类风湿关节炎的诊断治疗进展

2010� 第 8卷 � 第 1期 � � � 专家 评说 � � � � � � � � � � � � � � � � � C linicalM edication Journa l � 临床药物治疗杂志 � 1���� � � � 2009年 10月 16~ 21日, 第 73届美国风湿病学年会 ( ACR /ARPH )在美国古城费城隆重 举行。会上, 对部分风湿免疫疾病的诊断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 和治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 提出了相关的修改意见。为了使临 床医师临床药师及时了解这些新的诊断标准和治疗方案, 特请本刊编委、北京医院风湿免疫科 主任黄慈波教授就风湿免疫疾病的诊断标准、治疗方案、分类等进展组织撰写了相关文章, 以 飨读者。 编者按 文章编号: 1672- 3384( 2010) - 01- 0001- 05 类风湿关节炎的诊断治疗进展 !作 者 ∀� 黄嘉 � 黄慈波 卫生部北京医院风湿免疫科 � (北京 � 100730) !摘 � 要 ∀� 类风湿关节炎 ( RA )是一个以关节滑膜炎症为特点的慢性自身免疫性疾病。本文介绍美国风湿病学学会 ( ACR)和欧洲抗风湿病联盟 ( EULAR) 2009年关于类风湿关节炎分类标准和评分系统, EULAR 2009治 疗 RA建议等,并详细叙述了非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药、生物制剂等的用法用量。 !关 � 键 � 词 ∀� 类风湿关节炎; 诊断标准;药物治疗;免疫净化疗法 !中图分类号 ∀� R593�22 !文献标识码 ∀� A � � 类风湿关节炎 ( RA )是一个以关节滑膜炎症为 特点的慢性自身免疫性疾病,它可以导致骨的侵蚀 和关节的破坏,最后造成关节畸形。 1� 诊断标准 [ 1] 1�1� 美国风湿病学会 ( ACR ) 1987分类标准 # 晨僵; ∃ 3个或 3个以上关节肿胀 (软组 织 ) ; % 手关节肿胀 (近端指间关节,掌指关节或腕 关节 ); &对称性肿胀 (软组织 ) ; ∋皮下结节; (血 清类风湿因子阳性; )骨关节 X线片示手或腕关节 侵蚀性缺损和 (或 )关节周围骨质疏松。以上 1~ 4 项必须为医师所见,持续 6周或以上, 具备上列 7 项标准中的 4项,即可诊断类风湿关节炎。 1�2� ACR和欧洲抗风湿病联盟 ( EULAR ) 2009年 的 RA分类标准和评分系统 类风湿关节炎的早期诊断和早期治疗已成为 治疗类风湿关节炎迫切需要,以往的分类标准不能 达到早期诊断的目的, 分类标准不等于诊断标准。 临床工作更需要一个可靠的疾病缓解标准 (包括临 床缓解与结构进展等问题 )。但实际上制定一个早 期类风湿关节炎的分类标准很困难,有人提出了炎 性关节炎的概念, 甚至提出了早期炎性关节炎的概 念,正是因为这部分患者炎性关节炎不是全部, 而 是部分发展为类风湿关节炎,在新的分类标准中如 果判断有可能发展为持续炎性关节炎或破坏性关 节炎,这类关节炎就被认为是类风湿关节炎。 1�2�1� 必要条件 � 至少一个关节肿痛, 并有滑膜 炎的证据 (临床或超声或磁共振成像 ); 在为分化 关节炎中需要排除其他疾病引起的关节炎症状和 体征。 1�2�2� 其他条件 � # 血清学:抗环瓜氨酸肽抗体 ( CCP)和类风湿因子 ( RF); ∃受累关节的种类 (小 或大关节 )和数量; %滑膜炎的病程; &急性血象反 应:红细胞沉降率 ( ESR)和 C-反应蛋白 ( CRP)。 