GMP问答

1 如何理解GMP问题解答 根据中国医药设备工程协会2010年年会答疑整理 时间：2010年3月5日晚上 1．A级供风是什么概念？ 笿：在网上公布的版本中，无菌药品附录 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 中的静态，是所有生产设备均已安装就绪， 但没有生产活动且无操作人员在场的状态。在WHO HVAC-2007中提到，静态是指生 产设备已安装并按客户口和供货商同意的方式运行，但没有操作人员在场的状态。二者 意思是相同的。国际药品质量（IPQ）2009第 3卷中明确提到轧盖静态 A级送风的概念， 它指出，轧盖机的静态指有 A级送风，轧盖机在空运行（即无小瓶及铝盖传输）且无操 作人员干预的状态。 2. 网上公布 C+A中的要求，是否要求铝盖灭菌，如果不需要灭菌，那么，A的送风还 有什么意义？ 答：欧盟对轧盖的方式作了这样的说明—轧盖可在 A/B区内，或在无菌操作区以外有 A 级送风保护的洁净区完成，以后又作过修改，其最低要求是 D+A；在欧盟无菌药品附录 中，A级送风是一保证产品无菌状态的强化措施。需要指出的是，欧盟强调对压塞的自 动化检查，凡缺塞和胶塞错位的产品，均应在轧盖前自动剔除，企业应十分注意这一条 款的最终目的。 我国规范附录 1中提到的要求是 C+A，即不强求在无菌区轧盖（也不排除企业采用 此方式）而是欧盟洁净轧盖的概念。在 C+A轧盖时，铝盖不需要灭菌，因为 C级区浮 游菌的动态限度为 100CFU/立方米，铝盖灭菌不仅会给生产操作带来不便，就是灭菌了， 也很容易遭受再次污染，要求在 C级区进行无菌操作，不符合质量风险管理的思想。 需要提醒的是，在欧盟无菌药品附录和我国规范附录 1中，均明确指出产品在压盖 前，尚未达到“完全密封”的状态，加强无菌保护是无菌药品生产的一项重要措施。 3. BSF封口是否可采用 C+A？ 答：吹-灌-封设备是三位一体的设备，如 Rommelag的设备，“吹、灌和封”是在 A保护 下自动完成的。如生产的产品是可最终灭菌的产品，可在 D+A下完成外盖；如是非最 终灭菌的产品，则为 C+A，这类设备在国内用得还不多，具体要求由国家局发布正式稿 后，按主管部门的解释执行。 4.水泡眼/ 铝塑（PTP ）包装的非无菌药品，如压差保持 10-15 pa，就无法生产了，片 子会吹得飘起来，可否取低一些的压差？ 答：洁净级别 A、B、C、D的划分是针对无菌药品的，不要简单地将无菌药品的要求应 用到非无菌药品的生产中去，以避免造成资源的浪费。非无菌药品更多的是实行质量风 2 险管理，一般说，有多种因素影响压差，例如，在一个厂房密封性比较好的系统中，同 样的送风条件下，压差可能会大一些。 对非无菌药品而言，空气对产品的影响要小得多，压差的设定当然要优先满足工艺 的要求。如果工艺都无法进行了，那么就需要对压差作适当的调整。然而，所提到压差 使片子飘起来的原因，确实还难以让人相信，在 10-15pa的范围内，只要有适当的措施， 不大可能出现所述问题。建议作深入调查后，再决定采取适当的处理措施。 5. 在验证中发现隧道干热灭菌器各点温度相差 7℃，如果在低温度点能使细菌内毒素达 到下降 3个对数单位的水平，是否符合 GMP要求，是否还要做微生物挑战试验？ 答：干热灭菌与湿热灭菌有很大的区别，干热灭菌杀灭微生物的机理是氧化，而湿热灭 菌则是蛋白质变质及酶的失活，因此，前者的温度比较高，而后者通常在 121℃或稍低 一些温度下完成，达到 Fo大于 8的要求。干热灭菌达到下降 3个对数单位时，即可认 为符合要求，这已是制药业的惯例。Richard T. Wood博士在灭菌工艺原理中（国际最终 灭菌参数放行研讨会，1999-12月，瑞士）提到，干热灭菌往往和去热原联系在一起。 去热原的工艺条件比孢子杀灭程序要苛刻得多，通常相当于 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 干热灭菌时间 FH的数 十倍。因此，如果干热去热原工艺能使细菌内毒素下降 3个对数单位，那么就没必要再 进行生物指示剂的挑战性实验了。