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头孢克肟片年度质量报告.doc

头孢克肟片年度质量报告

chengshaopan
2011-03-04 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《头孢克肟片年度质量报告doc》,可适用于财会领域

复方头孢克洛片年度质量报告头孢克肟片年度质量报告回顾周期:年月日-年月日产品年度质量报告编码:PZNB部门签名时间起草人起草人审核人审核人审核人审核人审核人批准人浙江东日药业有限公司二○一一年二月廿五日目录​ 概述​ 概要……………………………………………………………​ 回顾周期………………………………………………………​ 产品描述………………………………………………………​ 生产质量情况…………………………………………………​ 原辅料内包材情况回顾…………………………………………​ 生产工艺中间控制情况回顾……………………………………​ 关键工艺参数控制情况………………………………………​ 中间产品控制情况……………………………………………​ 物料平衡………………………………………………………​ 成品检验结果回顾…………………………………………………​ 公共系统回顾​ 工艺用水回顾…………………………………………………​ 环境监测回顾…………………………………………………​ 与药品直接接触的工艺用气体质量回顾……………………​ OOS及OOT调查……………………………………………………​ 偏差调查……………………………………………………………​ 稳定性考察及不良趋势分析………………………………………​ 变更控制回顾………………………………………………………​ 验证回顾……………………………………………………………​ 产品退货召回投诉不良反应情况回顾​ 投诉情况回顾…………………………………………………​ 退货召回情况回顾……………………………………………​ 药品不良反应监测情况回顾…………………………………​ 相关研究回顾……………………………………………………​ 上一次年度质量报告跟踪………………………………………​ 结论………………………………………………………………​ 概述​ 概要。根据台州市食品药品监督管理局文件《关于印发台州市药品生产企业产品年度质量报告撰写指南的通知》(台食药监安注〔〕号)的规定对我司受浙江华海药业股份有限公司托生产的头孢克肟片进行年度质量回顾并通过统计和趋势分析证实工艺的一致性。由于头孢克肟片为年月开始首次生产因此将年生产的、、和等四批产品纳入年度产品质量回顾中。​ 回顾周期:年月日-年月日​ 产品描述​ 产品名称(通用名、商品名)、规格、有效期、适应症等通用名称:头孢克肟片汉语拼音:ToubaokewoPian英文名称:CefiximeTablets商品名称:君特规格:g贮藏:密封在阴凉处(不超过℃)保存。有效期:个月适应症:本品适用于对头孢克肟敏感的链球菌属(肠球菌除外)肺炎球菌淋球菌卡他布兰汉球菌大肠杆菌克雷菌属变性杆菌属流感杆菌中头孢克肟敏感菌引起的以下感染有效。慢性支气管炎发作急性支气管炎并发细菌感染支气管扩张合并感染肺炎肾盂肾炎膀胱炎淋球菌性尿道炎急性胆道系统细菌性感染(胆囊炎胆管炎)猩红热中耳炎鼻窦炎。