急性肾功能衰竭药物治疗的最新进展

急性肾功能衰竭药物治疗的最新进展 赖学莉 Ξ 　综述 　黄颂敏 　审校 　　【摘要】　急性肾功能衰竭 (ARF)是一组多种病因引起的临床综合征。根据病人 ARF 的病因、病程、 病理类型和各种药物的不同药理学特点选择具体的治疗方案。近年来随着对 ARF 病程各阶段的病理生理 过程研究的进步 ,有越来越多的治疗 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 (包括药物治疗和非药物治疗) 被应用于动物模型和人体实验。本 文主要介绍近年来药物治疗方面的一些新进展。在低血容量的患者 ,血管加压剂 ,比如去甲肾上腺素、多巴 酚丁胺、血管加压素等 ,被认为是目前最有效的扩容或纠正低血容量的药物。前列腺素能够扩张肾血管并能 利尿利钠因此也正用于临床实验。多巴胺因其能在低浓度时扩张肾血管、利尿利钠等作用曾经被广泛应用 于 ARF 患者 ,但近年的一些研究发现它的一些副作用和并发症使它在 ARF 的治疗方面仍有争议。已有研究 证明钙通道拮抗剂能减少肾移植后急性肾小管坏死 (ATN)的发生。有学者认为袢利尿剂的利尿作用可能延 误 ARF 的及时诊治所以应慎用。目前甘露醇被预防性地用于被认为有高风险患 ATN 的病人 ,但无有力证据 表明它可预防或减少 ATN 的发生且由于它潜在的副作用限制了它的应用。许多生长因子已试用于缺血性 和中毒性肾损伤的修复过程 ,但临床上用生长因子治疗 ARF 还没有满意的疗效。有研究表明心钠素能选择 性地抗 ARF。针对 ARF 中的炎症反应和细胞因子的作用 ,一些药物治疗已逐步开始应用于 ARF 的治疗中。 　　【关键词】　肾功能衰竭 ,急性 [中图分类号 ]R692. 5 　[文献标识码 ] 　A 　[文章编号 ]100124594 (2005) 0520049204 　　急性肾功能衰竭 (ARF) 是各种原发或继发的肾 实质急性损害 ,肾小球滤过功能迅速下降至正常的 50 %以下 ,血尿素氮及血肌酐迅速增高并引起水、电 解质紊乱和酸碱平衡失调及急性尿毒症症状的一种 临床综合征 ,其血肌酐平均每日增加 ≥44. 2μmol/ L。ARF 约占肾病科住院病人的 5 %左右 ,而危重的 住院患者中约有 15 %为 ARF 病人。而且本病的死 亡率甚高 ,一项 20 世纪 90 年代的综述文献报道其 死亡率约为 10 %～15 % ,而对于合并多器官功能衰 竭的 ARF 患者 ,死亡率为 50 %～90 %不等 ,但近年 随着诊治水平的提高 ,特别是血液净化疗法的广泛 应用 ,ARF 的死亡率会有所下降[1 ] 。 1 　ARF 的治疗目的 ①治疗引起 ARF 的原发病 ; ②预防 ARF 发生 ; ③减轻 ARF 的严重性 ,降低死亡率 ; ④缩短 ARF 的 病程[1 ] 。 2 　ARF 的治疗原则 2. 1 　总的治疗原则 ①一般治疗 :卧床休息、补充足够营养等 ; ②维 持水、电解质及酸碱平衡 ; ③控制感染选用敏感抗生 素 ; ④透析治疗包括血液透析血液滤过或腹膜透析 ; ⑤促进肾小管上皮细胞再生修复。 2. 2 　治疗原则 应根据 ARF 的病因、不同病理类型、不同病程 阶段以及药物的不同药理学特点等因素来选择具体 的治疗方案。