癌症化疗新的疗效评价标准

癌症化疗新的疗效评价标准 中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪 一. 实体瘤的疗效评价标准 ( Response Ealuation Criteria in Solid Tumors 、RECIST ) 细胞毒化疗药是通过肿瘤缩小量耒评价其抗肿瘤作用，1979 年WHO ( World Health Organization ) 确定了实体瘤双径测量的疗效评价标准。20 多年来，这个标准被国内外的研究者和研究组普遍采用，但WHO 的标准存在如下问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ：(1)由WHO 确定可评价的和可测量大小病灶的改变混为一体，来判断疗效在各研究组间各不相同。(2)最小病灶的大小及病灶的数量亦无明确的规定。(3)PD 的定义在涉及单个病灶还是全部肿瘤 ( 可测量肿瘤病灶的总和 )不明确。(4)新的诊断病变范围的影像学方法，如CT 和MRI 己被广泛的应用。因此，多年来造成了对于单个药物、联合化疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 及治疗方法各研究组之间疗效评价存在差异而难以比较，往往导致不正确的结论。 针对以上问题，1994 年EORTC ( European Organization for Research and Treatment of Cancer )、美国NCI ( National Cancer Institute ) 和加拿大NCI 在回顾普遍使用的WHO 疗效评价的基础上，进行了充分的交流和讨论，以后又相继的召开了多次会议，讨论和完成尚未解决的问题，直至1998 年10 月在包括学术界、企业、官方当局的会议上取得了一致的意见。在WHO 疗效评价标准的基础上进行了必要的修改和补充，采用简易精确的单径测量代替传统的双径测量方法，保留了WHO 标准中的CP、PR、SD、PD。RECIST 首次在1999 年美国的ASCO 会议上介绍，并于同年的JNCI 杂志上正式发表。 抗癌药物的疗效评价至少包括三个不同的目的：(1)在早期临床试验中，客观肿瘤疗效是试验药物或方案的预期目的，其结果是决定该药物或方案是否值得进一步研究的依据，体现在II 期临床研究中。(2)在许多临床试验中，对于某一病种的特殊病人群体，是否获益是该试验的预期目的，这些临床试验常常需要随机对照或历史对照。在这种情况下，预期客观肿瘤疗效常用临床获益的其它方法代替最终研究目的 ( End points ) 如到死亡时间 (Time to death、TTD)、到进展时间 ( Time to progression、TTP )、生存、无进展生存(Progression-free surial、PFS )和包括生存质量 ( Quality of life )的症状控制。由于随机变 量和选择的偏差、已知和未知因素的影响、在小样本和非随机对照临床试验中是难而不受影响的，以致提供假阳性的结果。一个新药或方案的最初评价最有效和经济的方法是在充足样本大规模的III 期临床研究前先进行小规模的试验。(3)肿瘤疗效是临床医生、病人继续治疗和研究项目是否继续进行的依据。 1. 肿瘤病灶的测量 (1) 肿瘤病灶基线的定义 肿瘤病灶基线分为可测量病灶 ( 至少有一个可测量病灶 )：用常规技术，病灶直径长度 ≥20mm 或螺旋CT ≥10mm 的可以精确测量的病灶。不可测量病灶：所有其它病变 (包括小病灶即常规技术长径 <20mm 或螺旋CT <10mm ) 包括骨病灶、脑膜病变、腹水、胸水、心包积液、炎症乳腺癌、皮肤或肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部肿块和囊性病灶。 (2) 测量方法 基线和随诊应用同样的技术和方法评估病灶。(a) 临床表浅病灶如可扪及的淋巴结或皮肤结节可作为可测量病灶，皮肤病灶应用有标尺大小的彩色照片。