创新药非临床安全性评价的一般考虑---药品审评中心 彭健2010.8苏州

创新药非临床安全性评价的一般考虑 药品审评中心审评五部审评九室 彭 健 药品审评中心审评五部审评九室 苏州 2010年8月苏州 2010年8月 报告提纲 1. 前言 2. 非临床安全性研究的策略 3. 非临床安全性评价（审评）的3. 非临床安全性评价（审评）的 基本原则基本原则 4. 我国管理现状、问题和挑战 5. 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf -展望 风险 )企业开发风险 )患者安全性风险)患者安全性风险 评价评价 )非临床安全性研究 非临床安全性审评)非临床安全性审评 创新药非临床安全性研创新药非临床安全性研 究的策略究的策略 1.创新药的内涵 2.研究目的2.研究目的 )控制开发风险控制开发风险 )控制患者安全性风险 3.药物开发中非临床研究特点 创新药的内涵 1.新的化合物和新的临床价值 2.已上市化合物新的临床价值 100,000 NCEs ExaminedExamined Nonclinical Evaluation 100 tested in humanshumans (0.1%) J A DiM i R W H H G A discussion on cost of Innovation may be found in: J. A. DiMasi, R. W. Hanson, H. G. Grabowski (2003). The Price of Innovation: New estimates of drug development costs. J. Health Econom. 22:151-18510 20 Marketed10-20 Marketed Drugs (0.01-0.02%) 安全评价本质—受试者风险控制 1. 药品评价三要素:安全性\有效性\质量1. 药品评价三要素:安全性\有效性\质量 可控性 2. 安全性:保护患者,以免不可接受安全风险2. 安全性:保护患者,以免不可接受安全风险 ) 非临床安全性评价-支持进入人体研究的基 本前提,上市评价和临床应用的重要信息 风险控制责任的承担者风险控制责任的承担者 1. 申办人-责任主体 2. 研究者（临床前和临床） 3. 伦理委员会3. 伦理委员会 4. 药品监管部门4. 药品监管部门 5. 其他 患者风险控制是共同的责任 创新药研发与评价的基本理念 •风险管理:获益与风险比最大化风险管理:获益与风险比最大化 的管理思路贯穿于药物的整个生 命周期命周期 安全性风险(RISK) • 对受试者的危害（毒性/不良反应/事件） – 已确定的（identified,known)已确定的（identified,known) – 可能的(potential)-动物结果 需要更多资料的(missing information)– 需要更多资料的(missing information) • 预估风险（临床前研究+相关临床信息） • 管理降低风险（试验实施 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ） 药物研发过程蕴含的风险和控制药物研发过程蕴含的风险和控制 -与非临床评价相关的 1. 首次进入人体试验-密切结合临床方案考虑1. 首次进入人体试验-密切结合临床方案考虑 9 动物试验局限性（动物与人的差别、设计 差异等）差异等） 2. 临床试验的推进过程中-更长周期毒理研究 出现的新毒性或针对临床试验的不良反应结果出现的新毒性或针对临床试验的不良反应结果 9 受试者人群数量增加，用药周期延长 9 健康志愿者/正常动物与患者的不同 9 不同用药人群（合并疾病、合并用药）不同用药人群（合并疾病、合并用药） 3、上市后-结合上市后不良反应监测结果等进 行进一步毒理及其机制研究行进一步毒理及其机制研究 临床试验到临床应用的环境变化:临床试验到临床应用的环境变化: • 用药人群增加、用药周期延长 • 更复杂的并发疾病和伴随用药• 更复杂的并发疾病和伴随用药 • 少见/罕见/延迟不良反应 药物误用/过量使用-说明书药理毒理• 药物误用/过量使用-说明书药理毒理 • 无法通过常规临床试验发现的毒 性如致癌性 非临床安全性研究特点 1 阶段性和互动性1. 阶段性和互动性 9 尤其是临床和非临床安全性间 2. 