⑴开始期的治疗 : ①病因治疗 :主要包 括对原发疾病的治疗和纠正全身循环血流动力学障 碍及处理各种内源性和外源性肾毒性物质 ; ②消除 肾血管痉挛 ,改善肾血循环 :a. 654 - 2 的应用 ; b. 血 管扩张剂的应用 ; ③利尿剂的应用 :有渗透性利尿剂 如甘露醇及山梨醇等。强力利尿剂有利尿酸及速尿 等。⑵少尿期的治疗 : ①饮食控制 :给予高碳水化合 物低蛋白质饮食。急性肾衰竭需要能量一般为每日 每公斤体重 126～188 kJ 左右 ; ②液体控制 :应按照 “量出为入”的原则补充入液量 ; ③高钾的防治 :钙剂 的应用 ;b. 钠溶液的应用 ;c. 高渗葡萄糖和胰岛素的 应用 ;d. 透析疗法 ; ④低钠血症的处理 :绝大部分是 稀释性的 ,一般仅需控制水分摄入即可 ; ⑤代谢性酸 94国外医学泌尿系统分册　Urology and nephrology FMS ,Sep 2005 ,Vol . 25 NO. 5 Ξ 作者单位 :610041 成都 ,四川大学华西医院肾脏内科 © 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 中毒的处理 :一般应用碳酸氢钠液或乳酸钠液 ; ⑥低 钙血症、高磷血症的处理 :出现症状性低钙血症时临 时予静脉补钙 ;中重度高磷血症可给予氢氧化铝凝 胶 ; ⑦心力衰竭的治疗 :扩血管为主 ,尤以扩张静脉、 减轻前负荷的药物为主。⑧贫血和出血的处理 :中 重度贫血治疗以输血为主 ;ARF 消化道大量出血的 治疗原则和一般消化道出血的处理原则相似 ; ⑨感 染的预防和治疗 :原则上氨基糖苷类、某些第一代头 孢菌素以及肾功能减退时易蓄积而对脏器造成毒性 的抗生素 ,应慎用或不用。⑶多尿期的治疗 : ①维持 水的平衡 ; ②维持电解质平衡 ; ③防治感染 ; ④加强 营养。⑷恢复期的治疗 :定期随访肾功能 ,避免使用 有肾毒性的药物。 3 　药物的选择 3. 1 　血管加压剂 ARF 患者的肾血流量和肾小球滤过率的减少以 及尿流率的下降是用血管加压剂的理论依据。 3. 1. 1 　去甲肾上腺素 　去甲肾上腺素能够减少健 康动物和人的肾脏血流量。但它对肾脏灌注的最终 效应取决于它在不同血管床的复杂的相互作用以及 病人的身体情况。其对肾血管张力的最终作用取决 于 : ①系统血压的增加和降低的肾交感神经张力启 动压力感受器引起的血管扩张 ; ②肾灌注压的增加 引起的自发调节的收缩血管作用 ; ③直接的α1 介导 的肾脏血管收缩作用 ,这个作用比较弱[2 ] 。一项对 97 例败血症性休克病人的前瞻性研究显示 ,用去甲 肾上腺素治疗的病人的死亡率低于用其他血管加压 剂主要是大剂量多巴胺的病人[3 ] 。 3. 1. 2 　多巴酚丁胺 　多巴酚丁胺是一种不能由机 体自身合成的儿茶酚胺 ,对肾脏无直接作用。它主 要作用于心脏 ,兴奋β1 受体 ;也可兴奋血管的β2 受 体 ,引发周围血管扩张。它对 ARF 的益处在于它能 增加心脏输出量从而增加肾血流量[4 ] 。 3. 1. 3 　血管加压素 　血管加压素通过兴奋血管平 滑肌上的 V1α受体增加系统血管张力。一项对 24 例败血症性休克的病人的随机试验显示 :与去甲肾 上腺素相比 ,在输注了 4 个小时的精氨酸血管加压 素以后 ,患者的尿量、肌酐清除率都有所增加 ,而对 血压和心输出量的影响则和去甲肾上腺素类似[5 ] 。 3. 2 　前列腺素 E 前列腺素能够扩张肾血管 ,增加肾血流量和肾 小球滤过率 ,拮抗抗利尿激素作用从而发挥利尿利 钠的作用 ,并可抑制血小板聚集。