利妥昔单抗对于非霍奇金淋巴瘤的治疗及其药物经济学

· 332 · 药学服务与研究 Pharm Care 8 Res 2007()ct；7(5) 石浩强，等．利妥昔单抗对于非霍奇金淋巴瘤的治疗及其药物经济学 · 综 述 · 利妥昔单抗对于非霍奇金淋巴瘤的治疗及其药物经济学 石浩强 ，沈 阳。，叶莹琼 ，张芬琴 ，陶 静 ，蔡卫民 (1．上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海 200025；2．上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科，上海 200025) [摘 要] 目的 ：阐述利妥昔单抗对于非霍奇金淋巴瘤的疗效和药物的不良反应，并尝试探讨其药物经济学。方法 ：借鉴国 外的研究并结合本院血液科对于这方面的探索，采用非传统的药物经济学模式来评价利妥昔单抗的治疗方案。 结果 ：从药 物经济学的角度而言，利妥昔单抗联合环磷酰胺+多柔比星(阿霉素)+长春新碱+泼尼松(CHOP)方案治疗非霍奇金淋巴瘤 较传统单用 CHOP方案优势明显。结论 ：利妥昔单抗具有较好的疗效和安全性 ，也是治疗非霍奇金淋巴瘤较经济的方法。 [关键词] 利妥昔单抗；淋巴瘤，非霍奇金；经济学，药学 [中图分类号] R 956，R 191．1 [文献标识码] A [文章编号] 167卜2838(2007)05—0332—03 Effectiveness and pharmacoeconom ic evaluation of rituximab for treatment of non—Hodgkin's lymphoma SHI Hao—qiang ，SHEN Yang ，YE Ying—qiong ，ZHANG Fen—qin ，TA()Jing ．CAI Wei—min (1．Department of Pharmacy． Ruijin Hospital，Medical College of Shanghai Jiaotong University．Shanghai 200025，China；2．Department of Hematology， Ruijin Hospital，Medical College of Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200025，China) ['ABSTRACT] Objective：To elucidate the efficacy and adverse drug reaction of rituximab in treatment of non—Hodgkin s lym— phoma．Methods：According tO the oversea investigation and research carried out in the department of hematology in Ruljin Hospital，untraditional pharmacoeconomic method was used tO evaluate the therapeutic protocol of rituximab．Results：Ritux— imab plus CHOP chemotherapy(cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine and prednisone)had better therapeutic results in the treatment of non—Hodgkin's lymphoma than traditional CHOP chemotherapy alone in the aspect of pharmacoeconomics．Con— clusion：Rituximab is a fine and phamacoeconomic choice for non—Hodgkin S lymphoma with satisfactory efficacy and safety． [KEY WORDS] rituximab；lymphoma，non—Hodgkin；economics，pharmaceutical rPharm Care＆．Res，2007，7(5)：332—3341 非霍奇 金淋 巴瘤 (non—Hodgkin S lymphoma， NHL)是 淋 巴系统 的恶性 肿瘤。流 行病学研 究显 示[1]，发达国家的发病率远高于发展中国家 ，西方 的 发病率远高于东方。近 1O年来 ，国际上 NHI 的发 病率呈现 上升趋势。中国的 NHI 发病率从 1993 年的 1．15／1O万上升到 2003年的 1．65／lO万，年发 病增长率为 4 ～5 。在新发病例 中，男性病人与 女性病人 比为 56：44，年龄> 65岁 的病人 与< 65 岁的病人 比为 82：18。根据中国 NHI 的发病率统 计，2003年的新发 NHI 病人约为 21 000人 ，其中 男性 12 000人 ，女性约 9 000人 ，65岁以上的病人 约 15 500人，<65岁的病人 5 500人。 NHL按细胞起源可分为 B细胞以及 T和 NK 细胞淋 巴瘤等，其中 B细胞 NHL占 7O 左右。 1 利妥昔单抗的疗效及不良反应 1．