14-4 抗急性心肌梗死药

nullnull 第四节 抗急性心肌梗死药null急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）是由于冠状动脉病变引起的严重而持久的心肌缺血与部分心肌坏死，属冠心病的严重类型。临床上常表现为明显、持久的胸骨后疼痛，心电图出现缺血、损伤和坏死的动态改变，同时血清心肌酶含量增高，并可出现心律失常、急性循环障碍和心脏结构破坏等严重并发症。发病以冬、春季节多见，男性约为女性发病率的二倍，但年轻女性（50岁以下）的死亡率是男性的二倍，北方高于南方，城市高于农村。 null造成冠状动脉供血减少或中断的原因，主要是在冠状动脉粥样硬化基础上, 管腔内血栓形成及冠状动脉持续剧烈的痉挛。另外也可见粥样斑块的破溃、脱落，阻塞血管。大多数透壁性心肌梗死多伴急性冠状动脉血栓栓塞，而心内膜下心肌梗死则可能由血栓栓塞或/和冠状动脉痉挛所致，也可能是在慢性冠脉病变基础上合并低血压或低氧血症所致。null受累血管以冠状动脉前降支最常见。AMI的演变过程开始于不稳定心绞痛的发作，进一步发展为非Q波性AMI、Q波性AMI及猝死。阻塞发生的快慢和程度的不同、冠状动脉梗死的持续时间、侧枝循环的建立等决定了病变的严重程度。病理过程和病变范围需经几个小时甚至几天才能稳定。在此期间，通过改善供血或/和降低氧耗，梗死面积可被限制或缩小。坏死的心肌逐渐溶解、吸收，进而形成肉芽组织纤维化，疤痕愈合。null80年代开始试用的β受体阻断剂，可以提高梗死后患者的存活率，但仍是一种被动的针对并发症的疗法，尚无能够限制梗死面积的药物，梗死并发心源性休克的死亡率高达80%～90%。90年代初，由于溶栓疗法的应用，AMI的治疗得到了突破性进展。这种积极主动的使梗死血管再通的治疗方法，能够限制和缩小梗死面积，保存心室功能，改善预后。90年代以来，随着经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）的应用，使不能溶栓的高危患者及并发心源性休克患者进一步得到挽救。nullAMI急性期应及早诊断、及早治疗，尽量缩小心肌梗死面积，积极防治并发症。治疗重点在于使急性血栓阻塞的冠状动脉再通，同时减少再灌注损伤和防止再阻塞。治疗包括：一般治疗、溶栓治疗及其他药物治疗。null一、 一般治疗 1．加强监测 监测心电图和血压，同时注意神态、呼吸、尿量以及末梢循环等。 2．吸氧 AMI的病人可以发生不同程度的低氧血症，对大多数轻度低氧血症的病人，一般用24%～40%浓度的氧气3～5L/min，维持48～72小时。有利于提高氧分压，保护缺氧心肌，缓解焦虑甚至疼痛。null3．镇静镇痛 疼痛常使患者烦燥不安，增加全身代谢和心肌耗氧量，触发交感神经兴奋性提高，出现血压升高、窦性心动过速和心输出量升高，部分AMI病人出现“高动力状态”的原因就在于疼痛和焦虑。有效控制胸痛重要性在于降低过高的交感神经活性，由此可降低心肌耗氧量，使心肌氧供需趋于平衡。控制心脏性疼痛的方法一般在使用镇痛剂的同时联合应用硝酸甘油、β-受体阻断剂及吸氧等。应注意保持环境安静、谢绝探访。null吗啡（Morphine）的镇痛作用较强，可以消除患者焦虑、烦燥不安及交感神经过度兴奋症状，从而减少心肌代谢。吗啡对并发肺水肿的病人有很好疗效。其作用可能与扩张周围血管，减慢心率，减少心脏做功和心率有关。吗啡可引起低血压、呼吸抑制及恶心呕吐等。老年伴有慢性阻塞性肺疾病患者及过敏者应禁用。吗啡与阿托品（0.5～1.0mg）同时应用，可减轻吗啡的过度拟迷走神经效应。也可用哌替啶50～100mg肌内注射或盐酸吗啡5～10mg皮下注射。必要时1～2小时再注射一次, 以后每4～6小时可重复应用。null吗啡过敏者使用哌替啶50～100mg肌内注射，其镇痛作用较吗啡弱，可产生与吗啡相似的副作用。常用量：静脉注射为25～50mg，肌内注射50～100mg。 