21 例 ARF 患者采 用前列腺素 E配合常规治疗 2 周 ,并与常规治疗组 17 例进行比较得出结论 :前列腺素 E 配合治疗 ARF 可以明显地缩短疗程 ,减少并发症 ,改善血栓素与前 列腺的平衡关系[6 ] 。 3. 3 　多巴胺 多巴胺在低浓度时作用于 D1 受体能舒张肾血 管 ,使肾血流量增加 ,肾小球的滤过率也增加。同时 多巴胺具有排钠利尿的作用。能作用于β1 受体使 心输出量增加。但它能增加肾小管袢的侧支循环促 进氯的重吸收 ,同时也增加肾髓质氧耗并加重髓质 缺血。正是由于理论上多巴胺在低剂量 (即所谓的 “肾性剂量”, < 3μg·kg - 1·min - 1) 时有增加肾血流 量、促使利尿、尿钠排泄从而保护肾脏功能的作用 , 低剂量多巴胺曾广泛用于治疗 ARF。但一项 1996 年～1999 年的多中心随机双盲实验 ,将低剂量多巴 胺与安慰剂分别静脉输入 ICU 中的 ARF 患者 ,证实 肾小球滤过率只有较小改变 ,且血肌酐峰值浓度两 组一致 ,也没有其他肾功能的临床指标有显著差 异[7 ] 。130 例早期急性肾功能衰竭患者比较用或不 用肾性剂量多巴胺 (2μg·kg - 1·min - 1) ,病人尿量和 血肌酐的改变及是否需要肾脏替代治疗 ,结论 :早期 急性肾功能衰竭病人使用肾性剂量多巴胺并无肾功 能保护作用[8 ] 。 此外 ,多巴胺的其他方面的作用 ,如降低血清中 乳泌素 ,短暂降低 T 细胞功能这些作用均可削弱机 体免疫力。多巴胺还减少生长激素分泌促甲状腺素 释放。生长激素缺乏导致氮负平衡[7 ] 。因此目前是 否使用低剂量多巴胺还有争议。 3. 4 　钙通道拮抗剂 (CCB) CCB 可提高肾小球的滤过分数、直接抑制近端 小管和内髓集合管对钠的重吸收起利尿、利钠的作 用 ,并有抑制肾内肾素的分泌、清除氧自由基以及保 护细胞免受损伤等作用。一些研究表明 CCB 可以 减少肾移植后急性肾小管坏死 (ATN) 的发生 ,但其 机制还不清楚。另有研究显示氨氯地平可减轻甘油 所致急性肾功能衰竭大鼠的肾功能损害[9 ] 。 3. 5 　袢利尿剂 袢利尿剂可抑制 Cl - 、Na + 、K+ 的主动重吸收 , 使 Cl - 、Na + 、K+大量排出而产生强大利尿作用 ;可 05 国外医学泌尿系统分册　Urology and nephrology FMS ,Sep 2005 ,Vol . 25 NO. 5 © 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 降低肾小管细胞的代谢从而降低氧耗量 ,从理论上 提高肾组织对缺血、缺氧的耐受力 ;并由于尿流增加 而冲刷肾小管 ,减少阻塞及尿液返流。一些研究表 明在少尿期的头 24 小时使用袢利尿剂可以起到利 尿的作用 ,但也有研究表明它不能降低患有 ATN 的 病人的死亡率[5 ] 。有学者认为使用袢利尿剂将少尿 型 ARF 转化为多尿型 ARF 不利于 ARF 的及时诊断 和治疗。因此在 ARF 患者必须慎用袢利尿剂。 3. 6 　甘露醇 甘露醇有渗透性利尿、增加肾血流量、消除氧自 由基、刺激前列腺素 ( PGs) 活性以及细胞保护等作 用。目前甘露醇被预防性地用于被认为有高风险患 ATN 的病人 ,比如进行血管 (主动脉瘤)手术、心脏手 术、肾脏移植、梗阻性黄疸以及横纹肌溶解的病 人[4 ] 。