1 药理作用 利妥昔单抗(rituximab，商品名 美 罗华，瑞士豪夫迈一罗氏制药公司和美 国基 因 工程 路基工程安全技术交底工程项目施工成本控制工程量增项单年度零星工程技术标正投影法基本原理 公 司共 同研制)是一种人／鼠嵌合型单克隆抗体 ，它通 过与 B淋 巴细胞 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达的 CD20抗原特异性结合而发 挥治疗作用。CD2O抗原位于前 B和成熟 B淋巴细 胞上 ，95 以上 的 B淋 巴细 胞型 NHL表达 此抗 原 。CD20抗原与利妥昔单抗结合后不被 内在化 或从细胞膜上脱落 ，CD20抗原不以游离形式存在 于血循环中，因而也就不会 与抗体竞争性结合 ，只是 引发 B淋 巴细胞溶解的免疫反应，其溶解机制包括 补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞毒性 ，以杀 伤肿瘤细胞。由于其靶向性强，在有效杀伤肿瘤细 胞的同时，不影响其他人体正常细胞 ；因其具有独特 的作用方式，与化疗药物无交叉耐药性 ，也无重叠的 毒性作用 ，同时可使耐药的人淋巴瘤细胞对一些化 疗药重新获得敏感性 ，使其可以在临床广泛应用。 1．2 药物疗效 利妥昔单抗引入 NHI 的治疗后 ， 其疗效得到了广泛的公认 。利妥昔单抗单药 治 疗 复 发 惰 性 NHI 具 有 良好 的疗 效 和 安 全 性 。 McI aughlin等 于 1998年入组 了 166例复发低度 恶性或滤泡性淋 巴瘤的病人 ，这些病人中位接受 3 次化疗 ，最多者接收 lO次化疗，利妥昔单抗的总有 [作者简介] 石浩强(1973一)，男(汉族)，副主任药师 E—mail：shihaoqiang@126．CON 维普资讯 http://www.cqvip.com 药学服务与研究 Pharm Care＆Res 2007 Oct；7(5) 石浩强，等．利妥昔单抗对于非霍奇金淋巴瘤的治疗及其药物经济学 · 333 · 效率达 48 ，中位无进展生存期为 13个月。 英国的 Coiffier等 (GEI A试验)研究证实 ， 在老 年 人 或 年 轻 人 的弥 漫 性 大 B 淋 巴细 胞 瘤 (DI BCI )病人中，利妥昔单抗联合传统的环磷酰胺 +多 柔 比星 (阿 霉 素 )+ 长 春 新 碱 + 泼 尼 松 龙 (CHOP方案)的新方案(R+CHOP方案)取得 了令 人鼓舞的疗效。GEI A研究 中位 随访 时 间长 达 5 年，所有的资料均证实 ，R+CHOP方案具有优势 ， 在中位无事件生存期和中位总生存期方面均优于单 一 CHOP方案。另外 ，以 4年无事 件发生 率作 比 较，R+CHOP方案和单一 CHOP方案分别是 51 和 29 ，且 59％接受 R+CHOP方案治疗的病人 4 年后仍然存活，而单用 CHOP方案的病人只有 47 存活。利妥昔单抗也没有明显增加化疗的不良反 应。值得一提的是 ，GEI A研究 的病人只接受 了 8 个疗程的 R+CHOP方案 ，并未接受维持 治疗 ，大 多数病人仍存在微小残余淋 巴瘤细胞 ，如果所有病 人均在维持治疗中接受利妥昔单抗 ，可能会取得更 好的结果 。 GELA研究入选的主要是老年病人，对于非老 年(18～60岁)低 危DLBCL病人 ，2003年 的补充研 究[来 自在 2004年美国临床肿瘤学协会(ASCO)在 新奥尔良举办 的利妥昔单抗治疗弥漫性大 B细胞 淋巴瘤新进展的学术会议的交流 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 ]进一步证实 了利妥昔单抗的疗效。823例可评估病人(CHOP 化疗 410例 ，R+CHOP化疗 413例)入选研究 。在 中位期为 22个月的观察 中，R+CHOP化疗病人的 可评估治愈率 明显延长 ，2年中位总生存率也显著 提高，且病人相关死亡下降 67 。 1．3 不良反应 利妥昔单抗 的主要不 良反应为输 注药物相关的症状 ，尤其在首剂输注时 ，通常在 2 h 内发生 ，可表现为发热、寒战、流感样症状 ，极少数病 人可出现支气管痉挛和低血压 ，应用皮质激素可明 显降低这些不 良反应的发生率 ，而且在后续治疗时 更少发生 。其次常见的是对原有心脏病的病人 ，可 出现心绞痛和充血性心力衰竭加重 的现象。利妥昔 单抗少有骨髓抑制的作用 ，引起严重的粒细胞和血 小板减少的发生率仅为 1．8 ，严重贫 血发 生率 为 1．4 ，且轻微和可逆。值得 注意的是，它没有蒽环 类药物常见的心脏毒性 ，而后者往往是不可逆的，可 引起顽 固性的心衰。临床上肝 、肾毒性也不明显。 2 药物经济学 选择合适的治疗方案，有助于合理分配和使用 医药卫生 资源，提高 费用一效 益 比。对 多种癌症 来 说 ，非直接医疗成本往往远超过直接医疗成本 ，很难 采用传统的药物经济学模式来评价抗癌药物的治疗 方案。本文借鉴了国外的一些研究并结合本院血液 科的一些数据来尝试探索。 2．1 国外的研 究 1998年 ，Knight等 发起 了一 项利妥昔单抗加入 CHOP方案治疗DI BCI 病人的 药物经济学研究。其研究的内在有效性通过 Jadad 评分系统来评价。价格的估算根据已发表的临床试 验和未发表的资料 。R+CHOP方案和单一 CHOP 方案的总费用根据 SCHARR模型来估算 ，对 于 60 岁以上 的病人，两者分别为 ￡14 456和 ￡5 773， 15～60岁的病人分别为￡15 181和￡7 311。作者 首先定义了一个质量调整寿命 (QAI Y)的概念 ，它 同时考虑到治疗、护理所带来 的生活质量和生命延 长的数量，它的计算方式为预期 寿命和剩余寿命质 量的算术乘积。