1�3� 类风湿关节炎的诊断 1�3�1� 诊断第一步 � 满足 2项必要条件, 并有常 规典型放射学 RA骨破坏的改变, 可明确诊断为类 � �专家 评说 C linicalMed icat ion Journal 2010� 第 8卷 � 第 1期� 临床药物治疗杂志 � 2���� � 风湿关节炎,具体 步骤 新产品开发流程的步骤课题研究的五个步骤成本核算步骤微型课题研究步骤数控铣床操作步骤 见图 1。 图 1� 类风湿关节炎的诊断步骤 1�3�2� 诊断第二步 � 如没有常规典型放射学类风 湿关节炎骨破坏的改变,需要进入以下分类评分系 统,见 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 1。请记住以下分值表中的得分。不同的 关节受累情况再加上区域辨别条件中的任何项目, 评分大于 6分提示为确定的类风湿关节炎。 表 1� 类风湿关节炎分类评分表 关节受累情况 ( 0 ~ 5) � 1个大关节 0 � 2~ 10个中大关节 1 � 1~ 3个小关节 1 � 4~ 10小个关节 2 � > 10个关节 (至少 1个小关节 ) 3 血清学 ( 0 ~ 3 ) � RA ( - )和抗 CCP( - ) 0 � RF或抗 CCP低滴度 ( + ) 2 � RF或抗 CCP高滴度 ( + ) 3 滑膜炎的病程 ( 0 ~ 1) � < 6周 0 � ∗ 6周 1 急性血象反应 ( 0 ~ 1) � CRP或 ESR正常 0 � CRP或 ESR快 1 1�3�3� 诊断第三步 � 树枝计算法, 根据关节受累 情况: # > 10个关节 (至少 1个小关节 ); ∃ 4~ 10 个小关节; % 1~ 3个小关节; &2~ 10个中大关节; 按图 2是或否继续分类。 树枝计算法用文字描述: # 如满足受累关节大 于 10个关节 (至少 1个小关节 ) ( 5分 )同时满足血 清学阳性 (或滑膜炎病程 ∗ 6周, 或 ESR /CRP升 高 ) ,评分∗ 6分; ∃ 如满足 4~ 10个小关节受累 ( 3 分 )同时需要满足血清学高滴度阳性, 或血清学低 滴度阳性 +滑膜炎病程∗ 6周 (或 + ESR /CRP升 高 ) ,评分∗ 6分; % 如满足 1 ~ 3个小关节受累 ( 2 分 )同时需要满足血清学高滴度阳性 +滑膜炎病程 ∗ 6周 (或 + ESR /CRP升高 ), 或血清学低滴度阳 性 +滑膜炎病程∗ 6周 + ESR /CRP升高, 评分∗ 6 分; &如满足 2~ 10个中大关节受累 ( 1分 )同时需 要满足血清学高滴度阳性 +滑膜炎病程∗ 6周 + ESR /CRP升高, 评分∗6分。所以只要满足以上任 何一种情况,即提示为确定的类风湿关节炎。 2� 类风湿关节炎的治疗 � � 全面的类风湿关节炎治疗包括: 患者教育、物 理治疗及药物治疗。对确诊类风湿关节炎的患者 应进行疾病教育, 并由专业的理疗师进行关节功能 训练,延缓残疾的发生。 2�1� 药物治疗 药物治疗的策略是:早期诊断、早期治疗; 联合 用药;长期观察。目的是缓解关节炎引起的关节肿 痛、晨僵等症状; 控制疾病发展, 防止关节骨的破 坏,减低致残率并改善其功能。治疗类风湿关节炎 的药物主要分为 4类, 即非甾体抗炎药、改善病情 的抗风湿药物、肾上腺糖皮质激素及植物药制剂。 确诊类风湿关节炎后, 在服用非甾体抗炎药物 同时,使用慢作用抗风湿药, 常首选柳氮磺吡啶或 甲氨蝶呤,亦可选用羟氯喹或来氟米特。单用一种 抗风湿药物或进展性类风湿关节炎及难治性类风 湿关节炎疗效不佳,可采用不同作用机制的抗风湿 药物联合治疗。常用的治疗方案有柳氮磺吡啶 +甲 氨蝶呤或羟氯喹 + 甲氨蝶呤。若对甲氨蝶呤不能 耐受或有禁忌证时,可用来氟米特替代。也可柳氮 磺吡啶 +羟氯喹联用。 