颅脑创伤的药物治疗进展

西部医学 2007年 11月 第 19卷第 6期 Med J West China，November 2007，Vo1．1 9，No．6 颅脑创伤的药物治疗进展 杨 玺 综述 史 忠 审校 (第三军医大学新桥医院急诊科，重庆 400037) 【摘要】 尽管颅脑创伤入院前处理(现场医学处理)、急诊处理、特别神经加强监护病房有针对性的治疗取得了进展， 然而对颅脑损伤的特效疗法，如过度通气、低温治疗、能量支持、高压氧疗、开颅减压术等疗效还不尽如人意。药物治疗是颅 脑创伤治疗的重要方面，脑保护剂的使用是关注的焦点，本文就近年来对神经保护药物的临床试验和实验室研究进展做一 综述 。 【关键词】 创伤性颅脑损伤； 神经保护药物； 抗炎治疗； 中枢神经系统用药 【中图分 类号】 R651．1 5 【文献标识码】 A 【文章编号】 1 672—3511(2007)06—1182—04 颅脑创伤是 40岁以下病人最常见的死亡原因，创 伤性颅脑损伤(TBI)后的并发症和后遗症也长期困扰 病人，影响其生活质量。TBI的治疗涉及多个方面，除 手术治疗外，目前主要集中在能够影响各种损伤因子 的治疗 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 上，其中药物治疗是 TBI治疗的重要方 面，脑保护剂的使用是关注的焦点。近年来，有许多颅 脑创伤药物治疗研究的进展，如基因治疗、性激素和镁 离子治疗、镇静剂和肌松药的应用、抗炎治疗和中枢神 经系统用药等，本文主要针对后两者综述如下。 1 抗炎治疗 炎症反应是创伤后机体的早期变化之一。适度的 炎症反应对机体具有保护作用，但过度的炎症反应则 是严重创伤后发生多种并发症的重要机制。大脑炎症 反应和细胞凋亡或死亡是TBI进展性组织损伤的两 个相互交织的过程，阻断一个或两个这些通路的策略 作为一项有潜力的治疗研究正在进行中，抗生素和皮 质激素以及抑制补体 C。的治疗通过抗炎和抑制凋亡 对创伤性脑损伤有积极的治疗作用。 1．1 抗生素治疗 现在研究发现雷帕霉素和美满霉 素都具有抑制损伤后炎症反应的作用。雷帕霉素是大 环内酯类抗真菌的抗生素，具有免疫抑制功能。Erlich 等口 对 TBI模型大鼠损伤 4小时后给予雷帕霉素 (0．5mg／kg，1．0mg／kg)，3天后将小鼠处死，用免疫 染色 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 皮质和海马区域各种细胞数量的变化，对照 组病灶皮质区域可见一定数量小胶质细胞，相反，雷帕 霉素治疗组则很少见小胶质细胞，病灶周围存活神经 元的数量增加，病灶周围及星形细胞 中自噬基因 Beclin 1水平轻微增高；在 2～34d的评估期内明显促 进恢复，即使 0．5mg／kg的治疗剂量效果也是明显的， 1．0mg／kg的影响更持久。2006年，Hare等在 Nature 通讯作者：史 忠 副教授 Tel：13228685385 上发表文章指出，抑制 自噬作用会导致神经退行性 变【2 ]，这与 Erlich的研究结果雷帕霉素抗炎和增强 自噬作用可改善TBI预后的结果一致。美满霉素是大 环内酯类抗生素，Bye等[4 研究了TBI闭合性脑损伤 大鼠模型，伤后 30分钟按照 45mg／kg的药量给大鼠 注射美满霉素每 12小时 1次，直至被处死或伤后 3 天，观察 7天时间中用美满霉素治疗后的感染和凋亡 情况。结果表明，美满霉素对凋亡影响不大，但与选择 性抗炎反应有关，神经小胶质细胞活性、白介素一1口 (IL一1口)表达减少。继发性损伤与神经免疫反应有关。 在神经免疫反应中小胶质细胞和星形细胞活化引起活 性氧簇、细胞因子释放[5]，活化的小胶质细胞还产生多 种细胞毒性分子，如氧化亚氮、氧自由基、花生四烯酸 和各种细胞因子。创伤后炎症反应通过多种途径造成 神经元损伤，抗生素治疗作为脑损伤一项新的治疗方 法有必要继续深入研究 。 1．2 抑制补体治疗 伤后CNS补体系统激活可加重 神经炎症和继发性脑损伤[6川]。