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维生素D与高血压

一山之中
2011-02-09 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《维生素D与高血压pdf》,可适用于自然科学领域

�编辑部述评�维生素D与高血压吉薇,蒋雄京��收稿日期:����作者单位:北京协和医学院中国医学科学院阜外心血管病医院高血压诊治中心,北京��通信作者:蒋雄京,E�mai:lJXJhotmailcom��一些观察性研究结果显示,人体内(OH)D(羟维生素D)不足与高血压发病相关。近年来一些临床试验显示,通过补充维生素D,可能对血压控制及高血压发病的预防产生积极作用。但能否将其应用于临床进行降压治疗或预防高血压发病仍有很大争议。如果其降压作用能被证实,对于制定降压治疗方案和指导健康教育等将产生重大影响。本文总结目前有关维生素D与高血压间关系的假设机制,并为验证有关假设已进行的一些重要研究。�维生素D的来源、代谢与需求~的人体维生素D主要来自阳光(紫外线B波段)照射皮肤后合成的D,饮食中的鱼、蛋、强化奶制品等来源的维生素D占~。维生素D首先在肝脏经羟化酶作用生成(OH)D,然后在遍布全身的不同细胞内经�羟化酶作用,形成,(OH)D(,二羟维生素D)即活性维生素D,,(OH)D在靶细胞与维生素D受体(vitaminDreceptor,VDR)结合形成激素受体复合物,该复合物作用于靶基因的特定DNA序列,从而对结构基因的表达产生调节作用。人体近基因组直接或间接受维生素D内分泌系统调控,提示维生素D不足对人体健康有广泛不良影响。造成维生素D不足的原因有许多,根据其来源可知主要原因为皮肤接受日光照射不足,其次为摄入含维生素D的食物减少,至于获得性或遗传性的维生素D代谢和反应性异常则罕见。血清,(OH)D水平主要取决于肾脏,(OH)D的产生,此过程与钙平衡密切相关,并且随甲状旁腺激素水平上调,其浓度随钙离子水平降低而上升。血液循环中维生素D的主要成分为(OH)D,细胞内,(OH)D水平取决于血循环(OH)D浓度,后者因此被认为是反映全身维生素D状态的指标,可通过测定其浓度来评估人体的维生素D状况。虽然最佳血清(OH)D浓度还没有一致的结论,但在血清(OH)D达到�gL(�g=�nmol)之前,其浓度与甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)水平呈负相关,之后PTH开始平稳。鉴于上述资料,多数专家认为血清(OH)D<为缺乏~为不足,�gL为充足。使用上述定义,维生素D缺乏或不足估计影响世界范围内的人群,我国的情况也类似。中科院研究团队最新发现,我国中老年人群维生素D缺乏和不足分别占�和�,而维生素D充足的个体仅占�。与接受紫外线B波段辐射量减少有关的因素,如较高纬度、生活方式不良(如缺乏室外活动)和环境因素(如大气污染)等,均可导致人体皮肤合成维生素D减少,并与血压升高相关。我国的高血压患病率同样存在明显的!南低北高∀现象,提示与北方高纬度阳光照射不足有关。维生素D缺乏症可能是影响死亡率的独立危险因素,也可能与心血管事件危险上升相关。一项荟萃分析表明,补充维生素D与死亡率降低有显著关系。维生素D对血压的影响可能是其潜在机制之一。�维生素D与血压关系的流行病学及临床研究��流行病学研究(OH)D水平与血压的关系已进行了较多的流行病学研究。来自美、德等国的基于人口的大样本横断面研究资料支持血浆(OH)D水平与血压值及高血压发病呈负相关。也有一些中小样本的观测性研究并未发现二者间的这种关系,有研究者认为,可能是由于参与者基线(OH)D水平较高所致。还有个别研究发现高血压患者(OH)D水平较正常血压者增高。虽然这些研究得到的结果不尽一致,但多数大样本观测表明(OH)D与血压之间呈负相关。至今仅有几项前瞻性研究探讨了(OH)D水平与血压变化或新发高血压的关系。在一项基于人口的前瞻性研究中,虽然(OH)D水平与基础收缩压和舒张压之间存在明显的负相关,但经过年随访亦未发现基线(OH)D水平与血压变化有明显关联。