一年健康状 况 良好 的寿命值为 1； 一 年略有欠缺的寿命值低于 1；死亡等于 0；如生活 质量差至难以忍受 ，则可产生负数 的结果。在 15年 时间的水平上 ，对 于 60岁 以上 的病 人，R+CHOP 方案 比 CHOP方案额外花费的￡8 683可获得 0．82个QALY，费用／QAI Y比为 10 596(原参考文 献如此)；对于 60岁以下的病人，额外花费￡7 870 可获得 1．05个QAI Y，费用／QAI Y比为 7 533。根 据当时英国的社会经济情 况，一个 QAI Y的社会价 值约为￡30 000，在DI BCI 的治疗中，R+CHOP方 案较单 一 CHOP方 案 的效 价 比均 较 高。Knight 等[。。认为，由于对 NHI 生活质量的研究较为有限， 需要更多评分系统以证实这个结论 。但这项研究的 结果为进一步的临床试验以证实在高危病人中是否 以 R+CHOP方案替代外 周造血干细胞移植 ，或者 在老年病人中加用利妥昔单抗后可降低化疗药物的 剂量指明了方向 。 近 期，Groot等 一对 荷 兰 利 妥 昔 单 抗 治 疗 DI BCI 病人的药物经济学进行 了研究 。他应用一 个状态过渡模型以估计临床进程、费用和病人的生 活质量，入选病人为 Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期DI BCI 病人，这些 病人接受 CHOP或 R+CHOP方案。费用分析 的 基础时问为 2002年 ，同时根据社会经济情况进行分 析，只计算直接的医疗费用。模型的时间水平 同为 15年。结果发现，年轻和老年病人组QALY增加均 为0．88。年轻病人组多花费￡12 343，老年病人组 多花费￡15 860。每获得 1个QAI Y，年轻和老年 病人分别多花费￡13 983和￡17 933。 2．2 国内情况 目前 国内尚无公开发表的关于利 妥昔单抗 药物 经济学研 究 的文献 。本文 随机抽取 2000—2005年问 200例来上海 交通大学 附属瑞金 医院治疗的病人(CHOP方案和 R+CHOP方案各 维普资讯 http://www.cqvip.com · 334 · ISSN 167l一2838 Pharm Care& Res 药学服务与研究 200 7 Oct；7(5) WWW．pcarjourna[．net．cn E—mail PharmCR@yahoo．corn．cn Phn／Fax 86—21-65519829 100例)加 以比较。 根 据 临 床报 道 ，首次 复 发 后 的化 疗 疗 效是 33％，中位无进展生存期为 6个月；再次复发后疗效 降低至 20 ，中位无进展生存期降低至 3个月。由 于每次化疗都会对病人的骨髓进一步产生抑制，就 意味着需要加强支持治疗 ，包括输血、造血刺激因子 以及抗生素的应用 ，且由于耐药的产生 ，还要增加化 疗的剂量和次数，而化疗强度 的提高又会导致病人 生活质量下降和住院时间延长。因此，一般将治疗 分为 3个阶段 ，即前 6个月，中 6个月和后 12个月， 治疗所需的费用是递增的。按照理论上 1个月进行 1次化疗计算，随机抽取的选用单一 CHOP方案的 100名病人前 6个月、中 6个月和后 12个月的化疗 次数经统计分别 为 733、600和 1 093次。国内报 道_1 的 R+CHOP方案的完全缓解率为 41．9 ，国 外为 48％，取 中位 45％进行计算，中位无进展生存 期为 12个月。统计随机抽取的 100例加用利妥昔 单抗的病人的化疗 次数，前 6个月 、中 6个月和后 12个月化 疗次 数分 别 为 797、600和 424次。以 2005年本 院 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 收费为例，每次 CHOP方案治疗 的总费用(包括化疗 药费 、支持治疗药费和床位／护 理费)前 6个月约为 1 000元 ，中 6个月约为 4 000 元，后 12个月约为 10 000元。100例加用利妥昔单 抗的病人与单一 CHOP方案的 100例病人在化疗 方面的费用 比较见表 1。R+CHOP方案的化疗 总 费用 比 CHOP方案少 662．6万元 。 表 l 利妥昔 单抗+CHOP化疗方案与单一 CHOP化疗方案在化疗方面 的费用 比较 Table l The comparison of costs between adding rituximab to the CHOP(cyclophosphamide，doxorubicin， vincristine and prednisone)chemotherapy and CHOP chemotherapy alone (n一100，万元) CHOP：环磷酰胺+多柔 比星+长春新碱 +泼尼松 利妥昔单抗 (100 rag／支，零售价 4 370元／支) 每周 1次 ，共 4次，按 375 mg／m。剂量标准 ，平均 600 rag／人，费用计算 为 4 370×6×4—10．488万 元，相应 10o例采用 R+CHOP方案的病人因加用 利妥昔单抗，治疗费用比单用 CHOP方案的病人增 加约 10．488×10o一662．6—386．2万元 ，每例病人 仅增加 3．8万元左右。参考 Knight等 的研究数 据 应 明 量 3 比 学 系 利 化 质 面 l卜 一 维普资讯 http://www.cqvip.com