对于一般工器具、容器而言，人们还可以通俗地理解， 用注射用水清洗已能达到使容器的最终淋洗水低于 0.25EU的水平，再下降 3个对数单 位，显然是安全了，因此，当达到 3个对数单位时，微生物挑战性试验不需要再做。 一般好的设备在空载热分布时，各测试点的温差可控制在±5℃的范围。由于热分布 试验中，影响温度的因素较多，如隧道干热灭菌器二侧的压差（通常在 25pa左右）， 输送带的速度等均有影响。如温度分布的均一性超过设备设定的参数，应进行调查，因 为低温点达到要求时，热风温度可能会过高，影响过滤器的寿命。 6.如何理解规范基本要求第 72条：更衣室和盥洗室应方便人员出入，并与使用人数相适 应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通？ 答：这一条与欧盟基本要求第 3.31条相对应。它主要适用于 C、D的级别区，因为无菌 生产区是不设水池及地漏的，已将盥洗间排除在外了，C、D也不宜设盥洗间。在更低 的级别（欧洲的企业将外包区称为 E级，库房为 F级，均不是官方要求）条件下，盥洗 室可设在一般更衣室脱衣、鞋之后，穿一般干净的工作服之前的位置。对仓库而言，可 在仓库人员办公室附近（人员进库区通常也有一个缓冲间）。如果将条款理解为生产区 和仓库都不得设盥洗间，甚至整个生产大楼都不设盥洗室，那是对条款的误解。 7.以前流通蒸汽灭菌的小针，Fo ＜8不予认可，如采用无菌操作+流通蒸汽灭菌，是否 允许？ 答：根据网上公布的草案第九十条 对可最终灭菌的产品不得以除菌过滤工艺替代最终 灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用 0.22μm（更小或相同过滤效 力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体 3 全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。所提的问题与此条款相应，应符 合要求。据了解，欧盟一些企业在 30多年前就是这样做的。然而，企业还尽可能改善 处方或包装形式，避免采用无菌生产工艺，以提高产品的无菌保证水平并降低生产成本。 8. A级 0.45±20%是在何处测试？ 答：欧美均在操作面附件测试（~30公分处），只有WHO 2009草案 4.3款提到 A级 区--高风险作业局部区域，如，灌装区、无菌连接区。通常用单向流操作系统来维持该 区的环境状态。单向流系统在其工作区应均匀送风，在最终过滤器或分配器 15-30公分 下测试点的风速为 0.45±20％m/s (指导值)。应采用可见的气流试验来 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 单向流的均匀 性及有效性。 我国规范草案对测试点无明确规定。按我们理解，有硬质或好的隔离，上下位置测 试结果应无多大变化，采用条式的塑料带时，风速可能因漏风会有些损失。这是一个专 业性很强的问题，宜与专业人员讨论后，再作说明。 9.有一无菌生产线，配液在一处（据介绍是中试设备），但灌装需在另外的二个车间进 行（中试缺乏灌装设备），是否符合 GMP？ 答：从批的定义上去理解，作为一条正常的生产线，不可能采取这种做法。如果是出于 研发的目的，不作为产品出售，则不属 GMP的范畴；如是研发又需进行临床的产品， 就应遵循 GMP的各项要求。由于缺乏必要的图纸来说明工艺操作具体情况，目前只能 作一些原则的说明，即不宜采取这种方式进行无菌生产。 我国与欧盟制药业装备水平相差比较大，现WHO的标准与欧盟很接近，因此，总 体说来，正如安监司领导所说的那样，GMP的实施拟采取分步的方法。对以上问题的 理解，应以国家局主管部门在正式公布后对条款的解释为准。 （说明：在中国医药设备工程协会2010年年会上，就如何理12-07解网上公开的GMP举行了一次答疑活动，由协会高级顾问邓海 根、专家组沈菊平、徐敏凤，葛均友等同志解答，本记要包括了部分企业用小纸条提出的主要问题。）