烦燥不安者可以给予地西泮2.5mg，每日三次或5mg每晚睡前服用。 4．其它：确定为AMI的患者，应绝对卧床休息。卧床时间应视病情而定。同时注意饮食，应以流食、半流食向软食逐渐过渡。应少食多餐，以低脂肪易消化食品为宜。 null二、 溶栓治疗 AMI的患者80%～90%有阻塞性血栓生成，消除阻塞性血栓是治疗AMI最有效的措施。关于溶栓方式的问题，在经历多年的冠脉内溶栓治疗之后，近来各国又趋向于使用静脉溶栓，因为其方法简单、实用、疗效可靠。在AMI的急性阶段，急诊PTCA的疗效稍优于溶栓治疗。然而，由于条件所限，目前大多数的病人仍采用静脉溶栓治疗。null【作用与作用机制】 溶栓药物被称为纤溶酶原激活剂，通过激活纤溶系统，可直接或间接使血栓中的纤维蛋白溶解，溶栓药物按作用方式可分为二类：null1．非纤维蛋白特异激活剂如链激酶、尿激酶、对甲氧苯基化纤溶酶原—链激酶激活剂复合物，这类药物可激活血栓部位和循环中的纤溶系统，使循环中及血栓部位的纤溶酶原转变为纤溶酶。循环中的纤溶酶一小部分附于血栓表面，使纤维蛋白溶解，一部分在循环中被纤溶酶抑制剂迅速消耗，其余大量纤溶酶游离于循环中，使血浆中的纤维蛋白原、凝血酶原及凝血因子Ⅴ、Ⅷ等分解，产生大量降解产物。null2．纤维蛋白特异性激活剂，如组织型纤溶酶原激活剂、单链尿激酶纤溶酶原激活剂，这类药物选择性地作用于血栓部位，激活纤溶酶原，产生溶栓作用，不产生明显的全身纤溶状态。 链激酶 Streptokinase （ＳＫ） 链激酶系由β－溶血性链球菌培养液中提取的一种不具酶活性而具有抗原性的蛋白。血浆半衰期为18～33分钟。 null【不良反应与注意事项】 链激酶可引起出血、发热、过敏反应、血压下降及心动过缓等不良反应 ，该药在使用时应注意： 1．出血性疾病、严重高血压、链球菌感染、亚急性心内膜炎、三天内做过外科手术者禁用。 2．本品溶解时，避免剧烈震荡，以免活力下降。水溶液极不稳定，冰箱可保存12小时。null3．链激酶有抗原性，用链激酶后抗链激酶抗体滴度可比给药前高50～100倍，并持续4～6个月，从而限制了该药的重复使用。使用本品前，应先测定抗链激酶值，大于100万单位则不宜用本品治疗。 4．人体常受链球菌感染，故体内常存在链激酶的抗体，使用时必须先有足量的本品初导剂量以中和抗体。 null【剂量与用法】 初导剂量50万单位，溶于0.9%生理盐水或5%葡萄糖100ml中，约30分钟滴完。维持量60万单位，溶于5%葡萄糖250～500ml中，同时加入地塞米松1.25～2.5mg，保持每小时滴入10万单位，持续24小时，直到血栓溶解或病情不再发展为止，疗程可视病情和疗效而定。也可做冠脉内注射，一次注射1万～3万单位，随后连续滴注2000～4000单位/分钟，直到血栓溶解或已达到最高剂量20万单位为止。用本品治疗结束后，可用低分子右旋糖酐注射液治疗作为过渡，以防血栓再度形成。null80年代后期推荐早期（发病后6小时内）用大剂量（150万单位）静脉滴注链激酶给药。但快速输入链激酶可诱发低血压和心动过缓，明显低血压时应减少剂量或滴速。必要时补液或用升压药。冠状动脉内注射，首剂注入1万～3万单位，然后平均以每分钟4000单位，总量平均为25万单位（10～40万单位）/100ml生理盐水注入。null【相互作用】 不宜与抗凝血药或抑制血小板聚集的药物合用。 【临床评价】 链激酶是欧美国家应用最早、最广的药物。我国完成的AMI链激酶加速静脉溶栓疗法的多中心实验表明，链激酶激活纤维蛋白溶解系统的机制是间接的，对血栓中的纤溶酶原转变为纤溶酶的作用小，其作用主要取决于血循环中纤溶酶原水平。由于该药具有抗原性，临床上有过敏反应发生，而且由于null抗体的存在，一般该药一生只用一次。采用30分钟内滴注150万单位，可显著提高冠脉再通率，降低死亡率，而不增加副作用。但也有资料表明，接受溶栓治疗的AMI患者早期死亡率增加，这项研究结果，值得对此溶栓治疗方法及用药经验深入探讨。