但无有力的证据说明甘露醇有预防或减少 ATN 发生的作用。而且由于甘露醇潜在的副作用 , 如血容量的减少而导致的机体电解质酸碱平衡紊 乱 ,也限制了它在临床的应用。 3. 7 　生长因子 许多生长因子如胰岛素样生长因子 (insulin - like growth factor , IGF) 、肝细胞生长因子 ( hepatocyte growth factor , HGF) 和转化生长因子 - α(transforming growth factor -α,TGF -α) 等已试用于缺血性和中毒 性肾损伤的修复过程。动物研究表明 ,生长因子有 如下有利作用 : ①通过促进 NO 和 PG的分泌 ,而扩 张肾小球人球小动脉和出球小动脉 ,增加肾血流量 , 提高肾小球滤过率 ; ②通过抑制凋亡而降低肾缺血 再灌注损伤的炎症过程 ; ③刺激缺血损伤后肾小管 上皮细胞再生 ,促进 ATN 的恢复 ; ④降低致死率 ,明 显减轻肾组织学损害 ; ⑤预防应用可阻止 ARF 的发 生[10 ] 。动物实验表明 IGF - 1 可改善缺血性 ARF 肾 功能 ,减轻肾小管损伤程度 ,具有促进肾小管上皮再 生恢复的作用[11 ] 。但目前临床上用生长因子治疗 ARF 还没有满意的疗效 ,可能与其副作用及半衰期 较短有关。 3. 8 　心钠素 (ANP) ANP 能够扩张入球小动脉 ,收缩出球小动脉而 提高肾小球滤过率、利尿利钠、抑制肾内肾素分泌以 及保护细胞免受损伤等作用。在预防 ARF 方面 ,动 物实验发现肾动脉钳夹 60 min 后的大鼠持续给予 ANP ,其肾功能状态较对照组有明显的改善。另有 学者报道应用阿拉立肽 (ANP 衍生物)预防造影剂引 起的 ARF ,可减少造影剂引起的肾血流量的下降。 在治疗 ARF 方面 ,一多中心、随机、大样本 (n = 504) 的研究中发现 :应用阿拉立肽 (Anaritide)治疗可增加 少尿型非透析 ATN 患者的尿量 ,并增加该亚组患者 的存活率 ;而对于非少尿型患者 ,其结果正好相反。 也就是阿拉立肽抗 ARF 作用是有选择性的[1 ] 。一 项研究表明 ,对进行心脏手术后的早期缺血性肾功 不全的患者以 50ng·kg - 1·min - 1输注重组人 ANP ,能 够增加肾排泄功能、减少透析的必要性、提高未透析 患者的存活率[12 ] 。 3. 9 　其他 3. 9. 1 　抗肿瘤坏死因子 -α(TNF -α) 　目前动物实 验已经证明抗 TNF 的治疗可以防止肾功能衰竭及 降低死亡率 ,但还未在临床上取得满意的疗效[13 ] 。 3. 9. 2 　一氧化氮合酶 (NOS) 抑制剂 　一氧化氮 (NO)在败血症和 ARF 的发病机制中有重要的地位。 研究结果表明 Can (特异性的诱导型 NOS抑制剂) 能 逆转内毒素引起的低血压 ,阻止内毒素所致血及肾 组织内 N0 水平升高 ,且可改善内毒素引起的肾功 能损害 ,减轻肾小管间质病变 ,提高生存率 ,对内毒 素休克、ARF 有显著的防治作用[14 ] 。 3. 9. 3 　莨菪药 　樟柳碱、东莨菪碱、山莨菪碱可改 善 ARF 时肾内动脉血管的功能 ,降低血液粘度 ,减 轻肾间质水肿 ,从而提高肾组织血流量。