自身的系统性 9 药效、毒理、药代9 药效、毒理、药代 3. 结果评价局限性-与人体的相关性 Toxicology in Drug DevelopmentToxicology in Drug Development R l h f T l P f l Ph f D- Relationship of Toxicology Profile to Phases of Drug Development - LOLO CECE 6 to 12 Years Early Drug Discovery Nonclinical Development Phase 1 Phase 2 Phase 3 Launch Clinical Trials Short term Tox. Screens GenTox Recep binding Definitive Tox Support for alternate CS FHD PD Submission Recep binding ≤ 7 to 14-day tox e t e o Gentox ≤ 30-day Tox Toxicokinetics ≤ 6-month Tox. ≥ 6-month Tox. Support for alternate Deliveries, Formulations, Combinations Activities could begin post PD CE = Candidate Evaluation CS = Candidate Selection FHD = First Human Dose LO = Lead Optimization PD P d t D i i Metabolism Toxicokinetics Dev. Tox Oncogenicity Env. Asses. CTD PD = Product Decision 创新药非临床安全评价（审评）要求 1.非临床安全性评价基本 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 1.非临床安全性评价基本内容 2.进入FIM研究的评价2.进入FIM研究的评价 3.临床开发过程（含NDA）的评价 4.非临床评价关键技术 5.应关注的重要问题5.应关注的重要问题 非临床安全性研究内容非临床安全性研究内容//项目项目非临床安全性研究内容非临床安全性研究内容//项目项目 项目： 9安全性药理（一般药理） 9单次给药毒性（急性毒性） 9重复给药毒性（长期毒性） 9遗传毒性 致癌性9致癌性 9生殖毒性 依赖性9依赖性 9特殊安全性（局部刺激、溶血、过敏等） 代谢比较和伴随的毒代动力学9代谢比较和伴随的毒代动力学 9新的研究：免疫毒性、Q-T间期、光毒性试 验、复方毒性试验、幼年动物毒性试验等等验、复方毒性试验、幼年动物毒性试验等等 审评步骤审评步骤 -与临床方案的结合与临床方案的结合 1.掌握临床试验方案的基础信息1.掌握临床试验方案的基础信息 2.评价非临床安全性结果2.评价非临床安全性结果 -目标和关注点 3.评价毒理结果是否支持按临床方3.评价毒理结果是否支持按临床方 案进行初次人体试验案进行初次人体试验 评价的目标评价的目标 -毒性风险定性和定量评估 1.毒性靶器官/毒性反应是什么？1.毒性靶器官/毒性反应是什么？ 2.毒性量效关系如何（含毒代分析）？2.毒性量效关系如何（含毒代分析）？ 3.MTD 和 NOAEL？ 4.毒性可逆性？ 评价关注点评价关注点 -预估风险的分析步骤 1. 观察到哪些毒性反应（发生率、严重程度、可逆1. 观察到哪些毒性反应（发生率、严重程度、可逆 性、计数与计量分析）？ 2. 是否与药物相关？ ) 各试验/各系统毒性表现综合评价 ) 是否该类药物共同表现、量效关系、与作用机制关系 ) 动物背景数据和对照组情况 3. 结果的生物学/毒理学意义与临床意义3. 结果的生物学/毒理学意义与临床意义 4. 毒性与人体相关性如何？ ) 局限性（阳性一致率70%） ) 如何提高评价相关性-机制/代谢等 5. 毒性是否可以监控？ 是否支持按方案进行首次人体试验 -基于方案来控制风险基于方案来控制风险 1. 动物试验设计（给药途径、周期、剂1. 动物试验设计（给药途径、周期、剂 量等）是否支持FIM临床试验给药方 案？案？ 2. 