null尿激酶 Urokinase （UK） 尿激酶是从人尿液分离或从人胚肾细胞培养液制取的类胰蛋白酶。可以直接激活纤溶酶原，但作用比SK弱。与SK一样，主要激活循环中的纤溶酶原。UK无抗原性，不会引起低血压，血中也无抗UK抗体，同一病人可重复使用。UK的生物半衰期（15分钟）较SK（25分钟）短，副反应少，出血合并症发病率也低。null 尿激酶无抗原性，亦不发生过敏，但价格昂贵，一般在不能应用链激酶的情况下使用。采用150～200万单位，30分钟内静脉注射。其主要不良反应是出血，偶有发热。用药期间，避免与抗凝剂及血小板抑制剂并用，以免增加出血不良反应的发生率。null组织型纤溶酶原激活剂 Tissue type plasminogen　activator (ｔ-PA) 组织型纤溶酶原激活剂是一种由内皮细胞合成和分泌的，存在于血液的丝氨酸蛋白酶，对血栓纤维蛋白的亲和力高，对血循环纤溶系统几乎无影响，因此具有选择性溶栓作用，而不至于发生全身纤溶状态。血浆ｔ１／２仅４－６分钟，由肝脏清除，故需持续给药维持疗效。停药后血管再闭塞率较高。也可引起颅内出血。 null近年来，通过重组DNA技术生产出重组t-PA（rt-PA），使大规模临床应用成为可能。rt-PA进行溶栓治疗有以下优点：①具有选择性溶栓作用，全身给药可取得与冠脉给药相同的效果。②对发病时间较久的血栓（5～6小时）仍有作用。③无抗原性，重复应用效价不减低。④生物半衰期短，对全身纤溶系统影响不大。但rt-PA价格昂贵，推广仍有困难。null采用ｔ-PA首次静脉注射15mg，之后的30分钟内再注入35mg，总量50mg。90分钟冠脉造影再通率很高，但最佳用药剂量尚在研究中。由于传统的溶栓药物半衰期短，给药方案复杂，及潜在出血并发症而限制了使用。美国Smalling报告三种新型纤溶酶原激活剂，对ｔ-PA分子进行改造，开发出了第三代组织型纤溶酶原激活剂重组变异体瑞替普酶（retepase）、ｎ-PA及TNK。这三种新药表现出比天然ｔ-PA更强的溶栓能力。其中瑞替普酶对AMI病人的安全性和疗效已被证实，其半衰期长，溶栓能力大，能够很快实现再灌注，是一种比较理想的溶栓药。null 单链尿激酶型纤溶酶原激活剂 SCU-PA 单链尿激酶型纤溶酶原激活剂是一种链糖蛋白，SCU-PA不激活血浆中的纤溶酶原，可在血栓局部发挥选择性溶栓作用。静脉给药40～70mg（1小时内）血管再通率可达75%。另外有报道rt-PA与SCU-PA合用，剂量仅用各自的1/5～1/6即可取得良好效果。 null尿激酶前体 pro-urokinase 尿激酶前体是血浆中发现的一种自然存在的纤维蛋白溶解激活剂，与ＵＫ比较有更强的选择性溶栓作用，外周作用弱。由于该药是一种内源性蛋白质，故无抗原性。ｔ1/2不到５分钟，出血并发症少见。null 对甲氧苯基化纤溶酶原－链激酶激活剂复合物 APSAC 对甲氧苯基化纤溶酶原－链激酶激活剂复合物是一种链激酶与乙酰化的人纤溶酶原复合物。主要在血栓中发生溶栓作用，外周作用较弱。ｔ1/2为105～120分钟，无须静脉滴注持续给药。与SK一样，可引起体内抗体滴度提高长达八个月之久，此期间内不能再次使用。也可出现过敏反应、低血压。据报道，5～10分钟内静脉滴注30单位，再通率达68% ～72％。 null三、其它药物治疗 AMI的溶栓治疗，显著降低了病人的死亡率，采用其它药物治疗可以提高AMI的治疗效果，这些药物包括： （１）增加再灌注的药物：如抗血小板的药物阿斯匹林、抗凝血药肝素等。可以增强和保持冠脉的再灌注 （２）减少再灌注损伤的药物：如抗氧化剂、腺苷、表面活化剂等。 （３）AMI的辅助治疗药物。 null冠心病的外科治疗，如冠心病介入治疗----经皮冠状动脉形成术（PTCA）和冠脉搭桥术（ABG）等，通过改善心肌的供血也取得较好的疗效。 