抗革兰氏阴性细菌感染药物的研究现状与进展下载_在线阅读_8

作者简介：张致平，男，生于 !"#$ 年，研究员。表 ! 治疗革兰氏阴性细菌感染可选用的药物当前，革兰氏阴性细菌仍然是医院与社区感染中最重要的致病菌，尤以肠杆菌科细菌和非发酵革兰氏阴性杆菌最为常见。已有多种药物可供治疗此等细菌感染选用 %表 ! & ’但细菌对各类药物的耐药性都呈上中国抗生素杂志 ($$# 年 !( 月第 ()卷第 !( 期 ·*$+· !!!!!!!!! ! ! ! !!!!!!!! ! ! ! ! " " " " 综述文章编号：!$$!,)-)" %($$# &!( . $*$+ . $* %! & 具有良好抗革兰氏阴性细菌作用的广谱抗生素广谱青霉素类：氨苄西林，阿莫西林对铜绿假单胞菌有效的广谱青霉素类：羧苄西林，磺苄西林，美洛西林，哌拉西林，阿帕西林’ 天冬西林头孢菌素类：第一、二、三、四代头孢菌素头霉素类：头孢西丁，头孢美唑，头孢替坦，头孢米诺，头孢拉腙 ! .内酰胺酶抑制剂复合剂类：阿莫西林 /克拉维酸，替卡西林 /克拉维酸，氨苄西林 /舒巴坦，阿莫西林 /舒巴坦，头孢哌酮 /舒巴坦，哌拉西林 /三唑巴坦碳青霉烯类：亚胺培南，帕尼培南，美洛培南，比阿培南，012340506 青霉烯类：呋罗培南氨基糖苷类：链霉素，卡那霉素，庆大霉素，妥布霉素，小诺霉素，西索米星，福提霉素，大观霉素，阿米卡星，异帕米星，奈替米星，依替米星，阿贝卡星四环素类：四环素，多西环素，米诺环素其他类抗生素：氯霉素，甲砜霉素，磷霉素 % ( & 具有良好抗革兰氏阴性细菌作用的广谱抗菌药喹诺酮类：诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星，司帕沙星，莫西沙星，加替沙星磺胺与甲氧苄啶类：789，7:9，7;，7:;，7;:，7<7=，7:9 / >:=，溴莫普林硝基呋喃类：呋喃妥因，呋喃唑酮，呋喃西林 % # & 主要抗革兰氏阴性菌的抗生素与抗菌药脂酰化环肽类：多粘菌素 ?，多粘菌素 : 脒型与甲氧基型青霉素类：匹美西林，巴美西林，替莫西林专抗铜绿假单胞菌的头孢菌素类：头孢磺啶单环 ! .内酰胺类：氨曲南，卡芦莫南 % @ & 抗革兰氏阴性厌氧菌的药物抗生素类：多西环素，! .内酰胺酶抑制剂合剂硝基咪唑类：甲硝唑，替硝唑，奥硝唑抗革兰氏阴性细菌感染药物的研究现状与进展 "#$%$&’ %’(’)% (&* (*+(&,$% -& ’.$ #$%$(#,. /0 ’.$#(1$)’-, (2$&’% 0/# 3#(45&$2(’-+$ 6(,’$#-(7 -&0$,’-/&% 张致平 9A35B 9AC,4C5B （中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所，北京 !$$$+$） % 85D2C2E20 FG :0HCIC53J ?CF20IA5FJFBK’ LAC50D0 ）。头孢地尼与头孢布烯为原药型口服药，两者抗革兰氏阴性菌活性均与头孢克肟相似，口服吸收率高于头孢克洛，但受进食影响。头孢泊肟酯、头孢他美酯、头孢托仑酯与头孢卡品酯为酯型前药，口服后在体内迅速水解成原药，!695 为 0 ? >@，"( A 0 依次为 (B C、0B !、 (B (! 与 (B (0@，餐后吸收优于空腹口服。 !% & 碳青霉烯类抗生素 0"世纪 C"年代开始应用的亚胺培南 $ 464:2D26% 抗菌谱广，对革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌，需氧菌与厌氧菌都有很强的抗菌活性，对 ! &内酰胺酶包括超广谱 ! &内酰胺酶稳定，是临床评价最高的抗生素之一，但在体内易受肾脱氢肽酶 $EFGH( %降解，需与该酶的抑制剂西司他丁 $ 14=9.7974D %合用，半衰期短 $ "B I@ %，并有一定中枢神经毒性 $治疗小儿脑膜炎 0( 例，有 ! 例发生痉挛 %。