欧洲抗风湿病联盟 2009治疗 RA建议主要包 括:早期积极治疗,尽可能达到临床缓解的目标; 严 格控制;甲氨蝶呤是治疗的核心药物; 甲氨蝶呤疗 效不好或有预后差的因素时及早使用肿瘤坏死因 子 ( TNF��)抑制药;合理使用糖皮质激素。长期缓 解者可逐渐减药或停药。先减或停用皮质激素, 其 次是生 物制剂, 最后考虑 是否减 停甲氨 蝶 呤或其他传统慢作用抗风湿药。甲氨蝶呤有禁忌 2010� 第 8卷 � 第 1期 � � � 专家 评说 � � � � � � � � � � � � � � � � � C linicalM edication Journa l � 临床药物治疗杂志 � 3���� � 图 2� 类风湿关节炎诊断树枝计算法 或不能耐受者可选择柳氮磺吡啶、来氟米特、注射 金等。难治性类风湿关节炎并对生物制剂有禁忌 者可选择上述慢作用抗风湿药联合或单用下述药 药治疗:硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺等。 2�1�1� 非甾体抗炎药物的选择 � 非甾体抗炎药通 过抑制环氧化酶活性减少前列腺素合成, 可以减少 关节肿胀及疼痛, 但不能改变病程, 不应单独使 用 [ 2]。在该类药中,以阿司匹林为代表的水杨酸类 药物由于用量大且易致凝血功能障碍, 已不用于治 疗类风湿关节炎。吲哚类药物中的吲哚美辛 ( 25mg, t id, 口服 ) ,因胃肠道反应严重已较少应用。 但吲哚美辛 50~ 100mg, qd, 肛肠使用。因其消炎 镇痛作用强,胃肠道不良反应小而仍在临床使用。 临床常用的苯酰酸衍生物-双氯酚酸钠 (双氯芬酸, 25mg, tid,口服; 双氯芬酸钠缓释胶囊, 50mg, b id)。 丙酸衍生物-布洛芬缓释胶囊 ( 0�3g, b id, 口服 )疗 效较好。也可选用昔康类药物 -美洛昔康 ( 15mg, qd,口服 )。非酸性药物-萘丁美酮 ( 110g, b id, 口 服 ) , 胃肠道不良反应较轻。昔布类药物-塞来昔 布 ( 200mg,每日 1~ 2次, 口服, 依托考昔, 120mg, qd)胃肠道安全性较高。 非甾体抗炎药常见不良反应包括胃肠道反应, 重者可致消化道溃疡而引起出血、穿孔等; 肾脏受 累,如水钠潴留、血尿和蛋白尿及间质性肾炎等; 还 可致血液系统改变, 如外周血细胞减少、再生障碍 性贫血等,还可有肝功能损害。极少数病人出现过 敏反应如皮疹、哮喘等。应避免同时使用两种或两 种以上非甾体抗炎药物,因其增加不良反应的同时 却不会增加疗效。足量使用一种非甾体抗炎药物 1~ 2周后,观察疗效, 若仍不缓解再考虑更换另一 种非甾体抗炎药物。经治疗关节肿痛及晨僵消失 后,可停用非甾体抗炎药物。 � �专家 评说 C linicalMed icat ion Journal 2010� 第 8卷 � 第 1期� 临床药物治疗杂志 � 4���� � 2�1�2� 慢作用抗风湿药物的选择 � 慢作用抗风湿 药起效较慢,临床症状的明显改善需要 1~ 3个月, 甚至半年,故又称为慢作用药。 柳氮磺吡啶其作用机制是抑制前列腺素合成, 并可减少血液循环中活化的淋巴细胞, 使 IgM型类 风湿因子滴度下降。用法:第 1周, 250mg, tid; 第 2 周, 500mg, tid;第 3周, 1000mg, b id,口服。用药4~ 8周开始起效, 通常服用 6~ 18个月。其不良反应 有胃肠道反应和皮疹,偶有骨髓抑制。磺胺类过敏 者禁用,但可改用爱迪沙, 015g, t id,口服。 抗疟药主要抑制抗原提呈细胞的提呈功能并阻 止炎症细胞因子白细胞介素 - 21的释放。#磷酸氯 喹: 250mg, qd,口服。 4~ 6周后减量至 125mg, qd,口 服。 ∃羟氯喹: 200mg, bid, 口服, 4~ 6周后减量至 200mg, qd,口服。