​ 批准注册认证信息取得批件时间:年月日批件有效期:年再注册时间:年月日批准文号:国药准字H执行标准:YBH委托生产批件:浙江省食品药品监督管理局批准委托加工期限为年月日~年月日​ 产品处方物料名称数量头孢克肟kg(按CHNO计)微晶纤维素kg预胶化淀粉kg羟丙纤维素kg聚维酮Kkg欧巴代㎏药用乙醇㎏硬脂酸镁kg制成万片​ 产品工艺流程(简单介绍产品生产工艺生产工艺流程图)工艺流程图(见图一:头孢克肟片工艺流程图)工艺简介:原料头孢克肟和辅料羟丙纤维素、预胶化淀粉、微晶纤维素粉碎过筛混合加粘合剂聚维酮K的乙醇溶液制粒、干燥后加硬脂酸镁整粒总混颗粒检测后压片用欧巴代水溶液包衣铝塑内包装外包装成品检验入库。​ 生产质量情况关键工艺参数工序控制项目关键参数粉碎过筛①、原料细度过目筛②、辅料细度过目筛制粒①、原辅料预混合时间分钟②、原辅料加粘合剂后制粒时间~分钟③、干燥温度~℃④、干颗粒水分~压片①、片子硬度~kPa②、崩解时限小于分钟③、片重差异包衣①、包衣锅转速~转分钟②、进风温度℃~℃图一:头孢克肟片工艺流程图​ 头孢克肟片年度生产质量情况规格包装规格批号数量质量情况g片×板盒合格g片×板盒合格g片×板盒合格g片×板盒合格g片×板盒合格g片×板盒合格g片×板盒合格g片×板盒合格g片×板盒合格g片×板盒合格g片×板盒合格评价:头孢克肟片本回顾期内生产全部批均符合产品质量标准要求无不合格现象。​ 原料内包材质量情况回顾​ 原辅料内包材供应商情况回顾原辅料内包材供应商供应商变更供应商评定头孢克肟广州白云山制药股份有限公司白云山化学制药厂未变更良好微晶纤维素湖州展望药业有限公司未变更良好预胶化淀粉湖州展望药业有限公司未变更良好羟丙纤维素湖州展望药业有限公司未变更良好聚维酮K湖州展望药业有限公司未变更良好硬脂酸镁湖州展望药业有限公司未变更良好药用乙醇湖南尔康制药有限公司未变更良好欧巴代上海卡乐康包衣技术有限公司未变更良好口服固体药用聚氯乙烯硬片芜湖海达塑胶有限公司未变更良好口服固体药品包装用铝箔江苏中金玛泰包装有限公司未变更良好​ 原辅料内包材购进质量情况回顾物料名称购进批次合格批次合格率不合格物料批号头孢克肟……微晶纤维素……预胶化淀粉……羟丙纤维素……聚维酮K……硬脂酸镁……药用乙醇……口服固体药用聚氯乙烯硬片……口服固体药品包装用铝箔……评价:本报告期内生产的各批复方头孢克肟处所用的各批原料、辅料和内包装材料均符合企业内控标准无不合格现象。​ 生产工艺中间控制情况回顾​ 关键工艺参数控制​ 列出关键工艺控制项目和控制范围干燥温度:~℃颗粒水分:~颗粒含量:~片重差异:​ 关键参数控制结果汇总分析。各批干燥控制温度均控制为℃符合工艺要求。​ 中间产品控制情况①颗粒水分分析评价:各批中间体产品水分控制在~之间平均为很好地符合了工艺控制参数要求。②颗粒头孢克肟含量分析评价:各批中间产品颗粒含量均在~之间其平均值为从图中可见虽各批均在控制范围之内但基本都靠近下限现以批情况分析见表:名称批号用量含量水分净用量头孢克肟头孢克肟微晶纤维素ES微晶纤维素预胶化淀粉羟丙纤维素聚维酮K头孢克肟折成中间体水分时重**=辅料折成中间体水分时重合计理论颗粒重理论含量为实际颗粒重含量应为成品的平均片重g,成品标示含量成品含量扣除包衣片增重中间体含量与成品含量合理从上述分析中可以基本得出产品在生产过程中存在含量下降的趋势中间体含量控制指标应适度下调避免不必要的OOS调查。③片重差异分析评价:各批头孢克肟片片重差异均在±之间未发现有超出法定标准限值的情况表明压片设备能够很好地与工艺控制要求相适应。​ 物料平衡评价:各批总物料平衡值均控制在工艺规程规定的~之间物料平衡平均值为。