经过大量筛选研究，近年发现对肾脱氢肽酶稳定和消除半衰期较长的碳青霉烯（表 /）。帕尼培南与亚胺培南同样对革兰氏阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧菌有强力抗菌作用，对大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌等革兰氏阴性菌与沙雷氏菌、类杆菌的作用与亚胺培南相同或稍强；抗铜绿假单胞菌活性稍逊于亚胺培南；抗金葡菌与 JK+L活性优于亚胺表 ’ 近年上市的第三代口服头孢菌素表 & 第四代头孢菌素第四代头孢菌素头孢匹罗（123:48<62）头孢吡肟（1232:462）头孢唑兰（123 (II" (II0 (II/ (II! 年份 (II0 (II> (IIN (IIC 首先上市日本日本日本墨西哥日本日本首先上市瑞典瑞典日本日本开发单位藤泽药品盐野义制药三共武田药品明治制果盐野义制药开发单位 F<21@.7 ,B JB + 武田药品藤泽药品试验编号 FKHC(" ,JOH0C(/0 +P*H0!C! QRH"0! 商品名 P238<6 J954:462 Q48.714D S4D123 商品名 P23M0H+ P+HC"! K< (NHC"!N J*H(0"! +H(("C 第三代头孢菌素头孢地尼（123V4D48）头孢布烯（12374UW74D）头孢泊肟酯（123: ! 平均为 ( ?5 @ A "5 & 3 B :，$ 日 $ 次给药 $<，治疗各种社区、重度与混合感染都获得良好疗效 (有效率 @$6 3 9# :。正在开发研究的碳青霉烯有："抗绿假单胞菌活性有所增强的 CDE%&#@、FGE!8"!、;E$"$" (;HE#8&%8 3 #抗 IHJK 活性有所增强的 FGE#?%!、LME8"7%、 NE$$$!!8、OE7@8!87、OE&%7#@! 等；$半衰期有所延长的 FGE!&!& ($5 !B 3、FGE!8"! ($5 8B3、HE$$87%8 (!5 #B 3 等；%可口服的品种 LJE%#?、CPE!7?"、Q,2R*+0.2*- B*SE *+.T (UVE$$%%$@ 3与 +*)./*2*-(OE"%? 3等。 "# $ 青霉烯类抗生素 $@&8 年 W11XY,0X 等基于青霉素与头孢菌素融合的概念，向青霉素骨架中引入双键，增大 ! ’内酰胺环的反应性，以提高抗菌活性的设想设计了青霉烯。初期的化合物如 7E 苯氧乙酰氨基青霉烯酸等因反应性高，极不稳定，与预期相反，未显示出良好活性。后来受碳青霉烯硫霉素构效关系研究的启迪，以反式羟乙基代替 7 ’酰氨基，既保持了青霉烯的 ! ’内酰胺环反应性，又改善了稳定性。经过长时间探索，$@@&年开始有呋罗培南上市。呋罗培南与碳青霉烯同样，抗菌谱广，抗菌活性强，抗革兰氏阴性菌活性与第三代头孢菌素相似，对一般头孢菌素耐药的阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、超广谱 ! ’内酰胺酶产生菌、金葡菌与粪链球菌等革兰氏阳性菌以及脆弱拟杆菌等厌氧菌也有良好作用，但对铜绿假单胞菌无作用。空腹口服 $8"-<，"-,S 为 !5 #7 &< > -T，!$ > ! $B，KZL 为 #5 @8&<·B > -T，$!B 尿中排出仅 86，在粪便中未检出，估计大部分在消化道中分解。治疗 $8"7 例各科感染，有效率为 %"5 #6，不良反应占 85 @6。另据报告，对其他抗菌药治疗无效的呼吸系感染的有效率为 %$5 %6，细菌清除率为 %75 #6，对青霉素与头孢菌素治疗无效病例的有效率为 $""6与 %!5 $6，对喹诺酮治疗无效的有效率为 %&5 #6。呋罗培南对 ! ’内酰胺酶稳定，并有一定抑制作用，但可被嗜麦芽寡养单胞菌产生的金属 ! ’内酰胺酶分解。正在研究中的青霉烯有已完成临床评价的利替培南酯 ( 0.+./*2*- ,[*S.T 3、\IKE!