毒性靶器官是否确立？-是否支持临 床方案毒性监测方案？床方案毒性监测方案？ 是否支持按方案进行首次人体试验是否支持按方案进行首次人体试验 -基于方案来控制风险于方案来控制风险 3、MTD、NOAEL是否确立？-人体初始剂量/递增3、MTD、NOAEL是否确立？-人体初始剂量/递增 幅度是否得到动物毒理/毒代数据的支持？ 4、按临床方案进行试验其潜在人体安全性风险4、按临床方案进行试验其潜在人体安全性风险 是否可以控制和接受？-利弊权衡综合考虑 ) 受试者性质（健康人或不同临床需求的患者）和潜在价值) 受试者性质（健康人或不同临床需求的患者）和潜在价值 ) 安全范围大小（10倍原则-不固定）-NOAEL/临床初始剂量 ) 已观察到的严重毒性风险（心脏毒性、OT延长、肝毒性、 神经毒性、重要脏器毒性风险的不确定性、不可逆性、不 可监控性等） 临床开发过程和NDA申请的临床开发过程和NDA申请的 非临床安全评价非临床安全评价 1. 是控制试验过程中患者风险的手段之一 支持扩大临床试验疗程和患者样本量-如重复给药毒性试验、) 支持扩大临床试验疗程和患者样本量-如重复给药毒性试验、 动物与人体体内代谢比较 ) 支持扩大适应症人群（如儿童）-幼年动物毒性试验支持扩大适应症人群（如儿童）-幼年动物毒性试验 ) 出现非预期严重临床不良反应进行相关毒理研究 2. 是决策是否批准上市的风险评价手段之一,2. 是决策是否批准上市的风险评价手段之一, 尤其是临床出现重要风险信号 ) 安全范围评估安全范围评估 ) 致癌性、不确定毒性等研究结果对利弊权衡的影响 ) 上市后说明书和风险控制计划是临床应用的风险控制措施 临床安全 价 关键非临床安全性评价的关键技术 -基于临床方案的评价基于临床方案的评价 1. 安全范围的计算-FIM与NDA 2. 对临床方案的支持：2. 对临床方案的支持： ) 临床初始剂量 ) 剂量递增方案 ) 风险监控手段风险监控手段 ) 最高剂量 安全范围的计算-FIM与NDA 1. FIM之前有许多计算方法 ) 审评管理上常用：临床初始剂量与毒理NOAEL的审评管理上常用：临床初始剂量与毒理NOAEL的 比值（10倍左右） ) 目前企业最常用方法-预期临床有效剂量下暴露 量估算结果与毒理研究获得的NOAEL时的暴露量量估算结果与毒理研究获得的NOAEL时的暴露量 的比值 ) 预期临床有效剂量下暴露量（AUC/Cmax）：通过动物体) 预期临床有效剂量下暴露量（AUC/Cmax）：通过动物体 内（有时体外）药效学PK/PD模型推算，并用不同种属 靶点亲合力参数等进行校正-定量药理学的应用 2. NDA评价2. NDA评价 ) 一般为临床治疗剂量下暴露量与敏感动物NOAEL 时的暴露量的比值时的暴露量的比值 对FIM临床方案的支持（1）对FIM临床方案的支持（1） 1. 临床初始剂量1. 临床初始剂量 ) 常规的初始剂量计算（2005FDA）：以 NOAEL/10为基本结合药物毒性量效关系、毒NOAEL/10为基本结合药物毒性量效关系、毒 性特点（可逆/可监控性/严重程度/生物利 用度变异性等）、药效学等调整 ) 高风险产品的初始剂量计算（EMEA2007）： 最低预期生物效应剂量”法（MABEL） ) 探索性临床试验的初始剂量计算（ICH M3） ) 抗肿瘤药明显不同于一般药物（ICH S9） 2. 剂量递增方案-结合人体结果 ) 动物毒性量效关系、上述毒性特点) 动物毒性量效关系、上述毒性特点 对FIM临床方案的支持（2） 1. 不良反应监控手段 ) 临床试验不可能面面俱到 要针对非临床毒 性靶器官/毒性反应设置特殊监测指标性靶器官/毒性反应设置特殊监测指标 2. 最高剂量或停药 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ) 以临床毒性表现为主，动物出现明显毒 性的剂量/暴露量为参考性的剂量/暴露量为参考 ) 探索性临床试验-M3 应关注的重要问题应关注的重要问题 1. 为临床研究服务-伦理学考虑：有开发价值 （临床前药效学评价的尴尬）、基本安全性 保证 2. 尽可能暴露安全性风险 动物伦理学2. 尽可能暴露安全性风险 动物伦理学 3. GLP是安全性评价的基本要求 4. 针对临床迫切需求适应症药物的要求灵活4. 针对临床迫切需求适应症药物的要求灵活 5. 不同药物的药理毒理内容和评价要求不同 6. 