(b) 胸部X 片：有清晰明确的病灶可作为可测量病灶，但最好用CT 扫描。(c) CT 和MRI：对于判断可测量的目标病灶评价疗效，CT 和MRI 是目前最好的并可重复随诊的方法。对于胸、腹、和盆腔，CT 和MRI 用10mm 或更薄的层面扫描，螺旋CT 用5mm 层面连续扫描，而1头颈部及特殊部位要用特殊的方案。(d) 超声捡查：当研究的End poinst 是客观肿瘤疗 效时，超声波不能用于测量肿瘤病灶，仅可用于测量表浅可扪及的淋巴结、皮下结节和甲状腺结节，亦可用于确认临床查体后浅表病灶的完全消失。(e) 内窥镜和腹腔镜：作为客观肿瘤疗效评价至今尚未广泛充分的应用，仅在有争议的病灶或有明确验证目的高水平的研究中心中应用。这种方法取得的活检标本可证实病理组织上的CR。(f) 肿瘤标志物：不能单独应用判断疗效。但治疗前肿瘤标志物高于正常水平时，临床评价CR时，所有的标志物需恢复正常。疾病进展的要求是肿瘤标志物的增加必须伴有可见病灶进展。(g) 细胞学和病理组织学：在少数病例，细胞学和病理组织学可用于鉴别CR和PR，区分治疗后的良性病变还是残存的恶性病变。治疗中出现的任何渗出，需细胞学区别肿瘤的缓解、稳定及进展。 2. 肿瘤缓解的评价 (1) 肿瘤病灶基线的评价 要确立基线的全部肿瘤负荷，对此在其后的测量中进行比较，可测量的目标病灶至少有一个，如是有限的弧立的病灶需组织病理学证实。(a) 可测量的目标病灶：应代表所有累及的器官，每个脏器最多5 个病灶，全部病灶总数最多10 个作为目标病灶，并在基线时测量并记录。目标病灶应根据病灶长径大小和可准确重复测量性来选择。所有目标病灶的长度总和，作为有效缓解记录的参考基线。(b) 非目标病灶：所有其它病灶应作为非目标病灶并在基线上记录，不需测量的病灶在随诊期间要注意其存在或消失。 (2) 缓解的标准 目标病灶的评价 CR ：所有目标病灶消失。 PR ：基线病灶长径总和缩小 ≥ 30%。 PD ：基线病灶长径总和增加 ≥ 20%或出现新病灶。 SD ：基线病灶长径总和有缩小但未达PR 或有增加但未达PD。 非目标病灶的评价 CR ：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物水平正常。 SD ：一个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物高于正常持续存在。 PD ：出现一个或多个新病灶或/和存在非目标病灶进展。 3. 总的疗效评价 (见表1) (1) 最佳缓解评估 最佳缓解评估是指治疗开始后最小的测量记录直到疾病进展/复发 ( 最小测量记录作为进展的参考 )；虽然没有PD 证据，但因全身情况恶化而停止治疗者应为“症状恶化”并在停止治疗后详细记录肿瘤客观进展情况。要明确早期进展、早期死亡及不能评价的病人。在某些情况下，很难辨别残存肿瘤病灶和正常组织，评价CR 时，在4 周后确认前，应使用细针穿刺或活检检查残存病灶。 (2) 肿瘤重新评价的频率 肿瘤重新评价的频率决定于治疗方案，实际上治疗的获益时间是不清楚的，每2 周期 ( 6~8 周 )的重新评价是合理的，在特殊的情况下应调整为更短或更长的时间。治疗结束后，需重新评价肿瘤决定于临床试验的end points，是缓解率还是到出现事件时间(Time to eent、TTE ) 即到进展/死亡时间 (Time to progression、TTP / Time to death、TTD )如为TTP / TTD 那需要常规重复的评估，二次评估间隔时间没有严格的规定。 (3) 确认客观疗效确认的目的是避免RR 的偏高，CR、PR 肿瘤测量的变化必须反复判断证实，必须在首次评价至少4 周后复核确认，由试验方案决定的更长时间的确认同样也是合适2的。SD 病人在治疗后最少间隔6~8 周，病灶测量至少有一次SD。对于以无进展生存( Progression-free surial、PFS ) 和总生存 ( Oerall surial、OS )为end points 的临床研究 并不需要反复的确证肿瘤大小的变化。 (4)缓解期 是从首次测量CR 或PR 时直到首次疾病复发或进展时。 (5)稳定期 是从治疗开始到疾病进展的时间，SD 期与临床的相关性因不同的肿瘤类型、不同的分化程度而变化。缓解期、稳定期以及PFS 受基线评价后随诊频率的影响，由于受到疾病的类型、分期、治疗周期及临床实践等多种因素的影响，至今尚不能确定基本的随诊频率，这在一定程度上影响了试验end points 的准确度。 (6) PFS/TTP 在一些情况下 ( 如脑肿瘤或非细胞毒药物的研究 ) PFS/TTP 可考虑为作为研究的end points，尤其是非细胞毒作用机制的生物药物的初步评估。 (7)独立的专家委员会对于CR、PR 是主要的研究end points，强调所有缓解都必须被研究外的独立专家委员会检查。 4. 结果报告 试验中的所有病人包括偏离了治疗方案或不合格的病人必须判断对治疗的疗效 ( Intend to treatment、ITT )，每个病人都必须按如下分类 CR、PR、SD、PD、死于肿瘤、死于毒性、死于其它肿瘤、不明 ( 没有足够的资料评估 )。所有符合标准合格的病人都应包括在RR 的 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 中，所有PD 和死亡都应考虑为治疗失败。结论是基于符合标准的病人，其后的进一步分析可在病人的不同亚群中，并提供95%的可信限间隔。 5. WHO 与RECIST 疗效评价标准比较见表2。 表1 总疗效评价 目标病灶 非目标病灶 新病灶 总疗效 CR CR 无 CR CR 未达CR/SD 无 PR PR 无PD 无 PR SD 无PD 无 SD PD 任何 有/无 PD 任何 PD 有/无 PD 任何 任何 有 PD 3 表2 WHO 与RECIST 疗效评价标准比较 疗效 WHO RECIST (两个最大垂直径乘积变化) (最长径总和变化) CR 全部病灶消失维持4 周 全部病灶消失维持4 周 PR 缩小50%维持4 周 缩小30%维持4 周 SD 非PR/PD 非PR/PD PD 增加25% 增加20% 病灶增加前非CR/PR/SD 病灶增加前非CR/PR/SD 二. NHL 疗效评价标准 多年来，NHL 的疗效评价借用于实体瘤疗效评价标准，但这对NHL 并不合适，很显然NHL 不同于其它的实体瘤，有其特殊的共同特征。各NHL 研究协作组都发展了各自判断RR 和有效期的标准，但这些标准的差别无法具有可比性，为了确保临床试验间具有可比性，促进研究者之间的交流，早在1987 年，Dixon 等提出NHL 要用临床、实验室和影像学的研究，统一疗效评价标准，特别强调CR 率、生存、到治疗失败时间 (Time to treatment failure、TTF ) 和CR 复发时间，但由于始终未能提供几个主要end points 的准确定义，一直未能解决NHL 统一的疗效评价标准。1998 年5 月代表肿瘤/血液内科、放射学、放射肿瘤学、病理学的美国和国际淋巴瘤专家在回顾、复习了大量临床研究的基础上 进行了讨论、认可，取得了共识，制定了成人惰性和进展NHL 的疗效评价标准。标准包括治疗后CT扫描正常淋巴结最长径可达1.5 cm，CR/CRU (unconfirmed/uncertain ) 为疗后肿瘤缩小 ≥ 75% 但仍有残存肿块。 1. 诊断、分期和重新分期 (1) 淋巴结活检 对可疑淋巴结足够的标本的活检是淋巴瘤最断所必须的。标本不够充足在区别惰 性与弥漫性淋巴瘤、纤维化或硬化病变、T 细胞淋巴瘤、富B 细胞的T 细胞淋巴瘤或在淋巴结仅是部分淋巴瘤侵及是困难的。 (2) 骨髓评估 疗前骨髓的评估对临床分期是重要的，采用双侧髂骨多部位活检取得骨髓侵犯从10%提高到20%。在低度恶性淋巴瘤病人中，在鉴别骨髓侵犯与良性淋巴样增全是困难的，对于淋巴瘤骨髓报告不仅仅是阳性或阴性，应描绘侵犯的百分比和淋巴瘤的亚型。 (3) 正常淋巴结大小 淋巴瘤病人的疗效评价是以增大的淋巴结及淋巴结肿块缩小为基础，因此多大淋巴结属正常淋巴结是关键。