#"，和 I;]E$"&"" 以及注射使用的硫培南 ( Q^T1/*2*-，LME&"?!@ 3等（表 8）。 "# ! ! ’内酰胺酶抑制剂复合制剂 ! ’内酰胺类抗生素耐药性主要是因细菌产生 ! ’内酰胺酶，水解抗生素的 ! ’内酰胺环所致。寻找 ! ’内酰胺酶抑制剂，与抗生素合用是解决耐药性的重要途径之一。克拉维酸 ( [T,_^T,2.[ ,[.X 3、舒巴坦 ( Q^T),[+,-3与多种青霉素或头孢菌素的复合制剂：阿莫西林 >克拉维酸 ( ,^<-*2+.2 3、替卡西林 >克拉维酸 ( +.-*2+.2 3、氨苄西林 >舒巴坦 ( ^2,Q‘2 3、哌拉西林 >舒巴坦 ( Q^+,-.[.TT.2 3、头孢噻肟 >舒巴坦 ( Q^T1+,S.-* 3等在；表 % 近年上市的与完成临床试验的青霉烯首先上市日本 ’ ’ 商品名 a,0012 ’ ’ 英文名 a01/*2*- H.+./*2*- ,[*S.T ’ 新青霉烯呋罗培南利替培南脂 ’ 年份 $@@& ’ ’ 年份 $@@? $@@? !""! !""! 首先上市日本意大利日本美国试验编号 LJE@&7 JIE&##% OE7!& IbE"%!7 商品名 L,0)*2.2 I*00*- G-*<,[.2 c2_,2d 碳青霉烯帕尼培南（/,2./*2*-）美洛培南（-*01/*2*-）比阿培南（).,/*2*-）9! : *0+,/*2*-9# : 开发单位 J^2+10‘ >山の内田边制药武田药品开发单位三共住友制药 W‘*+BEO,X*0T* I*0[e f L15 试验编号 JgE8888 ML > \KE%@$ \IKE!#" ·!"#· 抗革兰氏阴性细菌感染药物的研究现状与进展张致平临床上已显示良好疗效。近年上市的哌拉西林 $三唑巴坦 %商品名：他唑西林 &是新 ! ’内酰胺酶抑制剂三唑巴坦 % ()*+,)-().&与哌拉西林 /0 #组成的制剂，对临床上重要的金葡菌产生的青霉素酶、革兰氏阴性杆菌产生的 123、456 等质粒介导和染色体介导的 ! ’内酰胺酶均有强力的抑制作用。治疗复杂性尿路感染的有效率为 #/7 89；单用哌拉西林仅为 :/7 /9；又以亚胺培南 $西司他丁 %泰能 &作随机对照治疗腹腔感染，哌拉西林 $三唑巴坦的有效率为;<7 !9，明显高于亚胺培南 $西司他丁的 :;9。 ! 其他类抗生素 !" # 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素的抗菌谱广，对革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌有很强的抗菌活性。耐药机制是细菌产生磷酸转移酶、乙酰转移酶、核苷转移酶等氨基糖苷类抗生素修饰酶，使特定的羟基或氨基发生磷酸化、乙酰化或腺苷化而失效。下列三种修饰措施可有效地克服耐药性 = 8 >。 % / &选择地消去氨基糖苷分子中的特定羟基地贝卡星 % ?@,AB)-@CD 双去氧卡那霉素 E& %< &以适当的氨基羟基酸酰化 / 位氨基阿米卡星 % ).@B)-@C，氨羟丁酰卡那霉素 &、异帕米星 % @FAG).@-@C，异丝氨酰庆大霉素 & % H &烷化特定氨基奈替米星 % CA(@.@-@CD IJ乙基西索米星 &、依替米星 %I/J乙基庆大霉素 K/)& %8 &进行双重修饰阿贝卡星 % )L,AB)-@C & !" ! 四环素类抗生素四环素类抗生素与核糖体 H"4亚基结合，阻断细菌蛋白质合成。耐药机制主要有二：即外排机制与核糖体保护。在结构修饰中发现：四环素的 ;位上连有二甲基甘氨酰 %M3N&氨基的甘氨酰四环素 % OPQ-QP-Q-P@CA & 如 M3NJ3RIS、M3NJM3MS1 对起源于核糖体保护与外排机制的耐药菌都有作用 = T >。叔丁基甘氨酰米诺环素 % (@OA-Q-P@CAD NUVJ;H: &对临床分离的重要致病菌 %包括四环素、糖肽与氟喹诺酮类的耐药菌 &有广泛的活性 D 口服 H"".O 后，!.)W <7 #"O $ .P，VXK 为 /!7 ; "O·Y $ .P，"/ $ <长达 H:Y=:，! >。 $ 喹诺酮类抗菌药 %& ’ <" 世纪 !" 年代后期相继有诺氟沙星 % C+LZP+W)-@C &、依诺沙星 % AC+W)-@C &、培氟沙星 % GAZP+W)-@C &、氧氟沙星 % +ZP+W)-@C & 和环丙沙星 % -@GL+ZP+W)-@C &等第三代喹诺酮类抗菌药问世，现已广泛使用，其中环丙沙星的抗菌活性最好，药代动力学性能以氧氟沙星最佳 = # >。<" 世纪 ;" 年代至今，各国开始临床应用的新喹诺酮有 /:种，根据上市后的反馈，有下述三种情况：（/）与过去品种相比或在抗菌作用或在药代动力学性能或在两方面都有所改善的喹诺酮这些新喹诺酮与过去的相比，或在抗菌作用或在药代动力学性能或在两方面都有所改善，各有其特点（表 :、表 !）。洛美沙星的体内抗菌活性优于环丙沙星，半衰期为 #7 TY。托氟沙星抗革兰氏阳性菌与厌氧菌的活性优于以往的品种，半衰期为 87 !Y。芦氟沙星和氟罗沙星的半衰期分别长达 HT 和 /?<@ 6、加替沙星 5 0>A<=3:;>?<@ 6比较平衡地作用于 BC,旋转酶与 BC,拓扑异构酶 -D两个靶位，抗菌性能优于主要作用于 BC,促旋酶的早期品种。莫西沙星与加替沙星抗革兰氏阴性菌活性与环丙沙星相似，抗革兰氏阳性菌的活性比环丙沙星约强 9 倍，对结核分枝杆菌、军团菌、厌氧菌、枝原体、衣原体等亦有作用，%位为甲氧基，大大降低了光敏反应。（#）因不良反应撤出销售或被限制使用的喹诺酮替马沙星因严重毒副作用 5溶血性贫血、低血糖、肾衰、肝毒性 6已自行撤销，曲伐沙星与阿拉沙星因肝脏毒性被限制使用，格帕沙星因心血管事故撤出市场（表 %）E % F。各国竞相研究开发的新喹诺酮有 G" 余种，其中报道已完成或正在进行 --、---期临床试验和颇具开发前景的新化合物列表 ’。这些新喹诺酮的共同特点是既保留了抗革兰氏阴性菌的高活性，又明显增强了抗革兰氏阳性菌活性，并对厌氧菌、枝原体、衣原体等也有作用。西他沙星抗菌谱广，抗菌活性很强，本身无抗真菌活性，但与两性霉素 H、氟康唑、咪康唑等抗真菌药有明显的协同作用。 I3>2J=3:;>?<@ 结构与西他沙星相似，抗菌活性亦相匹敌。KL2<=3:;>?<@抗革兰氏阳性菌的活性比环丙沙星强 % M 79倍，抗革兰氏阴性菌活性不低于环丙沙星，且对环丙沙星耐药株也有作用。B.N&G7抗菌活性与曲伐沙星相似。KO>L@:;>?<@为 7位去氟，%位为二氟甲氧基的新喹诺酮，抗菌谱广，具有良好的抗菌作用。.LALN =3:;>?<@具有 &N氮杂环丁基侧链，$位为二氟苯基的喹诺酮。克林沙星抗菌谱广，抗菌活性强，已完成 ---期临床试验，因光毒性与低血糖等不良反应停止上市申请。近年发现，若干 7N 非氟喹诺酮对环丙沙星耐药菌有作用 E ’ F，如 PKQN’!7!’#! 等。!N 吡酮 5 !NPRO=3:;>?<@ KOLV>=3:;>?<@ TO:W>=3:;>?<@ ,3>AO>=3:;>?<@ 首先上市瑞典德国美国美国年份 $’’$ $’’& $’’& $’’& 开发单位 ,XX:AA 大冢制药 P=? D>;>O TO:W>@ TO:W>@-D 新喹诺酮克林沙星 ( ( 西他沙星 ( ( 西替沙星表 # 完成与进行#、$期临床试验和颇有开发前景的新喹诺酮外文名称 .3<@>=3:;>?<@ KL2<=3:;>?<@ I3>2J=3:;>?<@ +=3:;>?<@ ( K>OL@:;>?<@ .LAL=3:;>?<@ 开发单位 Z>O@LO [>@XOLS +22 北陆制药第一制药第一制药富山化学 Q]ALWL 备注 %N氯代萘啶系 %N甲基 %N氯代 %N甲氧基 %N氟甲氧基 &N氮杂环丁基试验编号 T,N$7& IP.N$&$$7 .PN’’!$’ .PN$$7G$& 试验编号 PBN$!