研究发现 , 三种莨菪药均不同程度地减轻了油酸致大鼠 ARF 时肾小球和肾小管周围毛细血管的损伤 ,改善了肾 组织缺血 ,同时使肾小管上皮细胞坏死数减少 ,其效 果以樟柳碱较好 ,其次为山莨菪碱和东莨菪碱 ,说明 三种莨菪药对 ARF 时肾微血管损伤均有不同程度 的保护作用 ,进而促进了肾实质细胞功能的恢复 ,其 疗效尚有待临床进一步验证[15 ] 。 3. 9. 4 　活化的蛋白 C(APC) 　APC 因其具有间接和 直接的抗炎作用而受到关注。但其种属特异性限制 了它的应用。重组人的 APC(rh - APC) 目前也因其 有引起出血的危险仅在低出血风险高死亡风险的败 血症病人身上使用。 4 　ARF 的药物治疗展望 随着对 ARF 病程各阶段的病理生理过程的研 究不断深入和分子生物学水平的不断提高 ,针对不 同阶段的细胞因子作用的治疗已经开始在一些动物 15国外医学泌尿系统分册　Urology and nephrology FMS ,Sep 2005 ,Vol . 25 NO. 5 © 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 组织型转谷氨酰胺酶与肾脏纤维化 刘亚红 Ξ 　综述 　程丽静 　闻立荣 　审校 　　【摘要】　组织型转谷氨酰胺酶是转谷氨酰胺酶家族成员之一 ,具有转谷氨酰胺酶活性和 GTP 酶活 性两种作用。晚近研究发现组织型转谷氨酰酶与肾脏纤维化关系密切。 　　【关键词】　肾疾病 ;纤维变性 ;谷氨酰胺酶 [中图分类号 ]R692 　[文献标识码 ] 　A 　[文章编号 ]100124594 (2005) 0520052204 　　转谷氨酰胺酶 (transglutaminase , TG) ,是一类钙 依赖性作用酶 ,它通过催化肽键中谷氨酰胺残基的 γ - 羧酰胺基和多肽链中赖氨酰残基的ε- 氨基之 间的酰基转移反应 ,使蛋白质分子内和分子间形成 ε - (γ - 谷氨酰基) 赖氨酸异肽键 ,从而蛋白质分子 发生交联。TG种类繁多 ,在哺乳动物中广泛分布于 各种组织 ,如皮肤、肾脏、肝脏、前列腺和血液等。 TG家族包括角化细胞转谷氨酰胺酶 ( TG1 或 TGK) 、 组织型转谷氨酰胺酶 (tissue transglutaminase ,tTG,TG2 或 TGⅡ) 、表皮细胞转谷氨酰胺酶 ( TG3 或 TGE) 、前 列腺转谷氨酰胺酶 ( TG4) 和凝血因子 ⅩⅢa 等。近 年来研究表明 ,它们在细胞凋亡、细胞分化、细胞粘 附、动物发育、基质的稳定、伤口愈合等生理和病理 过程中发挥着重要的作用。tTG还具有结合和水解 模型上进行研究。当然 ,ARF 的早期诊断和联合用 药都和此病的预后密切相关。相信随着诊断水平和 治疗水平的提高 ,ARF 的治愈率会有显著提高 ,死亡 率也会下降。 参　考　文　献 1 　陈孝文 ,刘华锋. 急性肾衰竭的药物治疗. 中国中西医结合肾病 杂志 ,2003 ,4 (7) :373 - 374. 2 　Schetz M. Vasopressors and the kidney. Blood Purif ,2002 ,20 :243 - 251. 3 　Martin C ,Viviand X ,Leone M ,et al . Effect of norepinephrine on the out2 come of septic shock. 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