补体系统是 TBI中枢 神经炎症重要的介质，补体受体 1相关蛋白(Crry)是 细胞补体调节者，抗 Crry抗体与 Crry结合后仍干扰 Crry的功能，出现非限制抗体的激活。Crry在C。转化 酶水平抑制经典补体系统激活和补体旁路途径激活， Leinhase等[g 研究了CNS定向过分表达补体受体 1 相关蛋白(Crry)(一种有效抑制 C。的鼠类补体抑制 物)的转基因小鼠脑损伤后免受补体介导的神经病理 性损害，发现模型为闭合性脑损伤的大鼠TBI后 1小 时注射 1毫克Crry—Ig嵌合体 4小时后显著减少血浆 补体浓度，补体激活与BBB(血脑屏障)损伤和早期神 经炎症反应有关；伤后24小时再次注射 1毫克 Crry- Ig嵌合体，用酵母多糖法测定血浆补体活性明显降 低，到第 7天 NSS评分显示治疗组与对照组比较在神 维普资讯 http://www.cqvip.com 西部医学 2007年 11月 第 19卷第6期 Med J West China，November 2007，Vo1．19，No．6 经学改善上有显著差异，RT—PCR显示创伤后注射 Crry—Ig在损 伤脑半球 神经保 护基 因表 达上调， Western blot分析进一步说明颅内Bcl一2(细胞凋亡抑 制基因)表达蛋白水平增加。该研究说明补体抑制物降 低神经炎症程度和脑继发性损伤。药物治疗在不同水 平阻碍补体系统的激活对于神经炎症和继发性脑损伤 有潜在的治疗意义口 ]，如何保护由于补体介导的神 经炎症引起的脑损伤也是目前重视的研究方向。 1．3 皮质激素治疗 人们对糖皮质激素对 TBI治疗 的认识仍处在一个发展过程中。在 2O世纪 6O年代早 期，Galicich及 French发现应用激素可以减少脑肿瘤 患者的脑肿胀，并可促进这些患者神经功能恢复，因为 脑肿胀是颅脑创伤的常见并发症之一，故激素成为了 重型颅脑创伤 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 的治疗方法。但是随后一系列的前 瞻性试验，发现激素并不能显著降低颅脑创伤患者的 脑肿胀或促进预后，认为应用大剂量激素对颅脑外伤 预后没有明确疗效并且出现许多无法控制的并发症， 如消化道出血、高血糖等；NASCIS(美国国立急性脊 髓损 伤研 究组 )认 为大剂 量 的 甲基强 的松龙 (1次 30mg／kg)可能引发急性脊髓损伤；大剂量的激素治疗 一 度曾经被否定。但也有不少学者认为，糖皮质激素有 许多不可否认且其他药物无法替代的作用：如抑制神 经细胞膜的脂质过氧化反应、稳定细胞膜的通透性、抑 制血管收缩物质的生成、抑制促炎物质的生成等。近年 来 ，又有人认为在脑干损伤、弥漫性脑肿胀、弥漫性轴 索损伤、脊髓损伤患者救治中，大剂量应用激素，特别 是甲基强的松龙能有效保护脑组织，改善预后。至于皮 质激素能否有效且安全应用于 TBI病人?什么时候 用、用多大剂量是目前临床和实验室研究的争论焦点。 ZhiyuanDa]在老鼠 TBI后立即腹腔内内注射地塞 米松每两天一次(1mg／kg，生理盐水 lm1)，免疫组化 检测发现地塞米松在第 1、2天显著减少表达 EMAP一 Ⅱ(内皮单细胞活性多肽)、P2X4R+(P2X4受体)的 细胞数量，但在伤后 4、6天没有影响；表达 AIF一1(同 种异体移植炎症因子一1)的细胞的伤后第 2天减少，在 其他时间点没有改变。表明以上3种物质表达水平与 中枢神经系统损伤后小胶质细胞和巨噬细胞的活性程 度 有关，可能参与二 次脑损伤的级联炎症反应。 P2X4R刺激炎症前细胞 因子释放 ，如 II 一1、II 一6[14．1s3； AIF一1刺激单核细胞／巨噬细胞系中细胞炎症因子 (IL)一6、II 一10和 IL一12p40的产生。地塞米松在损伤 后第 1、2天能抑制 EMAP一Ⅱ、P2X4R+、AIF+ 的细 胞表达，损伤 4～6d后不再起作用，这与最近相关的 TBI临床研究地塞米松缺乏长期的有效作用结论一 致u 。短期内在分子水平上降低炎症相关的细胞毒素 作用，提示地塞米松可以缓解TBI病人脑水肿的临床 表现，临床应用时间宜早，治疗时间宜短。