硝酸酯类药物的规范化应用

硝酸酯类药物的规范化应用 -----长期使用必须选择非耐药制剂 报 告 提 纲 硝酸酯类药物的药理学特性简介 硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位 - ACS - 慢性稳定性心绞痛 临床使用应注意的问题 长效硝酸酯药物(单硝酸异山梨酯缓释片)的 治疗优势 硝酸酯类药物的药理学特性简介 1846年：意大利的化学家Ascanio Sobrero首先合成 NTG（三硝酸甘油） -1867年： 瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂 -1867年 爱丁堡的T.Lander Brunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛 作用（Lancet July27,1867） - 1879年： 伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛 （Lancet Jan128,1879） 1947年：第一个ISDN（二硝酸异山梨）在瑞典上市 1978年：第一个5-ISMN ( 5-单硝酸异山梨酯)”elantan ” long 上市 1987年：才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用 硝酸酯类药物的历史 硝酸酯的作用机制: 外源性的NO供体 有机硝酸盐 R-O-NO2 NO R-S-N=O L-精氨酸 NO （内源性） NO受体 鸟苷酸 环化酶 GTP cGMP 与巯基-SH结合 血管平滑肌细胞内Ca2+↓ 内皮细胞 亚硝基硫醇 （外源性） 血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化 ↑ 抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出 硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂 - 正常血管 - 内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管 硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应 小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP 中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A） 大剂量：阻力小动脉扩张 BP  Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. 硝酸酯：剂量依赖性的舒血管效应 静脉 (容量血管) 动脉 (传导血管) 小动脉 (阻力血管) 基线 Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985 Nitrate dose 硝酸酯发挥抗缺血作用的机理 舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷：氧需求量（MVO2 ↓↓） 促进血流重新分布，增加缺血区氧供（O2↑↑） 改善大动脉的顺应性 改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力 抗LDL脂蛋白的氧化作用 Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90 抗动脉粥样硬化作用 硝酸酯类药物的分类 硝酸甘油（nitroglycerin, NTG） 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN） - 消心痛、异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN） - 依姆多、 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐啶 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. ISDN和5-ISMN的药代动力学区别 ISDN 5-ISMN 生物利用度 20-25% 100% 半衰期 30-60 min 4-5 h 活性代谢产物 2-ISMN, 5-ISMN 无 血浆水平 低 高 剂 型 IV, SL, oral, SR, ointment, spray# oral, SR # 美国只有口服及舌下含服剂型 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. 硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位 - 急性冠脉综合征（ACS） - 稳定性心绞痛 蒋 立 新 AHA/ACC/ESC关于ACS 的分类 ACC/AHA/ESC Guidelines AHA 美国心脏学会 ACC 美国心脏病学会 ESC 欧州高血压学会 AHA/ACC/ESC关于ACS 的分类 急性冠脉综合征 No ST Elevation ST Elevation 不稳定型心绞痛 NSTEMI 心肌梗塞 NQMI QwMI ACC/AHA/ESC Guidelines AHA/ACC的ACS 治疗指南 急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐： - 进行性缺血：舌下含服 NTG 然后评估静脉用药的必要性 - 对进行性缺血、高血压和肺瘀血的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液器)； 25g/min(聚乙烯输 液器) 递增剂量：5-20g /min（每3-5min递增一次） 剂量上限： 200 g /min (微动脉扩张，“冠脉窃血”现象） 剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应 AHA/ACC Guidelines 5min 5min : 0.4mg 0.4mg 0.4mg AHA/ACC的ACS 治疗指南 急性期硝酸酯药物应用的注意事项： - 若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量； - 若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应； - 既往血压正常患者，SBP降至<110mmHg；或基础为高血压者， 平均MBP下降已超过25%，则不应再递增剂量； - SBP<90mmHg或低于基线30mmHg、HR<50bpm或>100bpm 及右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C) AHA/ACC Guidelines AHA/ACC的ACS 治疗指南 急性期硝酸酯药物应用的注意事项： - 连续静脉给药24小时，即产生耐药性； - 若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药 - 若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的； - 若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可 恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期 - 若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应停用静脉制剂， 并向非耐药剂型的口服药过渡 