申报者和研究者同样有责任进行评价 我国管理现状、挑战和展望我国管理现状、挑战和展望 我国管理现状我国管理现状 1.药物特殊审批程序 ) 药品注册特殊审批程序实施办法（暂行）》 2007) 药品注册特殊审批程序实施办法（暂行）》 2007 2.指导原则体系建设 3.我国GLP发展现状-长足进步 我国管理现状我国管理现状 1.药物特殊审批程序 ) 药品注册特殊审批程序实施办法（暂行）》 2007) 药品注册特殊审批程序实施办法（暂行）》 2007 2.指导原则体系建设 3.我国GLP发展现状-长足进步 WWW.CDE.ORG.CN 共有 条相关新闻 发布时间 标题共有 6 条相关新闻 发布时间 标题 ) 20090302关于实施《新药注册特殊审批管理规定》 相关问题的通知相关问题的通知 ) 20090301药品审评中心启动实施《新药注册特殊审 批管理规定》的推动工作批管理规定》的推动工作 ) 20090226特殊审批品种沟通交流会会议纪要撰写格 式式 ) 20090226特殊审批品种沟通交流工作机制实施细则 ) 20090226 特殊审批品种单独立卷资料撰写指导建议) 20090226 特殊审批品种单独立卷资料撰写指导建议 特殊审批程序 鼓励创新 控制风险 1.1. 探索建立符合中国现实国情的探索建立符合中国现实国情的INDIND机制机制 特殊审批程序－鼓励创新，控制风险 1.1. 探索建立符合中国现实国情的探索建立符合中国现实国情的INDIND机制机制 --单独立卷要求单独立卷要求；； 2.2. 建立负责任的沟通和交流机制建立负责任的沟通和交流机制 --沟通交流工作机制实施细则沟通交流工作机制实施细则；；--沟通交流工作机制实施细则沟通交流工作机制实施细则；； 3.3. 建立药物创新过程中完善和清晰的责任链条建立药物创新过程中完善和清晰的责任链条 --风险控制计划制定风险控制计划制定。。 sponsorsponsor investigatorinvestigator regulatoryregulatory 我国现阶段的技术要求（1)我国现阶段的技术要求（1) 1. 已发布的多个指导原则均跟踪、借鉴了1. 已发布的多个指导原则均跟踪、借鉴了 ICH\FDA\EMEA最新指导原则,基本与国际接 轨轨 ) 急性毒性试验 重复给药毒性试验) 重复给药毒性试验 ) 遗传毒性试验 ) 生殖毒性试验) 生殖毒性试验 ) 一般药理学试验 ) 依赖性试验 ) 致癌性试验必要性（2009） ) 特殊毒性（局部刺激、过敏、溶血） 细胞毒类抗肿瘤药非临床评价的技术指导原则) 细胞毒类抗肿瘤药非临床评价的技术指导原则 ) 抗艾滋病药物非临床评价技术指导原则 我国现阶段的技术要求（2）我国现阶段的技术要求（2） 1. 调整指导原则体系建设的思路：采取翻 译转化的方式加快指导原则体系的建设，译转化的方式加快指导原则体系的建设， 尽快与国际接轨 ) 系统翻译FDA EMEA技术要求) 系统翻译FDA EMEA技术要求 ) 转化”药物致癌性试验必要性指导原则“ 2. 关注ICH最新进展 ) M3、S2、S6变化和新出台的S9M3、S2、S6变化和新出台的S9 ) 关注探索性临床试验要求的现实意义 3. 推动行业规范的制定3. 推动行业规范的制定 ) 试验报告撰写规范的制定 问题和挑战问题和挑战 -提高毒性评价质量和风险控制水平 1. 我国非临床安全风险评价能力的需提升1. 我国非临床安全风险评价能力的需提升 ) 致癌性评价 组织病理学评价能力) 组织病理学评价能力 ) 毒性评价数据的电子采集和处理 2. GLP与技术审评的衔接 ) 关注动物、饲料等质量 ) 毒理试验样本检测 ) GLP中心结果评价能力建设 ) 资料真实性仍需关注 3. 企业非临床研究的项目系统管理要加强3. 企业非临床研究的项目系统管理要加强 总 结总 结 -下一步设想 • 完善我国的技术指导原则体系建设 器官系统毒性、致癌性、中国的M3（BIBLE）– 器官系统毒性、致癌性、中国的M3（BIBLE） – 进一步转变观念 • 关注GLP与技术审评的中间环节 • 加强与GLP研究中心的多方位合作和交流加强与GLP研究中心的多方位合作和交流 • 加强申报前和临床过程中的交流 促进安全性评价方法的探索和进步• 促进安全性评价方法的探索和进步 – 肝肾毒性的生物标志物研究 Website: www//CDE.ORG.CN