用量恰到好处以 节约原料 降低成本 减少剂量 应用方便 null 2.无不良影响原则 不降低药品的疗效，不产生毒副作用， 不干扰质量监控。 通常要求辅料为“惰性” 物质， 即其物理、化学、生物学性质稳定 避免不良影响，充分用其有利影响， 是应用、研究的重要内容。 null(三)应用现状 1.中药片剂的赋形剂应用现状 共计59种中药片剂，说明的辅料的如下表： 可见，标准中，中药片剂需加辅料大部分未写出，写明的以常用润湿剂、吸收剂、润滑剂、粘合剂为主null2.中药注射剂附加剂应用现状 （已知制法的品种共59个，由于一个品种可有多种附加剂， 故含每种附加剂的品种数总和大于总品种数59个）目前已有标准中药注射剂使用附加剂的频率依次为：增溶剂、止痛剂、等渗调节剂，抗氧剂 null(四)中药制剂辅料应用进展 以中药液体制剂辅料应用技术为例 看中药制剂辅料应用进展 目前重点是提高现有辅料的应用技术 促进新辅料的研发与应用 《中国药典》2005年版一部制剂通则收载的中药液态剂 型有：合剂（口服液）、糖浆剂、酒剂、 酊剂、流浸膏剂、露剂、搽剂、洗剂、 涂膜剂、滴鼻剂、滴眼剂、注射剂等 12种 临床上应用的中药液态剂型还有 灌肠剂、油剂、乳剂等多种 下面按分散系统讨论药用辅料的应用进展null1.中药溶液剂中药用辅料的应用技术 　 中药溶液剂 一般是指药材的提取物（半成品）， 以分子或离子状态分散在溶剂中形成的澄清或澄明液体制剂。 由于中药制剂成分的复杂性，稳定的溶液型液态剂型不多 药典制剂通则规定 贮藏过程中仍应为澄清或澄明的剂型 露剂和溶液型注射剂，其它未作明确性状界定， 如合剂，仅规定为内服液体制剂，糖浆剂为水溶液； 限定为澄清液体的酒剂、酊剂、流浸膏剂等剂型，亦在久置 时可能产生沉淀。这里将这几类液体剂型均归为溶液型。 可见 保持和稳定分子分散状态，即增加半成品的溶解度， 改善溶解成分的物理、化学、生物学稳定性 改善制剂的外观性状， 将成为中药溶液型制剂应用辅料需解决的关键技术问题。 null⑴ 溶剂及其应用技术 ●选择溶剂行之有效的经验规律---- “相似者相溶” 是影响溶剂分子与溶质分子间相互作用的诸多因素（如化学的 、电性的、结构的）综合作用的结果 ●采用复合溶剂或潜溶剂（Cosolvent） 从不同极性溶剂的特点看，可以利用半极性溶剂的诱导偶极 特性，来弥补单一溶剂的不足，这成为溶液型制剂制备中解 决难溶性药物溶解度问题的有效方法之一。 ●中药复方成分溶剂的筛选 中药成分复杂，各成分极性差异较大，成分间的相互作用亦可 能影响其极性，因此，宜在熟悉各成分结构性质的前提下，通 过实验，用测定表观溶解度的方法，选择实用而恰当的溶剂。 ●常用溶剂 药用水 纯化水 注射用水 注射用油 大豆油 麻油 茶油 其它非水溶剂 如乙醇 丙二醇 PEG 500 油酸乙酯等null⑵ 增加半成品溶解度的附加剂及应用技术　　 传统汤剂服用剂量较大原因 复杂中药成分饱和浓度< 有效治疗浓度 只有增加剂量，以满足有效用药剂量要求 溶液型中药新制剂研究要求提高浓度以减小剂量 方法：增加难溶性药物溶解度，加入以下附加剂 增溶剂 助溶剂 复合溶剂 pH调节剂(成盐) 等方法 由于中药成分复杂，性质各异 应用这些辅料必须慎重null●增溶剂的应用技术 增溶的概念 CMC 增溶剂的增溶性质——分子量与HLB值 HLB值在15～18 有资料载为10～18或15～40者 增溶剂用量的筛选—三元相图制作与意义 增溶剂的毒副作用—非离子型表面活性剂 阳离子型＞阴离子型＞非离子型； 同类型表面活性剂给药途径不同亦不一样： 静注＞口服＞外用； null多认为非离子型口服无毒性 但实验观察有损害肠道生物膜的情况 增溶剂的毒副作用受多种因素影响，无普遍固定规律 药物制剂在应用增溶剂时 应作相应的药理毒理试验 增溶操作法 增溶剂的种类及常用品种 非离子表面活性剂 吐温类 普郎尼克类（Pluronic F-68） 泊洛沙姆（Poloxamer，国产） 关于羟丙基β-环糊精 null ●助溶剂的应用技术 用于复方中药成分助溶未见报道 概念 机理——络合、复盐、缔合 助溶剂 有机酸及其盐、酰胺类、 无机盐、多聚物等 ●潜溶剂（Cosolvent）应用技术 概念 机理 常用潜溶剂 乙醇 甘油 丙二醇等 ●pH调节剂(成盐)的应用技术 复方中应注意的问题 避免顾此失彼 null⑶稳定剂的应用技术 物理、化学、生物学稳定性 ●pH调节剂及其应用 pH调节剂的作用与化学稳定性(水解、氧化)、药物溶解性、药效、生理适应性关系 常用pH调节剂种类及应用方法 种类 酸、碱 缓冲溶液 方法 预测原液pH 据目的选pH调节剂 注意 避免过调 null●抗氧剂选择与应用 作用(种类) 氧化电位低的强还原剂 阻止、延缓氧化过程的阻滞剂 协同剂与螯合剂 常用品种 亚硫酸盐类、VitC、半胱胺酸等 抗坏血酸棕榈酸酯、α-生育酚等 酒石酸、柠檬酸、VitC等 依地酸二钠（EDTA-Na2）、 二巯基丙醇等 null ●防腐剂、矫味、矫臭剂的选择与应用　 防腐剂是指能防止或抑制病源微生物发育生长 的化学药品。