通过没有恶性疾病病人的淋巴结活检、尸检和CT 扫描大量的研究，一般情况下正常淋巴结上限考虑为1cm，但在不同的解剖部位如纵隔、腹部、盆腔是有差别的。 在NHL 病人治疗中，有时候以淋巴结大小的变化评价疗效是困难的，淋巴瘤肿块可存在正常结构，一个淋巴结可部分复发或全部复发。有效的治疗后肿块可缩小不消失，而是正常的淋巴结；亦可因纤维化、坏死、炎症而导致增大；此外，融合成肿块的淋巴结治疗后可变成数个小淋巴结，参考了英国Cotswolds 会议确定HD 病人正常淋巴结标准为 ≤1.5cm，使用最长横径能提供更准确的疗效。在治疗后的随诊中，有残存的肿块并不总意味着有残存的肿瘤，尤其是腹部残存的肿块 4 物理检查可以是正常的，但有影像学的异常，没有其它临床和实验室疾病的证据，这些病人剖腹探查重新分期仅有部分病人有残存肿瘤。有研究者曾用“可能CR”的术语，腹部或纵隔肿块经历了缩小>50%，稳定了2~4 月无其它可测量的病变应不妨碍其评价为CR。 2. 疗效评价 ( 见表3 ) (1) CR： (a) 所有临床上、影像学上可发现的疾病及疗前与疾病相关的症状、生化异常 ( 如LDH )全部消失。 (b) 所有的淋巴结及肿块必须缩小至正常 ( 疗前最大横径 > 1.5cm 者缩小至 ≤ 1.5cm ，疗前最大横径1.1~1.5cm 者缩小至 ≤ 1cm) 或两个最大垂直径乘积之和 ( Sun of products of greatest diameters、SPD ) 缩小 > 75%。 (c) 疗前CT 扫描脾增大，必须回缩并物理检查不能扪及。疗前其它器官的增大如肝、肾考虑为淋巴瘤侵犯，必须有大小的描述。 (d) 疗前骨髓侵犯，需重复同样部位的穿刺或活检。目前，流式细胞计数、分子学或细胞遣传学的研究尚不常规作为疾病存在的依据。 (2) CRU： 包括上述a 和c 且具有如下1 个或2 个特征。 (a) 残存淋巴结肿块 > 1.5cm 但与疗前比较SPD 缩小 > 75%，单个淋巴结与疗前融合肿块相比SPD 缩小>75%。 (b) 不确定的骨髓侵犯。 (3) PR： (a) 6 个最大淋巴结或淋巴结肿块SPD 缩小 ≥ 50%。所选择的淋巴结应该是：二个垂直径能准确测量；尽可能在身体的不同部位；若纵隔、腹膜后受侵，应包括这些部位。 (b) 其它部位淋巴结、肝、脾不增大 (c) 脾、肝结节SPD 缩小 > 50%。 (d) 除脾、肝结节外，其它器官的侵犯考虑为可评价但不能测量的病变。 (e) 骨髓侵犯作为可评价和不能测量的病变。 (f) 无新病灶。 (4) SD： 缩小未达PR 但不是进展。 (5) PD： (a) 任何疗前明确异常淋巴结在PR 或无效时的SPD 最小值基础上增加 ≥ 50%。 (b) 治疗期间或治疗结束出现新病灶。 (6) CR/CRU复发： (a) 任何新病变的出现或疗前侵犯部位增大 ≥ 50%。 (b) 疗前在短轴大于1cm 淋巴结其最长径增大≥ 50%或超过一个以上淋巴结的SPD ≥ 50%。 3. 最终目的 ( End points ) 临床试验的end point 应包括无事件生存 ( eent-free surial、EFS ) 或到治疗失败时间 ( time to treatment failure、TTF ) ，是指失败或任何原因的死亡；无进展生存 ( progression-free surial、PFS )；到进展时间 ( time to progression、TTP ) 和全部生存( oerall surial、OS )。 其它的临床试验目的还有有效率 ( response rate )、有效期 ( response duration )、无病生存 (disease-free surial、DFS ) 、到下次治疗时间 ( time to next treatment、TTT )、与疾病相关死亡 (cause-specific death、CSD )。 