​ 成品检验结果回顾​ 头孢克肟片法定标准为YBH企业内控标准按此制定因本品已载入《中国药典》年版根据国家有关规定本品法定标准变更为《中国药典》年版企业内控标准随之修订检验方法也同期按内控标准进行修订。主要检验指标为性状、鉴别、检查和含量测定检查项分为水分、溶出度、有关物质、溶剂残留和微生物限度。水分:≤溶出度:≥乙醇:≤含量测定:~​ 本年度内所生产的全部批头孢克肟片各项检验指标均符合企业内控标准。以下对成品检测中的水分、溶出度、乙醇和含量测定指标进行控制图分析。①成品水分测定分析②溶出度③乙醇批乙醇残留量为达到了内控标准的上限其具体分析见OOSOOT调查部分。评价:年度头孢克肟片所生产各批成品均符合企业内控标准要求主要控制指标变化平稳但月日以后新增的乙醇残留量因统计的批量小三批产品出现有一批达到了OOS要求标准提高后未对新增的此项目进行匹配性研究按现在工艺参数是否能够有效的保证乙醇残留量符合企业内控标准尚需对今后生产多批次统计分析或对其进行相关验证。​ 公共系统回顾​ 纯化水回顾与头孢克肟片相关的纯化水使用点共有个因《中国药典》年版于年月日生效公司对纯化水监控规程进行了调整由原来的每周对全部使用点均进行一次全项目检测改为贮罐、总送水口、总回水口每日进行全项目检测一次其它各使用点每月轮流检测一次检测项目为微生物限度。岗位检测频次为纯化水运行时每每小时检查流量、压差、反渗透出水、贮罐总出水口、贮罐总回水口的电导率、pH值、氯化物、氨并记录。全年各纯化水使用点按企业内控标准检测各点结果均符合规定岗位检测结果也均符合规定。​ 环境监测回顾空气净化系统本年度内未进行变更对头孢菌素类固体制剂生产线的洁净室区均进行了尘埃粒子、沉降菌监测监测方式为静态监测频次每季度一次。尘埃粒子和沉降菌监测年度已完成四个季度的全部监测各洁净室所测的各次结果均符合三十万级要求。​ 与药品直接接触的工艺用气体质量回顾头孢克肟片生产过程中使用的与产品直接接触的气体是压缩空气公司压缩空气系统采用无油螺杆式空气压缩机压缩空气贮罐输出气体经除油、脱水及μm微孔过滤处理后送入各使用点公司尚未建立有关与药品直接接触的压缩空气监控规程。评价:公司空调净化系统运行稳定各洁净室的洁净度符合三十万级的要求纯化水系统制水点检测各采样点检测指标均符合企业内控标准但压缩空气未建立监测规程应尽快建立。​ OOS及OOT调查​ OOS年度所生产的全部批头孢克肟片中批出现乙醇残留量达到并对此进行了OOS调查相关内容见附件一。​ OOT年度所生产的全部批头孢克肟片发生次OOT简述如下:)年月日收华海药业邮件反馈头孢克肟片批~批成品水分检测数据与我司检测结果相差甚大同时认为湿法制料工序物料平衡值偏高为此进行了相关调查详见附件二。)年月日收华海药业邮件反馈头孢克肟片批华海水分测定值为接近企业内控标准的限值我司测定结果为为此进行了OOT调查详见附件三。评价:年度所生产的全部批头孢克肟片检验过程中发生一次乙醇残留相关的OOS由于为月日以后新增的项目生产批次较少暂不能断定其与生产工艺之间匹配是否合格将在今后生产中追加统计确定是否调整生产工艺表明该产品检验方法设置合理生产工艺参数的可靠控制可得到预期的目标年度所生产的全部批头孢克肟片发生的次OOT调查均是因为双方水分检测数据差异较大本法为费休法测定经调查为华海药业的费休氏水分测定仪存在较大的误差而与生产工艺控制过程无关。因此工艺中的各参数控制可以得到合适的水分结果。​ 偏差调查年度未发生与头孢克肟片生产有关的偏差。评价:年度头孢克肟片生产工艺控制良好表明工艺能够很好地指导产品的生产。