广泛用于各种类型液态药剂中， 以保证制剂的生物学稳定性 原则： 由于防腐剂一般无生理作用的专一性，应严格 控制应用范围，在能用药剂学其它方法满足药 剂无菌或达微生物限度要求时，一般不用或少 用抑菌剂。 null选用方法： 应考虑 用量与药液pH值间的关系 油－水分配系数 制剂中其它附加剂对防腐剂的影响 复合防腐剂的应用及安全使用等问题 液态剂型矫味、矫臭 宜充分重视制剂的色、香、味 对药物顺应性的极积意义 null 2.中药混悬剂中药用辅料的应用技术 ⑴中药混悬剂研发的现状与意义 ●含义 混悬剂是指难溶性固体药物以0.5μm 以上微粒分散在液体分散介质中形成的 多相液态制剂。 ●现状 主动设计为混悬剂者少，溶液剂因 浸出方法、溶解度差异、各组分相互作用、 灭菌或贮存影响，由溶液型变成胶体型直至 混悬型。 如中药合剂、糖浆剂、多数口服液，一些流浸 膏、酊剂，严重者明显沉淀，甚至结块，极影 响质量和用药安全。 null●对策 应据所含组分理化性质，用药剂量，经预试， 开发、研究为混悬剂。再据混悬剂的特点与质量 要求 进行辅料选择 工艺研究与质量评价 避免目前实际上存在的的由于液态制剂性状界 定不明，使研制与质控者均难以把握的现状得以 改善 为此，主要通过合理的应用助悬剂、润湿剂、 絮凝与反絮凝剂三种混悬剂的稳定剂来达到。 null⑵ 助悬剂的选用　　 ●概念（Suspending Agents） 是指能增加混悬剂 分散介质粘度，阻止微粒下沉的物质。 ●应用 一般宜通过流变学参数测定，选择具塑 性或假塑性，并兼具触变性的助悬剂为最理想； 用量应适宜，过多会使体系粘稠不易再分散 单用不能得到理想的结果，宜与混悬剂的其它 稳定剂配合使用 通常是在絮凝与反絮凝系统中加适宜助悬剂 以满足混悬剂的全面质量要求null⑶ 润湿剂的应用　 　药物不能被润湿很难制备成稳定混悬剂 复方中药混悬剂的半成品疏水性很强的少见 中药有效成分不少具有疏水性如大黄素、葫芦素等 ●常用润湿剂 一类是表面张力小能与水混溶的液体 如乙醇、甘油等，此类润湿效果不佳 另一类是表面活性剂，有很好的润湿效果 宜根据给药途径不同而选用不同种类的表面活性剂 外用 阴离子型：肥皂、月桂醇硫酸钠等 阳离子型：新洁尔灭等 非离子型：司盘类 内服 非离子型：吐温类，普流罗尼类等。 null⑷ 絮凝剂与反絮凝剂的应用　 絮凝剂、反絮凝剂均是调整混悬剂Zeta电位的电解质。 亲水胶和阴离子型高分子化合物低浓度时，也是有效的絮凝剂 絮凝与反絮凝实质是由微粒间的引力与斥力平衡发生变化所致。而斥力、引力大小的变化与双电层电荷密切相关，若所加电解质能中和电荷，则起絮凝作用；若所加电解质增加了电荷, 则起到了反絮凝的作用。可见电解质既可作絮凝剂又可作反絮凝剂。null⑸ 中药混悬剂稳定剂的综合应用 混悬剂是热力学与动力学均不稳定体系，为达稳定作用，应充分考虑用药目的与影响稳定性的众多因素，采取综合稳定措施。 如在混悬型中药合剂中同时加反絮凝剂与助悬剂，高分子亲水胶的存在使单个存在的微粒不易聚结，粘度增大，下沉缓慢，若成型工艺上能保持在不沉降粒径，即可保持较好的稳定状态。 总之，中药混悬剂稳定剂使用是个复杂问题，影响因素多，因其自身成分复杂, 一般稠度较大, 是否加稳定剂, 如何加需要借助混悬剂有关稳定性理论通过试验探索。 null3.中药乳剂中药用辅料的应用技术 ⑴ 乳剂组成与作用 ●组成乳剂成型三要素：油、水、胶（乳化剂） 两种互不相溶的液体加乳化功而形成的多相液态制剂。 ●作用 乳剂可作为药物的载体 复方中药制剂，处方含挥发油，需作液体制剂， 乳剂是最适宜的剂型。 据药物性质可溶于油、水或混悬于其中制成含药乳 因此，乳剂中药用辅料的应用的关键是 乳化剂及乳化稳定剂的选用与作用机理。null⑵乳化剂的作用机理　　 ● 乳化剂在油、水两相间起到了 降低界面张力 形成界面膜 形成电屏障等作用 可能常常是三种作用的综合体现 ●辅助乳化剂则是通过 增加粘度 与乳化剂形成复合凝聚膜 而增强乳剂的稳定性null⑶乳化剂的选用　 ● 乳剂类型 常用二种：O/W、W/O ● 选用原则与方法 ①了解乳化剂与乳剂类型间关系 乳化剂的HLB值可决定乳剂的类型 即制备 O/W型乳剂应选用HLB值8～18的乳化剂 W/O型