5 表3 NHL 疗效标准 疗效 物理检查 淋巴结 淋巴结肿块 骨髓 CR 正常 正常 正常 正常 CRU 正常 正常 正常 不确定 正常 正常 缩小>75% 正常或不确定 PR 正常 正常 正常 阳性 正常 缩小≥50% 缩小≥50% 无关 肝/脾缩小 缩小≥50% 缩小≥50% 无关 Relapse/PD 肝/脾增大 新病变或 新病变或 再发 新病变 增大 增大 表4 临床试验目的 目的 疗效范畴 定义 测量点 OS 所有病人 任何原因死亡 进入试验 EFS CR/CRU/PR 失败或任何原因死亡 进入试验 PFS 所有病人 疾病进展或NHL 相关死亡 进入试验 DFS CR/CRU 到复发时间 到首次复发时间 TTP CR/CRU/PR/SD 到进展时间 到首次进展时间 RD CR/CRU/PR 到复发或进展时间 到首次复发时间 TTT 所有病人 当需要新的治疗时间 进入试验 CSD 所有病人 与NHL 相关死亡 死亡 4. 随诊 诊断NHL 复发最敏感的方法是镓扫描、物理检查、LDH，随诊的策略基于基本的影像学方法 ( X 线、CT、MRI ) 和血液学检查。临术试验的病人在完成治疗后2 年内，至少每3 个月重新评估，然后每6 月评估3 年，5 年后每年1 次至少5 年。随诊常规内容包括病史、物理检查淋巴结、腹块、脏器的增大和包括血细胞量和LDH 的血液学检查。 5. 特殊技术的应用镓扫描、单光子发射断层扫描 ( single-photo emission computed tomography、SPECT )、 正电子发射断层 ( positron emission tomography、PET ) 等新技术已用于判断残存的肿瘤，但仍需进行前瞻性研究。MRI 或免疫闪烁图可提高骨髓侵犯的准确性。 三、HD 疾病的评估和分期 20 多年来，国内外一直采用的Ann Arbor 分期方法，但该方法并没有包含决定治疗方法和影响预后因素的病变大小、病变淋巴结部位的多少及新的诊断病变范围技术如CT、MRI的广泛应用。1989 年在英国的Costwolds 会议上病理学家、放射学家、肿瘤内科学家重新评价了Ann Arbor 分期，并在此框架上进行了修正补充，用“X”代表巨大病变，巨大病变的标准是单个淋巴结或数个融合淋巴结最大直径 ≥ 10cm，腹部巨大肿块是单个淋巴结或数个融合淋巴结在CT、MRI、淋巴造影、B 超上最大直径 ≥ 10cm，纵隔巨大肿块是在后前位X 片上，纵隔肿块的最大直径 ≥ 胸椎5/6 水平胸腔内径的1/3。由有病变的淋巴结直接有限地播散至横膈同侧邻近的淋巴外组织，为结外病变，局限的结外病变以“E”表示，广泛的结外病变为I 期。对Ann Arbor主要的修正是 (a) CT扫描在发现、测量腹内及胸内病变与淋巴造影有同样的 作用，确立了CT扫描在腹内病变的作用。(b) 在Ann Arbor分类中，剖腹探查研究已证明肝脾临床侵犯标准不确切，CT扫描虽不如肝楔形活检或脾切除，但已增加了准确临床分期的可能性，对临床上肝脾侵犯重新定义。(c) 巨块是预后不良的因素，确定巨块肿块的概念。 (d) 放、化疗后残存的影像学异常并不总是意味着有活动的肿瘤，引起了对不明确CR ( CRU) 的注意。 1. 疗前评估 应作全淋巴结外科活检病理检查，如其它部位存在可疑的淋巴结，尽量不作腹股沟淋巴 结活检。详细的组织学资料应获取病人年龄、性别、有否原因不明的发热及延续时间、原因 不明的夜间出汗及其严重性、原因不明的体重减轻、原因不明的皮肤瘙痒及范围和严重性、 一般状况 ( PS )、酒精性疼痛及淋巴细胞增生性疾病家族史等临床资料。 实验室资料包括有各种细胞分类和统对数的血象检查、肝肾功能及生化检查、这些检查 虽然不直接影响分期，但它与治疗的改变和指导其它可能疾病部位进一步研究。 影像学检查应包括胸部X 片、胸腹盆腔的CT 增强扫描、两下肢的淋巴造影。 2. 特殊情况下可考虑的评估方法 应包括同位素镓扫描、超声波检查、MRI 及需要解决临床症状体症的其它扫描、骨髓检 查、经皮或腹腔镜的肝活检、CT 指导下骨活检、经皮或开胸肺活检、任何结外组织部位的 活检。