​ 稳定性考察及不良趋势分析稳定性考察留样批号:、和批留样包装:市售铝塑包装留样贮存条件:温度~℃RH~。稳定性考察检验项目:性状、鉴别、水分、溶出度、有关物质和含量测定已完成检验时间:个月、个月、个月、个月和个月稳定性考察期间各个项目随着时间的变化趋势进行分析性状:头孢克肟片个批号的稳定性留样均未发生变化鉴别:头孢克肟片个批号的稳定性留样均未发生变化水分:变化趋势图溶出度:变化趋势图有关物质:变化趋势图含量测定:变化趋势图评价:三批头孢克肟片稳定考察结果水分测试结果波动性较大可能系测试误差形成但总体显示水分明显的升高或明显的降低溶出度在已完成考察的个月中测定结果有微小的下降趋势但仍高出注册标准规定的高出许多基本可预见产品货架寿命周期内不会出现溶出度异常的情况有关物质指标出现在均在三个月或个月及以后出现有关物质超出法定标准现象虽然本品长期留样的贮存条件较标准规定的贮存条件相对苛刻但从另一方面本品在贮存期内有关物质会有明显升高的现象应该严格控制出厂前有关物质控制指标避免出现上市后产品指标下降到不符合标准规定的情况含量测定在已完成的个月的考察中其检测结果显示有一定程度的下降但总体不明显除批下降较大外其余两批无明显下降工艺分析三批产品之间无明显差异需进一步确认产品留样结果是否有明显下降。​ 变更控制回顾年度有关头孢克肟片生产变更描述如下:企业内控标准:因本品载入《中国药典》年版二部因此公司根据国家有关规定年月日进行了备案公未内容如下:“本品执行标准由‘YBH’修改为‘《中国药典》年版二部’。【成份】项下化学名修改为‘(R,R)(Z)(氨基--噻唑基)(羧甲氧基)亚氨基乙酰基氨基乙烯基氧代硫杂氮杂双环辛烯羧酸三水合物’【性状】项由‘本品为薄膜衣片除去包衣后显类白色’变更为‘本品为薄膜衣片除去薄膜衣后显白色至淡黄色’【贮藏】项由‘密封在阴凉处保存”变更为“遮光密封在阴凉处保存’。并对说明书和标签做相应修改同时对委托生产厂家(浙江东日药业有限公司)的说明书和标签做相应修改。”公司根据上述内容对企业内控标准进行了变更并于年月日生效其检验方法也同时按药典的要求进行了修订。关键生产设备:未发生变更生产工艺:未发生变更物料:供应商及物料使用品种均未发生变更控制规程及分析方法:成品质量控制规定于年月日始按新版药典进行了修订产品生产所使用的原料、辅料(欧巴代除外)及纯化水的企业内控标准及检验操作规程进行了变更。原料、辅料及纯化水质量标准发生了变更变更依据《中国药典》年版于年月日生效其内控标准及其检验操作规程制修订的依据由原《中国药典》年版或其它法定标准变更为依据《中国药典》年版原料、辅料及纯化水指标的变化未对成品检测指标造成不良影响相反由于上述标准的提高对产品质量的提升有正面效应。​ 验证回顾年度内由于与头孢克肟片生产主要设备、清洁验证再验证已在年完成再验证周期为二年或以上主要设备和清洁方法未发生变更因此年度未对关键设备、清洁进行再验证头孢克肟片在本年度内委托加工首期三批~批进行了验证验证时间为年月验证结果合格头孢克肟片分析方法未进行变更本年度内未进行验证与头孢克肟片生产相关的头孢菌素类生产线其HVAC已完成四个季度的尘埃粒子监测、沉降菌监测有关年度的验证席不评价数据正在统计中各功能间的洁净监测数据符合三十万级洁净要求与头孢克肟片生产相关的纯化水系统已按相关工艺用水监控管理规程进行了监测总送水口、总回水口、贮罐取样口及各使用点其历次监测结果符合报告对本已阐述回顾周期内XX产品线发生的工艺验证、清洁验证、设备验证、分析方法验证等验证情况。