&#’$ +HN!7G%"G ^+*N’"# B_N7%G’> B.N&G7 E!G F TN#%$$ QN9%7% ·!"#· 抗革兰氏阴性细菌感染药物的研究现状与进展张致平 $ % &’&()*’ *’+,-./012’ $ 为细菌必要的一种金属酶，催化新合成细菌蛋白的 34 甲酰甲硫氨酸脱去甲酰基，是原核细胞蛋白合成的关键一步，但对哺乳动物细胞蛋白合成无影响。5-)()26 5),(’76 筛选出 87()9,9)9、554:;<= 等多种羟肟酸类 % 6/*-,?1.)7 17)*2 $化合物，并进行了深入研究 @ ";A "B C。 % D $ :4去氧 4E4 甘露糖辛酮糖酸 4=4 磷酸合成酶抑制剂 :4去氧 4E4甘露糖辛酮糖酸 4=4磷酸合成酶 % :4*’,?/4E4.199,4,7(F0,2,9)7 17)*4=4&6,2&61(’ 2/9(612’ 是细菌磷脂合成途径中重要的酶，筛选出的抑制剂 GE4;#;"=D抗菌谱广，显示出良好抑菌作用，并能抑制革兰氏阴性菌细胞膜形成，但溶解性较差，正在进行结构修饰 @ "> C。 % : $ 细菌脂肪酸合成途径酶抑制剂细菌脂肪酸合成途径与哺乳动物的相同，但合成途径中的多种酶在哺乳动物中组成复合体而发挥作用，细菌则是由单独的酶催化每一步反应。此种差异使相关的酶有成为抗菌靶位的可能性。H6),017(,./7)9 抑制 I1J5、I1JI、 I1JK等酶，在体内、外都有较强的抗结核杆菌作用，分子量低，是一良好的药物化学先导物 @ "!，"= C。 % ; $ 其他近来十分重视新作用机制 %或新作用靶位 $化合物的筛选，仅在 D##D 年 < 月召开的第 ;D 届 LM88M 上报道的新靶位筛选即有 "# 余种 %表 "# $ @"< C。此外，近年还注意到一些非抗菌药如镇静、镇痛、抗组胺等类药物的抗菌活性 @ D# C。 ! 增强与保护抗菌药物抗菌性能的物质探索 !" # 抗菌增强剂研究近年发现 !4内酰胺增强剂 %!4017(1. &,(’9()1(,- $， NM4D!#DBD、NM4D##>"> 与 !4内酰胺类抗生素并用可使 NOP8 的 NLM 大幅度下降，但不能增效非 !4 内酰胺抗菌药 @ D" C，对革兰氏阴性菌的增效剂亦在探索中。 !" $ 抗生素酶抑制剂研究临床分离的 !4 内酰胺类抗生素耐药菌绝大多数是 !4 内酰胺酶产生菌，并用 !4 内酰胺酶抑制剂可克服此种耐药性。近年已有克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦 : 种 ! Q内酰胺酶抑制剂与多种 !4 内酰胺抗生素组成的制剂成功地应用于临床，获得良好疗效。克拉维酸、舒巴坦与三唑巴坦对 8 型与 E 型 !4 内酰胺酶 %即 5F764R17,J/4N’*’)-,2 分类中的 D 类酶 $ 都有很强抑制作用，但克拉维酸不能抑制 M 型 !4 内酰胺酶 %即 M.&M酶 $，舒巴坦只有微弱作用，三唑巴坦稍强。三种 !4内酰胺酶抑制剂对 5型 !4内酰胺酶 %即金属 !4内酰胺酶 $均无抑制作用。急需对 5型与 M型酶有作用的 !4内酰胺酶抑制剂。产生 5型与 M型 !4内酰胺酶的细菌基本上都是革兰氏阴性杆菌。近年发现一些颇具特色的新 !4 内酰胺酶抑制剂 @ "A ; C："对 M型与 8型 !4内酰胺酶都有较强抑制活性的 O, ;=4"DD# %青霉烷砜衍生物 $、 O, ;=4"DB> %单环 !4 内酰胺衍生物 $、5OS4;D!"B %青霉烯衍生物 $；#对金属 !4 内酰胺酶显示强力抑制作用的 MS4"=>">B %青霉烷砜衍生物 $；$对 8、5、M、E 型酶都有作用的广谱 !4 内酰胺酶抑制剂 R4""#;;" %碳青霉烯衍生物 $、>4 %D4吡啶基 $ 4亚甲基青霉烷砜与 >4 %D4 吡啶基 $ 4 亚甲基头孢烯砜等。还报道一些非 !4 内酰胺结构的 !4 内酰胺酶抑制剂：若干有机硼酸衍生物可与丝氨酸型 !4 内酰胺酶的活性中心丝氨酸结合，可逆地抑制 !4 内酰胺酶的活性，可使阿莫西林对革兰氏阴性菌的 NLM下降 = T :D倍。