虽然对于长 期的神经元保护和预后没有直接的作用，但美国国立 神经病和卒中研究所 (NINDS)认为伤后 8小时内开 始使用大剂量基甲强的松龙持续使用 24小时有利于 TBI治疗 。 2 中枢神经系统用药 2．1 胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱(Ach)是中枢胆碱 能神经系统的一种重要递质，参与学习和记忆等相关 的生理活动。胆碱酯酶的功能是在胆碱能突触处快速 水解神经递质 Ach，从而终止胆碱能神经的信号传递。 创伤后胆碱不足被认为是促成伤后认知功能障碍常见 原因L1 。因此，有人认为胆碱脂酶抑制药(AchEIs)能 够提高胆碱药理作用，有可能改善 TBI造成的认知缺 陷 。 多奈哌齐(商品名安理申)是第二代胆碱酯酶抑制 剂，最近 Trovato L1 研究了多奈哌齐对 STBI(严重颅 脑损伤)青少年记忆功能的影响，揭示多奈哌齐可提高 STBI青少年的记忆力，包括 TR(全面回忆)、CI TR (恒定长时记忆再现数)、LTS(长期记忆)等指标。 Whelan等对 53名 TBI精神病后遗症患者除了接受 抗抑郁躁狂等精神药物治疗外，对认知缺陷辅用了多 奈哌齐治疗，开始剂量每天5毫克，如果病人能够耐受 逐步增加到每天 1O毫克，治疗后用成人智力量表 (wechsler Adult Intelligence Scale)检测显示多奈哌 齐治疗后患者 IQ明显提高。 利凡斯的明是第二代胆碱脂酶抑制药，已经证实 对轻中度阿尔茨默(氏)型痴呆有治疗作用。Silver 等【2。j选择颅脑伤后24小时GCS评分 6．5～3．5分、中 到重度记忆缺失的患者为研究对象，在伤后 1年随机 让患者服用 12周利凡斯的明或安慰剂，治疗组前 4周 每天服用 1．5毫克，2次／d，后增加至 3毫克，2次／d， 如果出现不良反应将剂量减为 1．5毫克 2次／d，或者 午饭时服用 3．0毫克 ，晚饭时服用 1．5毫克 (4．5rag／ d)。经过CANTAB RVIP(剑桥神经精神测验 自动蓄 电快速实力信息步骤 A)、HVLT(霍普金斯语言学习 测验)评定，表明利凡斯的明通过抑制乙酰胆碱脂酶和 丁酰胆碱酯酶加强胆碱能传递，对由于大量乙酰胆碱 耗竭引起的复杂记忆或注意力损伤有明显的治疗效 果，虽然有如恶心、头痛、呕吐和头晕等副作用，但总的 来说这项药物治疗安全有效。以上阐述了AchE I在 TBI慢性期的治疗作用。Tenovuo 选择了 111例急 性 TBI病人 ，至少有 以下 一项 的症状 ：疲 劳、记忆 减 退、注意力不集中，病人随机服用了多奈哌齐、加兰他 敏和利凡斯的明，治疗平均维持剂量为多奈哌齐每天 维普资讯 http://www.cqvip.com 西部医学 2007年 l1月 第19卷第 6期 Med J West China，November 2007，Vo1．19，No．6 7．2毫克，加兰他敏(胆碱酯酶抑制剂)5．0毫克，2次／ d，利凡斯的明2．3毫克，2次／d，主要依据病人的主观 感觉判定治疗效果。治疗后 6l 的患者明显好转， 39％反应轻微或没有反应。3种药物之间治疗效果没 有明显区别，年龄、性别、损伤类型不影响治疗效果，说 明乙酰胆碱酯酶对急性 TBI也有治疗价值。 2．2 利地林 利地林是一种中枢神经兴奋药物，长期 以来用于治疗小儿注意力缺陷和多动症，对 TBI病人 亚急性期有催醒作用。多巴胺及其受体在维护神经系 统的正常功能和缺血性脑损伤时的神经保护中起重要 作用，利地林通过阻断多巴胺“灭活”(释放后的重摄 取)过程，使多巴胺在突触间隙的作用时间延长来产生 治疗效应；另外，由于利地林有谷氨基阻滞作用[2 ，具 有神经保护功能。已经有研究显示，利地林能促进成人 和儿童 TBI后认识和行为功能康复，对注意力、记忆 和精神障碍方面有治疗作用 卜 引。针对利地林是否能 够缩短 中重型 TBI病人 住 ICU 和住院 的时间， MoeinE26]选择 了 40例 STBI和 40例 MTBI病人作为 研究对象，在人院当日随机分配到治疗组和对照组。治 疗组住院第 2天每 日服用利地林 0．3mg／kg(最大剂 量 20毫克)，2次／d，直至出院；对照组服用安慰剂。