与头孢克肟片生产相关的压缩空气系统于年进行了验证验证合格由于公司未制定相关压缩空气监控管理规程无压缩空气监测指标的积累无法对其再验证。评价:年度与头孢克肟片生产相关的验证或监测已完成各验证或监测结果均符合规定对于压缩空气监测将尽快制定相关监测管理规程确定监测指标以便早日开始监测。​ 产品退货召回投诉不良反应情况回顾​ 退货召回情况回顾年度未发生有关头孢克肟片的退货。年度未发生因头孢克肟片质量不合格或产品存在安全隐患而进行的产品召回情况。评价:头孢克肟片年度生产销售情况总体良好无因质量原因退货召回情况发生。​ 投诉情况回顾年度未曾收到有关头孢克肟片的产品质量投诉也无相关头孢克肟片服务投诉。评价:年度头孢克肟片无产品质量和服务方面的投诉表明头孢克肟片产品质量安全可靠疗效稳定以及公司服务质量得到客户认可。​ 药品不良反应监测情况回顾年度我司未曾收到有关头孢克肟片的药品不良反应不良事件(ADRADE)评价:头孢克肟片为头孢菌素类的复方制剂其不良反应相对非头孢菌素类相对较多其产品说明书有明确记载受托加工的头孢克肟片未曾接到相关ADRADE信息表明产品处方设置合理质量稳定可靠规避了很多ADRADE的发生。​ 相关研究回顾年度内作为受托加工方未对产品进行了相关研究。​ 上一次年度质量报告跟踪本期头孢克肟片年度质量报告为首期报告无前期报告不存在上一次年度质量报告的跟踪评价问题。​ 结论结论:年度头孢克肟片经过对产品的物料、生产工艺参数、成品质量控制、公用工程系统、生产过程的偏差、OOS、OOT、稳定性考察、变更控制、验证项目、客户退货召回投诉不良反应等项目的详细分析表明产品工艺参数设置基本合理、质量稳定可靠、安全有效良好的初始控制可达到预期的质量目标。建议:通过对年度头孢克肟片产品回顾分析认为头孢克肟片总体情况较佳但在以下方面需要进行一些改进:、水分测定值波动大:从理论上说该成品中头孢克肟为结晶水形式存在含水率控制为小于实际生产中控制为附近成品片剂稳定性考察中不应有水分的大辅波动情况发生并且实际生产过程中存在委托和受托双方对同一样品测定水分值差异很大的情况尽管经调查分析发现测定结果过于接近法定标准限值产品经重新分析结果应较为合理今后需密切关注此项目的指标及时与受托单位沟通确保产品质量出厂不因仪器检测误差而出现上市后不合格现象。、稳定性考察中的有关物质项异常情况对头孢克肟片前三批产品个月的稳定性考察过程中发现各批均在个月或个月以后出现了有关物质超标现象尽管考察时的贮存条件较标准规定的贮存条件为苛刻但反映产品不稳定应严格控制成品出厂时的有关物质指标。其有关物质的升高是否为主药含量下降造成委托和受托双方应进行深入分析提出合理警戒线和行动线。、中间产品的含量指标统计分析各批中间产品含量测定值均低于内控标准设定的中间线建议对中间产品的含量进行适当的下调避免不必要的OOS。、成品乙醇残留问题年版中国药典生效后生产的三批产品中引入乙醇残留量指标其中有一批产品进行了OOS调查该项目增加及规定值按药典要求设置指标合理但工艺与指标是否匹配未研究如今后还有此现象应通过调整工艺来实现其合理化避免不必要的OOS或OOT调查。、再验证的改进:由于在公用工程系统回顾分析时发现与药品直接接触的压缩空气缺乏监测规程及相关评价标准难以在日常管理工作中积累数据对产品质量的影响难以及时发现成为监控的盲区。公司将尽快制订《压缩空气监控管理规程》等规程和控制标准确保产品质量。

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