绕丹宁 % -6,*19)9’ $衍生物 OUR4"B!;!< 与 OUR4:":B<= 抑制 M型与 8、E型 !4内酰胺酶。 !" % 增强药物膜渗透性研究在抗生素作用下，细菌外膜发生变异，药物不能渗入，是细菌出现耐药性又一普遍机制。设法开辟新的通透孔道，增强药物渗透性或并用渗透性促进剂等有可能改善此种耐药性。若干带有儿茶酚或羟吡酮部分结构的头孢菌素如 S54"#B"!@DD C与 NH4#!#:4P@D: C等可经由铁转运体系介导透过菌膜，对起因于 G,-)9 蛋白变异的亚胺培南耐药性铜绿假单细胞菌有抗菌活性，而且对耐氧氟沙星的铜绿假单胞菌亦有作用。碳青霉烯 5NP Q "="":<在其主核的 M" 位有碱性基团，亦能通过 G,-)9 以外渠道透过细胞膜，对亚胺培南耐药性铜绿假单胞菌有效 @ D; C。磷霉素分子量小，易吸收，可通过主动转运在菌体内形成高浓度，能使多重耐药性铜绿假单胞菌外膜出现破绽，便于另一抗菌药进攻。近年报道多种协同疗新作用靶位 "V 细菌组氨酸激酶 DV 细菌莽草酸激酶 :V 细菌泛酸激酶 ;V 磷酰烯醇丙酮酸：糖磷酸转移酶（酶 4"） BV 磷酸泛酰巯基乙胺腺苷酰转移酶（GG8H） >V 分支酸合成酶 !V 苯丙氨酸 4(4O38合成酸（G6’4OP） =V 氨基酰 4(4O38合成酶 ?@AB 、’@甲氧基大风子精 L 与氟喹诺酮并用对耐药菌有效 % ?M *。 "JL 泵抑制剂 !A@&M;>>M +由苯丙氨酸、精氨酸与 !@萘胺组成的二肽酰胺 :与 !A@MG>&G +由苯丙氨酸、G@氨甲基环戊胺 @&@羧酸与 ’@氨基喹啉组成的二肽酰胺 :能使左氧氟沙星抗铜绿假单胞菌活性增效 C 倍，简化的化合物 !A@M;C’、!A@M?;G)、!A@&;C’?;、 !A@’>MM’M亦有较强作用 % ?> H ?G *。综上所述，大量化合物正处于不同研究阶段，其中有些会开发成功供临床选用。半个世纪来，积累了大量随机筛选与半随机结构修饰的经验，基因组学研究揭示微生物存在许多潜在的抗生素作用新靶点 % ?’ *，进一步广泛、深入地发掘天然资源，灵活地运用组合化学与组合生物合成等技术创造大量的新化合物，适当地采用自动化高通量筛选程序，无疑得到使治疗革兰氏阴性细菌感染的药物将更快速地发展。参考文献 % > * 张致平 N !@ 内酰胺类抗生素研究的进展 % O * N 中国抗生素杂志，&MMM，&’ +& : P C>Q &MMM，&’ +? : P &?? %& * 原耕平 N 新药シンポジウム R S )&; +T3U1=4=2: % O * N !"#$ %&’"#()*+( >IIG( G& +’ : P );G %? * FVUWV "，K93=X.U4X F，Y9=VV=9 "，#’ ),N ,9U71=42 >Z 84W= U XU[ 3V 53Z5.[ =--=W73\= 34 79=U72=47 8- V=\=9= W822/437[@UW]/39=X U4X 230=X 34-=W7384V % O * N !,-. /-0(&1-&, 2.3#0’，&MM&( C + #/11. > : P >’I %G * 张致平 N 抗耐药菌药物研究进展 % O * N 中国临床药理学杂志，&MM?( >I +> : P ’M %’ * #/2 B ,，R== ^ O，<=V7U " <，#’ ),N Y.[W[.W[W.34=V FN $ 4=_ Z=4=9U7384 8- 187=47 U4736UW7=93U. UZ=47V 7598/Z5 28X3-3WU7384 8- I@U23487=79UW[W.34=V % O * N 4 /#5 !"#%，>IIG，?;（>）P >CG %) * O84=V " J，YU.=V $ A，L=V51U4X= R !，#’ ),N $47323W9863U. UW73\37[ 8- 75= 48\=. Z.