分子生物学的发展，给冠心病的治疗带来了新的希望，如寻找与冠心病发病密切相关的高脂血症的基因，进行针对性的治疗，以及在心脏中直接注入血管内皮生长因子（PHVEGF165）的 nullβ受体阻断药 美国耶鲁大学Krumholz 医师研究发现：β受体阻断药有预防第二次心梗的作用,接受β受体阻断药的死亡率比未接受者低14％。可以减慢心率、降低心肌收缩力，降低心肌耗氧量，同时将以脂肪酸为主的正常心肌代谢转变为葡萄糖代谢，从而使心肌需氧量降低。在4小时内早期应用，可限制梗死面积，缓解疼痛，提高室颤阈值，减少猝死率，长期应用，可降低死亡率及再发梗死。但应注意此类药物具有诱发和加重心衰的可能，心功能不全和病情变化不稳定者不宜使用。null应用美托洛尔3～5mg静脉注射，可每隔15分钟注射一次，连续三次，以后口服维持。AMI一星期后，口服美托洛尔，每次25mg，每日二次，作为AMI后的二级预防。 null 血管扩张药 冠状动脉的某一支闭塞时，由于“冠-冠反射”，可使其余动脉支发生痉挛，血管扩张剂可打断“冠-冠反射”，缩小受累心肌面积，改善侧枝循环，增加梗死区供血。血管扩张剂，可扩张小动脉和小静脉，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧。这类药包括硝酸酯类、钙拮抗药（见心绞痛的临床治疗）。 null血管紧张素转换酶抑制剂 angiotensin convertingenzyme inhibitor （ACEI） 【临床评价】 ACEI是治疗AMI的重要药物，其中卡托普利在国内一项大规模临床实验中显示出对AMI的独特疗效。AMI后，肾素－血管紧张素－醛固酮系统被激活，而肾素－血管紧张素－醛固酮系统在心肌重塑中起着重要作用。心脏几何形态的改变是残存左室功能的主要决定因素，决定着心肌梗死的预后。通过 null阻断肾素－血管紧张素－醛固酮系统可防止心肌重塑、降低AMI后心力衰竭的发生。也可减少室性期前收缩、减少梗死面积和心绞痛的发作，减少再梗死的发生等。低血压、对ACEI过敏、心动过缓、房室传导阻滞、下壁心肌梗死及右室梗死不宜应用。null 一、硝酸酯类 硝酸酯类(nitrate esters)包括：硝酸甘油（nitroglycerin），硝酸异山梨酯 （isosorbide dinitrate），单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate），戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate）。这类药物作用相似 ，只是显效快慢和维持时间有所不同，其中以硝酸甘油最常用。null【作用与作用机制】 这类药物在血管平滑肌内释放出活性自由基一氧化氮(NO)，与鸟苷酸环化酶作用而使之活化，从而促进血管平滑肌cGMP的合成。cGMP依赖性蛋白激酶激活，导致平滑肌内一系列蛋白磷酸化反应，最终引起肌球蛋白轻链脱磷酸化，使血管平滑肌松驰而产生抗心绞痛作用。其作用机制与血管内皮细胞释放的扩血管物质——血管内皮舒张因子 null【剂量与用法】 梗死后24小时内从小剂量开始使用，如卡托普利：每次6.25mg，每日二次；依拉普利每次2.5mg，每日二次；培哚普利每次2mg，每日一次。3～5天后血压高于14/9kPa的患者，则可加大剂量（卡托普利加至每次12.5mg，依拉普利每次5mg；培哚普利每次4mg）。用药过程中应注意血压变化。null镁盐 Mg2+是300种以上细胞内酶学过程中所需要的关键辅酶。AMI早期应用镁盐能稳定膜电位，减少梗死面积，保护缺血心肌和减少室性心律失常。对于AMI患者应监测血清镁浓度，补充镁的不足，保持血清镁在2.0 mEq /L以上。常规早期应用硫酸镁的用法为发病24小时滴注7.5ｇ，第二、三日各给５g。门冬氨酸钾镁30～40ml，加入５％葡萄糖溶液200～500ml中静滴，每日一次，一周为一个疗程。镁盐可以引起低血压，因此收缩压小于80～90mmHg的患者不宜使用；肾衰竭者，不宜静脉补镁。