结 果显示，治疗组 STBI病人住院和住 ICU时间比对照 组缩短 23 ；治疗组MTBI病人住 ICU时间为4．09 天，比对照组 5．58天缩短了26 ，住院时间没有明显 差别。说明TBI后利地林能缩短住 ICU和住院时间， 对急性 TBI具有短期的治疗效果。 TBI病人完全康复的一大难题是伴有行为和精神 异常的认知功能障碍，以相应区域知觉、记忆、语言、空 间感觉退化为特征的脑损伤后认知功能障碍。Kim 等L2 ]用双盲法安慰剂对照实验，研究了单次剂量利地 林对 l8名 TBI病人认知功能的影响，特别是记忆力 和视觉空间注意力。选择 TBI后慢性期(伤后 6个 月)，MMSE(细微精神状态检查)评分 20～29分的中 度认知功能障碍患者，在实验前对患者有一个基础认 知功能评定 (T )；两天后所有患者在统一时间(9．0am ～ 6．0pm)服用 20毫克利地林或安慰剂，两个小时后 即药物浓度最高时对患者进行第 2次认知功能评定 (T )；服用药物两天后即药物清除期第 3次进行认知 功能评定(T。)，结果显示，治疗组比对照组 T 时段比 T 时段记忆能力显著提高，表明利地林在TBI慢性期 有积极治疗作用。 文献报道，前额叶与记忆功能相关，多巴胺是与记 忆能力有关的重要物质，向前额叶局部注射多巴胺 D1 受体对抗物导致记忆能力衰退，多巴胺在前额叶相关 作用或许就是利地林的治疗效果的原因。有癫痫病史 的患者应谨慎给药，因为利地林降低惊厥阈值，然而 TBI病人服用利地林后癫痫发病率并没有因此而增 加，临床出现严重副作用的发生机率相对较低。 2．3 神经节苷脂 神经节苷脂(Gg)存在于中枢神经 系统，是细胞膜的主要组成成分，根据糖基的不同分 为 GM (单唾液酸神经节苷脂)等 4种，具有重要的生 理功能，包括促进神经发生分化、促进突触和轴突生 成、促进神经损伤后修复再生等。1984年，我国引进了 复合型神经节苷脂，广泛应用于治疗周围神经病变； 1996年起，我国开始应用 GM 治疗中枢神经系统病 变，包括脑脊髓创伤、脑血管意外等，对于皮层广泛的 退化性病变、较大块脑实质损伤的急性期，应用 GM 在颅脑外伤基本救治的治疗基础上，可以促进神经细 胞生长，促进伤后神经功能恢复。总之，使用神经保护 药物目的是对创伤性脑损伤时发生的分子的、生化的、 细胞的以及微血管的过程施加影响，尽管用于治疗 TBI的神经保护药物很多，但是迄今为止，尚无任何一 项大型随机临床试验结果显示某一种药物对 TBI有 确切的疗效，如钙离子通道拮抗剂、谷氨酸受体拮抗剂 和抗氧化剂等，虽然在动物实验表明有效，但至今没有 得到临床研究的证实，原因可能是人选病人的标准不 合适，或者可能是这些药物作用于特定代谢途径(如谷 氨酸受体)发挥治疗作用的同时，也阻断其他一个或多 个途径，而这些途径能进一步加重脑损伤。 综上所述，抗生素、糖皮质激素、抑制补体治疗以 及各种中枢神经系统的药物，保护大脑功能、促进 TBI 后期康复，随着对其研究越来越深入，相信这些药物将 在临床治疗上发挥更多作用。 【参考文献】 [1] Erlich S，Alexandrovich A，Shohami E，et aI．Rapamycin is a neuroprotective treatment for traumatic brain injury[j]． NeurobioI Dis，2007，26(1)：86—93． [2] Hara T，Nakamura K，Matsul M，et a1．Suppression of basal autophagy in neural cells causes neurodegeneratiVe disease in mice [J]．Nature，2006，(441)：885—889． [3] Komatsu M，Waguri S，Chiba T，et a1．Loss of autophagy in the central nervous system causes neur0degenerati0n in mice[J]． 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