抗疟药服用后 3~ 4个月疗效达到 高峰,若连用半年仍无效时, 应更换另一类抗风湿 药。抗疟药中,羟氯喹不良反应较磷酸氯喹轻,但价 格略高。此类药物可引起视网膜变性而失明,故服 药过程中,应每半年检查一次眼底。此外,窦房结功 能不全、心动过缓及传导阻滞等病人禁用。 金诺芬商品名瑞得,可抑制单核细胞分泌白细 胞介素 �21,并能抑制胶原的合成。用法: 3mg, bid, 口服。 3~ 4个月才起效, 6个月时出现最大疗效。 若服用 9个月时仍无效, 应更换另一类抗风湿药。 主要不良反应有胃肠道反应、血液系统受累及肝肾 功能损害。孕妇及哺乳期妇女禁用。由于金诺芬 起效慢且对类风湿关节炎的疗效不如柳氮磺吡啶 和甲氨蝶呤,故应用日益减少。 甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶, 使嘌呤合成 受抑制, 从而抑制胸腺嘧啶合成 ; 减少中性粒细 胞的趋化作用;抑制炎症细胞因子的释放。用法 为每周 7� 5~ 10m g, 顿服。本品起效较快, 最早 为 1个月, 通常为 2~ 3个月, 且疗效较为肯定。 常见的不良反应为胃肠道反应及皮疹, 可有骨髓 抑制及肺间质改变等。EULAR 2009治疗 RA建 议: 甲氨蝶呤为核心药物 ( anchor drug) , 小剂量 (每周 7�5 ~ 20m g)每周使用是长期最有效和安 全的药物。大剂量 (每周 20 ~ 30mg )时有细胞 毒和其他不良反应, 根据个体差异决定是否使用 大剂量。初始治疗可单用甲氨蝶呤 , 快加: 每周 5mg; 慢减: 每周 2� 5m g, 合并使用叶酸明显减少 胃肠不良反应。 硫唑嘌呤商品名依木兰,通过抑制肌苷酸的合 成干扰腺嘌呤、鸟嘌呤、核糖核苷酸合成而抑制核 糖核酸和脱氧核糖核酸的合成。用法: 50mg, qd, 口 服。若无不良反应, 1个月后加量至 50mg, b id, 口 服。不良反应有脱发、皮疹和胃肠道反应等, 可有 骨髓抑制。 来氟米特商品名爱若华, 是新型的免疫抑制 药。来氟米特可影响核糖核酸和脱氧核糖核酸的 合成,还可抑制 T淋巴细胞的蛋白酪氨酸激酶的活 性,从而抑制了免疫反应。用法: 20mg, qd, 口服。 服药后 3~ 6周起效, 12周时达到稳定有效浓度, 此时可减量至 10mg, qd,口服。不良反应主要有胃 肠道反应,如腹泻等, 还可有脱发、皮疹等。也可出 现肝酶谱增高和白细胞减少等。上述免疫抑制药 可有性腺抑制, 故青少年及未婚女性应慎用, 但来 氟米特目前尚无性腺抑制的报道。国外学者认为 免疫抑制有诱发肿瘤的可能性。 吗替麦考酚酸酯 ( mycopheno late mo feli,l MMF) 是由瑞士罗氏公司推出的新一代高效免疫抑制药, 通用名为骁悉。 1997年在国内上市, 其机制是选 择性抑制与排斥反应有关的 T淋巴细胞和 B淋巴 细胞。临床观察服用 MMF 3个月以后, 患者关节 受累数目减少, 关节功能显著改善, 且外周血的类 风湿因子消失,免疫球蛋白以及淋巴细胞总数等指 标都有不同程度降低。不良反应主要集中在免疫 抑制合并感染。 环孢素 ( cyclosporin, CS)用于重症 RA, 主要优 点为无骨髓抑制作用, 主要不良反应为血肌酐和血 压上升等。 沙利度胺是谷氨酸衍生物,能有效抑制 TNF��等 2010� 第 8卷 � 第 1期 � � � 专家 评说 � � � � � � � � � � � � � � � � � C linicalM edication Journa l � 临床药物治疗杂志 � 5���� � 多种炎症因子的表达,延缓 RA的发展。用法:沙立度 胺, 25mg,每晚 1次,最大量可至每日 100~ 200mg。 2�1�3� 生物制剂 � 应用于临床治疗 RA 的生物 制剂包括了抗 CD4单克隆抗体、白细胞介素 �1 ( IL�1 )抑制药及 TNF��抑制药。