[W[.W[W.34=( Y$"@I?)( 7=V7=X UZU34V7 8\=9 >MMM 9=W=47 W.343WU. 3V8.U7=V 34W./X34Z 2/.739=V3V7U47 Y9U2@18V373\= W8WW3 % A * N ?I75 FA$$AN >IIIN $6V79N G;M ‘ 1N ?MMM %; * !/9U.3X5U9U4 Y，Y=7V[ O，!U[=9 B，#’ ),N B5U92UW8a34=73WV( VU-=7[ U4X 78.=9U63.37[ 8- Y$"@I?)( U 48\=. Z.[W[. W[W.34= U47363873W( 34 5=U.75[ V/6b=W7V % A * N ?I75 FA$$AN >IIIN $6V79N G>) %C * 张致平 N 喹诺酮类抗菌药研究进展 % O * N 国外医药抗生素分册( &MM>( && +) : P &G> %I * "8[W58/X5/9[ #，!Ua34 E !，!W3478V5 , O， #’ ),N 2. 6-’(& U4736UW7=93U. UW73\37[ 8- V=93=V 8- 484-./898]/348.84=V UZU34V7 1=43W3..34 U4X ]/348.84=@9=V3V7U47 V79U34V % O * N 7.’-%-0(&1 78#.’9 !"#%&’"#(，&MM&，G) +> : P &?GQ +G : P >>>I( >>G>Q + ) : P >;)> %>M * K/4Z $ E R( #5=4 R RN <5= &@1[93X84= U4736UW7=93U. UZ=47VP C@B8V37384 28X3-3WU7384 % O * N !:(( ;")(% <#9，>III，’ +; : P ’>’ %>> * K.U22 " E，^ 8b7a8 A，A5/ L < c，#’ ),= 2. 6-’(& =\U./U7384 8- $T<@;>I( U 48\=. LJ$ Z[9UV= 345363789 % O * N 7.’-%-0(&1 78#.’9 !"#%&’"#(( >II’，?I +G : P I)G %>& * $.X=9 O，A.=2=47 O，!=/.698=a O，#’ ),= ,--3WUW3=V 8- $T<@;>I U4X 9=.U7=X &@1[93X84=V( 2=26=9V 8- U 4=_ W.UVV 8- U4736UW7=93U. UZ=47V( UZU34V7 =01=932=47U. 6UW7=93U. 34-=W7384V % O * N 7.’-%-$ 0(&1 78#.’9 !"#%&’"#(，>II’，?I +G : P I;> %>? * ,.3818/.8V Y !，c=44=9V7=34 A T，A8.= Y， #’ ),N 2. 6-’(& UW73\37[ 8- $@C);>I( U 48\=. &@1[93X84= U47323W9863U. UZ=47 % O * N 7.’-%-0(&1 78#.’9 !"#%&’"#(，>II’，?I +G : P C’M %>G * T984V84 O O，TU99=77 O KN "=W=47 X=\=.812=47V 34 U4736UW7=93U. 9=V=U9W5 % O * N 7..: >#* /#5 !"#%，&MM>( CI %>’ * d/U4 e( <93UV O( c537= " ON L=-8-2[.UV= UV U 48\=. 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抗革兰氏阴性细菌感染药物的研究现状与进展

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