AHA/ACC Guidelines AHA/ACC的ACS 治疗指南 急性期硝酸酯药物应用的注意事项： - Tolerance to the hemodynamic effects of nitrates is dose and duration dependent and typically becomes important after 24 hours of continuous therapy with any formulation. - An effort must be made to use non-tolerance-producing nitrate regimen AHA/ACC Guidelines AHA/ACC的ACS 治疗指南 急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物在住院治疗中的推荐： - 最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗， 但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等（I-B） - 48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部 的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B） - 24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人， 使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小, 在目前实践中难于 确定（II-b） AHA/ACC Guidelines 硝酸酯治疗可否改善心梗预后 J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634 支持 1988年Yusuf等.荟 萃分析死亡率降低 35%. GISSI-3亚组分析 >70岁老人和妇女 死亡率降低 不支持 GISSI-3 ISIS-4 死亡率降低无统计 学意义 但是： 对照组硝酸酯60% 频繁给药 观察时间5周 77000例 Although nitrates do not appear to dramatically improve overall mortality in infarction patients, they favorably influence many other end points. Chest pain is clearly and safely ameliorated, but additionally, left ventriculary function is improved, ischemic injury and infarct size are limited,…….. Thus, nitrates remains a cornerstone of therapy for acute infarctions, especially those complicated by ventricular dysfunction or ongoing ischemia. - Richard L Mueller, M.D 《Cardiovascular Drug Therapy》 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2003-2006-2007 ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会/中华心血管病杂志编委会 AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南 药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐 - 无禁忌症使用阿斯匹林（I-A） - 无论之前有无MI，只要无禁忌症，-阻滞剂作为首要选择 (I-A) - 糖尿病和/或LV失调的所有CAD病人，用ACEI (I-A) - 有CAD的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（I-A） - 舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作 (I-B) - -阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状 (I-B) - 单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯 (I-B) - 若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代 (I-C) AHA/ACC Guidelines 硝酸酯类的作用： - 血管扩张效应：心脏前、后负荷和LV舒张末期容积 下降，心肌氧耗量下降 - 扩张冠脉，改善侧枝循环 硝酸酯类的副作用 - 增加交感紧张度 - 引起反射性心动过 硝酸酯类的耐药性 -受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗 -受体阻滞剂可以抵消 www.americanheart.org -受体阻滞剂的副作用： - 显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力 - 心肌需氧量增加 -受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗 硝酸酯类可以中和 两者相互取长补短，相得益彰 www.americanheart.org 硝酸酯类临床应用中的常见问题 - 头 痛 - 其 他 - 耐药性 头 痛 硝酸盐的头痛问题 发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志 为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，很可能同 时放弃了硝酸盐的抗心绞痛效益 阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害 后者的抗心绞痛作用 头痛:剂量正相关，短时性(1周左右)。因此，单硝酸异山 梨酯治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量 头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失（NEJM 98, 338:520） Physicians’ Desk Reference. 