抗 CD4单克隆 抗体文献报道在欧、美等采用抗 CD4单抗治疗 RA 已达 200多例, 取得了令人满意的效果, 剂 量为每日 10~ 25mg, 每个疗程为 10d, 如无明显 过敏反应 , 4周后再进行第 2个疗程。白细胞介 素 �1( IL�1)抑制药对难治性 RA和早期 RA患者 的短期临床疗效显著, 患者临床改善率达 20% ~ 35% , 但疗效和安全性还有待进一步证实。 TNF��抑制药一种为嵌合抗体: 利普单抗 ( in flix� im ab) , 另一种为可溶性 TNF��受体: 依那西普 ( etanercept)。两种化合物都是通过抑制 TNF�� 的下游效应阻断炎症。 TNF��抑制药至今尚无 公认的严重不良反应。依那西普 (益赛普 )成人 推荐剂量为 25m g, 皮下注射 , 每 周 2次, 或 50mg,皮下注射, 每周 1次 [ 3 ]。对于生物制剂, EULAR 2009治疗 RA的建议: TNF��抑制药首 选, 联合甲氨蝶呤使用。甲氨蝶呤和其他传统慢 作用抗风湿药治疗不理想者应加用 TNF��抑制 药。有预后不好因素者可初始使用甲氨蝶呤 + TNF��抑制药。TNF��抑制药治疗失败: 可选择 另一 TNF��抑制药, 或者 abatacep t, 利妥昔单抗 ( ritux im ab)或者人源型抗人白细胞介素 �6受体 抗体 ( tocilizumab)。 2�1�4� 糖皮质激素 � 在类风湿关节炎治疗中, 原 则上不用激素。但对有严重的关节外症状者 (如高热、大量心包积液、多个类风湿结节等 ) , 可小剂量使用, 如泼尼松, 10 ~ 15m g� d- 1, 晨起 顿服, 待症状改善后逐渐减量并停药。对于糖皮 质激素, EULAR 2009治疗 RA的建议: 大剂量 ( 40~ 60mg� d- 1 )可作为诱导缓解。应避免激素 > 10mg� d- 1的长期使用。小剂量 ( < 5mg� d- 1 )长期 维持有争议。 2�1�5� 植物药制剂 � 雷公藤总苷片治疗类风湿关 节炎,其机制可能是抑制淋巴细胞的作用而阻止免 疫球蛋白合成。用法为 20mg, tid,口服。主要不良 反应有造血系统损害、肝脏损伤,特别是性腺抑制, 可引起月经紊乱甚至闭经, 故未婚女性或已婚未孕 的年轻女患者应禁用。 帕夫林, 是在白芍总苷中提取, 具有双向免疫 调节作用,是一种抗炎和免疫调节药, 临床试验结 果发现,该药治疗 RA的 疗效接近于 MTX, 病人耐 受性较好。用法是 2粒, tid,口服,服用 3~ 6个月。 主要不良反应是胃肠道反应。 2�2� 免疫净化 除了药物治疗外, 免疫净化疗法 ( immuno� aphe resis)对类风湿关节炎也是一种有效的治疗 方法。免疫净化疗法是利用离心分离、膜分离或 吸附分离等技术去除血循环中异常的抗原、抗 体、免疫复合物、炎症介质等病理成分, 或去除 免疫细胞 (如淋巴细胞、中性粒细胞 ) , 以达到治 疗疾病目的的一种治疗方法。目前, 免疫净化疗 法已广泛应用于治疗多种免疫相关性疾病, 常用 的免疫净化疗法包括血浆置换、免疫吸附和白细 胞净化。类风湿关节炎是一种由自身免疫功能 紊乱引起的疾病,患者血清中存在多种自身抗体 和致炎细胞因子、炎症介质, 免疫净化疗法可安 全迅速有效去除致病成分, 对快速地缓解病情进 展, 提高药物疗效能起到很好的桥梁作用和辅助 作用。 2002年美国风湿病学会将免疫吸附作为 RA的治疗方法之一 [ 2 ]。 !参考文献∀ [ 1 ]A rnett FC, Edw orthy Sm, B lock DA, et al . 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