剖腹探查一般在疗后进行。 3. 临床分期 (1) 淋巴结侵犯：临床上可疑的淋巴结增大有理由选择病理排除；X 线、CT、淋巴造影可显 示淋巴结增大。 (2) 脾侵犯：与影像学不一致的肋下扪及或与影像病增大一致的扪及，既不是襄性病变也不 是血管病变。 (3) 肝侵犯：至少二个成像技术证实既不是襄性也不是血管病变。 (4) 肺侵犯：缺乏其它可能，尤其是感染的放射学上实际侵犯。 (5) 骨侵犯：有X 线改变支持或其它影像学症据 ( 同位素、CT、MRI )的疼痛史或AKP 增 高。 (6) 中枢神经系统侵犯：脊髓X 片、CT 和/或MRI 支持发现脑脊髓膜沉积物； (7) 其它部位侵犯：其它结外部位的临床侵犯，只有在此部位相邻或近瑞淋巴结已知肿瘤侵 犯 ( 即E 病变) 可诊断。E 的范畴可包括一个明显不连续，但从侵犯淋巴结区域扩展的 单个结外病变，但不包括多个结外病变。 4. 病理分期 病理分期决定于特殊部位如：骨、骨髓、肺、肝、皮肤等的组织学证实。 5. B 症状标准 (1) 诊断前6 月内原因不明体重下降 > 10%。 (2) 诊断前1 月内原因不明反复发热 ≥ 380C。 (3) 诊断前1 月内反复夜间监汗。 6. 分期标志 7 对于临床分期 ( CS ) 和病理分期 ( PS )，有症状均注明“B”，无症状注明“A”。I~III 期为淋巴结疾病。 I 期：单个淋巴结区域或淋巴样组织如脾、胸腺、韦氏环侵犯。 II期：膈肌同侧二个或二个以上淋巴结区域淋巴结构侵犯，侵犯部位的数目应标明( 如II 3)。 纵隔内所有的淋巴结数目考虑为单个淋巴结区域。 III期：膈肌两侧淋巴结区域或淋巴结构侵犯，III1为脾、脾门、腹腔及肺门淋巴结侵犯；III2 为主动脉旁、回肠或肠系膜淋巴结侵犯。 “X”：代表巨块疾病。 “E”：代表结外病变。 I 期：广泛的结外病变。 病理分期：分别用M (骨髓)、H (肝)、L (肺)、O (骨)、P (胸膜)、D (皮肤) 标明。 7. 疗后评价标准 CR：没有临床上、影像学或其它HD 的症据，需考虑治疗的影响，如放射性纤维化。 CRU：病人缓解情况不清楚，处于健康的状况，无临床上HD症据，但存在影像学异常。 PR：所有可测量病变最大垂直径乘积缩小 ≥ 50%，无法评价的病变有改善，但临床上有 恶性病的证据，“B”症状缓解。 PD：至少有一个可测量病变增大 ≥ 25% 或出现新病灶，无法解释的“B”症状重新出现。 8. 随诊 完成治疗后，第1、2 年每3 月重新评估，第3 年每4 月，第4、5 年每6 月，以后每年 随诊重新评估，影像学检查的方法和部位应反映最初疾病的部位，相应的检查应包括任何 有关的症状和疾病可能复发的体症及治疗后长期并发症的判断。 参考文献 1. Patrick Therasse, Susan G.Arbuck, Elizabeth A.Eisenhauer, et al：New guidelines to ealuate the response to treatment in solid tumors. JNCI. 92 (3): 205-216, 2000 2. Bruce D. Cheson, Sancra J. Horming, Bertrand Coiffier, et al：Report of an International Workshop to standardize response criteria for Non-Hodgkin，s Lymphomas. JCO. 17 (4): 1244-1253, 1999 3. T. A. Lister, D. Crowther, S. B. Sutcliffe, et al：Report of a committee conened to discuss the ealuation and staging of patients with Hodgkin，s Disease： Cotswolds meeting. JCO. 17 (11): 1630-1636, 1989 8