50 ed, 1996:1323-5 心室低充盈状态 - 右室梗死 - 心包填塞/缩窄性心包炎 - 循环容量不足：低血压等 血管过度扩张状态 - 与磷酸二酯酶抑制剂（西地那非等）合用禁忌 - 颅内压升高 加重梗阻的情形 - 重度主动脉瓣狭窄 - 梗阻型肥厚性心肌病 Bezold-Jarisch reflex（血管迷走反射）：低血压、晕厥 临床其他需注意的问题 耐 药 性 巯基耗竭 鸟苷酸环化酶敏感性下降 神经内分泌异常激活 氧自由基的增加破坏NO的生成 硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因 The most vexing issue regarding nitrate therapy is the attenuation of nitrate efficacy with repeated dosing Tolerance will predictably appear when protolerant dosing regiments are utilized - 若给药 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 不正确，必定存在 The rapid onset of tolerance can be substantiated after several repeated doses of oral nitrate given with too short and interdose interval Continuous 24-h application of transdermal, intravenous NTG, as well as the oral agents ISDN and ISMN appears to be shown when these drugs are not administered in a tolerance- avoidance regimen - 若给药方法不正确，迅速发生 硝酸酯类耐药性的特点 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. 每天需有10-12h的 硝酸酯药物的无药期 “a nitrate-free” - 偏心给药，如: 消心痛: 第一天 间隔 > 10-12 h 第二天 7:00 ---- 11:00 ---- 15:00 ---- 19:00 ----------------------------- 7:00 5-ISMN短效剂型（bid）: 两次给药间隔7 h或8h 第一天 间隔 > 14 h 第二天 7:00 ------------------13:00 --------------------------------------- 7:00 如何克服硝酸酯类药物的耐药性 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. 给药间期： - “反跳性心绞痛 ” - “反跳性血管痉挛收缩” 给药次数过多且不均衡，难于长期坚持 a nitrate-free interval 或偏心给药法的不足之处 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. 小时 0 2 24 0 血浆浓度 nmol/l 白天 夜晚 2500 1500 500 采用更先进的剂型： 一天一次给药，获得优化血药浓度 12 有效浓度覆盖期10-12h 低于治疗浓度期 10-12h - 避免耐药性 谷浓度的非零状态 a nitrate-low rather than nitrate-free interval - 避免反跳痛 单硝酸异山梨酯缓释片 抗心肌缺血的治疗优势 长效硝酸酯：5-单硝酸异山梨酯缓释30, 60mg 片剂 单硝酸异山梨酯缓释片： Durules 缓释技术 多孔的基质骨架结构 活性药物5-ISMN非均匀分散在 基质骨架中,透孔向外扩散而释放 骨架外围药物分布浓度高,释放 速度较快,包埋在深层的则相反 药物释放时限10-小时 两个独立骨架单元的复合体 无症状心绞痛 有症状心绞痛 单硝酸异山梨酯缓释片： 更有效覆盖缺血发作 起效快：0.5-1h 峰浓度持续4-6h, 有效浓度 维持12-14h 有效覆盖心绞痛的高发时段 低于治疗浓度时间10-12h 有效避免耐药性 谷浓度非零状态 a nitrate-low rather than nitrate-free interval 有效避免反跳性心绞痛 白天发作型：清晨给药 夜间发作型：傍晚给药 无症状的 有症状的 小时 0 缺血发作次数 20 30 2 24 10 0 血浆浓度 nmol/l 2000 3000 1000 白天 夜晚 (n = 12) 依姆多 60 mg 长效异乐定 50mg ISMN20mg Bid 2500 1500 500 25 15 5 单硝酸异山梨酯缓释片: 更有效覆盖缺血发作 12 单硝酸异山梨酯缓释片: 血浆浓度不受食物影响 (Nyberg 1985) 小时 1000 1500 2000 2500 500 血浆浓度 (nmol/l) 0 5 10 15 20 25 进食 空腹 (n = 8) 0 单硝酸异山梨酯缓释片: 半剂量的灵活性 (Jonsson 1990) 依姆多 60 mg od 0 血浆浓度 nmol/l 0 400 800 依姆多 30 mg od 1200 1600 2000 2400 2 4 6 8 10 12 16 14 18 20 22 24 小时 AHA/ACC指南推荐的硝酸酯的抗心绞痛剂量 www.americanheart.org 药物名称 给药途径 药物剂量 作用持续时间 NTG 舌下含服 0.3-0.6mg 最大 1.5mg 1-7min 静脉 5-200 mcg/min Tolerance in 7-8h ISDN 口服 5-80mg, 2 or 3 次/天 Up to 8 h 口服，缓释 静脉 40mg, 1-2 次/天 1.25-5.0 mg/h Up to 8 h Tolerance in 7-8h ISMN 口服 20mg, 2次/次 12-24 h 口服，缓释 60-240mg, 1次/天 12-24h A minimum of 60 mg per day is recommended; a large American multicentre trial suggested that higher doses, such as 120 or 240 mg daily, maybe necessary for sustained antianginal efficacy without tolerance. Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. 静脉硝酸酯在ACS抗缺血中的正确应用 静脉NTG或ISDN 口服缓释5-ISMN,或偏心法予普通5-ISMN或ISDN 24-48h AHA/ACC Guidelines 单硝酸异山梨酯缓释片： Durules缓释技术 多孔的基质骨架结构 活性药物5-ISMN非均匀分散在 基质骨架中,透孔向外扩散而释放 骨架外围药物分布浓度高,释放 速度较快,包埋在深层的则相反 药物释放时限10-小时 两个独立骨架单元的复合体 无症状心绞痛 有症状心绞痛 单硝酸异山梨酯缓释片: 更有效覆盖缺血发作 起效快：0.5-1h 峰浓度持续4-6h, 有效浓度 维持12-14h 有效覆盖心绞痛的高发时段 低于治疗浓度时间10-12h 有效避免耐药性 谷浓度非零状态 a nitrate-low rather than nitrate-free interval 有效避免反跳性心绞痛 白天发作型：清晨给药 夜间发作型：傍晚给药 单硝酸异山梨酯缓释片的 抗心肌缺血治疗优势 独特的“Durules ”制剂工艺： - 可掰开使用的缓释制剂，便于剂量调整，减少头痛发生 - 一天一次用药，极大改善顺应性 稳定的药代动力学特性： - 生物利用度高，个体间血药浓度几近一致 - 不受肠道PH和食物等影响 - 肝肾功能不全时无须调整剂量 - 老年人无须调整剂量 - 与心血管常用药物之间无相互作用 单异山梨酯缓释片的 抗心肌缺血治疗优势 优化的24-小时血药浓度分布曲线： - 白天分布在治疗浓度窗：有效控制有症状和无症状心肌缺血 - 夜间低至有效浓度以下，但非零状态 (a nitrate-low interval rather than nitrate-free interval) 突出的治疗效能 - 有效避免耐药性 - 无反跳性血管痉挛、心绞痛 - 利于长期预防和治疗心肌缺血 - 与beta-阻滞剂合用疗效更佳 单异山梨酯缓释片的 抗心肌缺血治疗优势 Considering long-term nitrate therapy, in the form of Imudur, as a first choice - M. J. Kendall, M.D. 《Cardiovascular Drug Therapy》