在名男性参加的HealthProfessionals'Follow�upStudy(HPFS)和名女性参加的Nurses'HealthStud�y(NHS)中,(OH)D<�gL者较�gL者的高血压发病危险比为�(CI�~�)。由于HPFS和NHS中只有很少的参与者进行了(OH)D含量测定,研究者运用其他临床数据,如��中华高血压杂志年月第卷第期�ChinJHypertens,October,VolNo在阳光暴露时间或维生素D摄入量等作为替代指标来预测整个研究人群的(OH)D水平,HPFS中的名男性(年中发生例高血压)和NHS中的名女性(年中发生例高血压)的(OH)D水平最低十分位与最高十分位相比,高血压发病的多变量校正危险比分别为�(CI�~�)和�(CI�~),但其结果的可靠性有限。在另一项前瞻性病例对照研究中,参与者为第二次NHS研究中的名女性,调整干扰因素后(OH)D水平的最低四分位与最高四分位相比,高血压发病危险比为�(CI�~�),(OH)D水平每下降�gL,发生高血压的危险比为�(CI�~�)。由于,(OH)D浓度易受钙稳态和肾脏功能影响,难以直观反映人体维生素D状态,其与血压水平的相关性可能为正或负甚至不相关,尤其在心功能衰竭和肾功能衰竭患者中二者关系可能更不明确,因此对这类研究提供的结果需做出谨慎解释。��临床干预研究在一项用于评价补充维生素D对血压影响的随机双盲对照试验中,例患维生素D缺乏症的老年女性患者随机给予每日mg钙或mg钙加U维生素D,治疗周后,两组患者的收缩压和舒张压均有显著下降。服用钙剂加维生素D组收缩压下降幅度(�mmHg)比仅服用钙剂组更为显著(P=�)。但在一项更大样本的研究Women'sHealthInitiativeRandomizedTrial(WHI)中,名绝经后妇女被随机分为两组,分别给予U维生素D加mg钙剂和安慰剂,经平均年的随访也未发现二组在收缩压、舒张压和高血压患病率等方面的改变有统计学差异。有研究者认为得到这样的阴性结果是由于维生素D用量过低,不足以将(OH)D浓度增加至可改善健康状况的水平。Witham等所作的荟萃分析和系统回顾表明,高血压患者补充维生素D及其类似物对血压的影响微弱,这些研究样本量和质量均不足以提供有效的证据。因此,很有必要进行更大规模和剂量的干预试验来澄清这一问题。��维生素D的补充量一般认为每日摄入U(�g)维生素D即可使(OH)D水平上升约�gL。由于(OH)D的半衰期约为月,因此以日、周或月为周期进行维生素D补充使血清(OH)D升高的效果相似。口服每日U、每周U和每月U的维生素D均可使(OH)D水平增加~�gL。由于不同个体对维生素D的反应可能有差异,监测(OH)D水平可指导维生素D的合适用量。开始维生素D补充后~月就需对(OH)D水平进行重新测量。维生素D治疗存在的问题之一是:目前普遍认为(OH)D水平应维持在�gL以上,但有关(OH)D的最佳浓度仍无定论。目前许多研究者认为(OH)D水平应维持在~�gL之间,但不清楚高于此值是利还是弊。在动物实验中发现,使用过量维生素D时可导致高血压、血管僵硬和动脉硬化。人体(OH)D水平高于�gL时可出现维生素D毒性和与之相关的高钙血症,后者可导致可逆性高血压。故推测维生素D充足(�gL)与中毒(>�gL)间有很大的空间。�维生素D影响血压的机制目前已经了解某些机制可能解释维生素D的抗血压升高效应。下面简要介绍。��抑制肾素血管紧张素醛固酮系统(reninangio�tensinaldosteronesystem,RAAS)作为机体电解质容量稳态的主要调节系统,RAAS活性增强可致动脉压升高。对球旁细胞(肾素分泌的主要来源)的体外实验表明,,(OH)D可抑制肾素基因转录,此过程不受胞外钙、磷和PTH浓度的影响。VDR基因敲除小鼠出现RAAS亢进、高血压、心肌肥厚和烦渴。给予野生型小鼠高盐饮食后正常表现为循环系统中肾素和血管紧张素#(angiotensin#,Ang#)浓度抑制,而VDR基因敲除小鼠对高盐饮食无反应,肾素和Ang#仍维持在高浓度水平。缺乏�羟化酶基因小鼠的基因表现型与之相似。在体实验证明小鼠注射,(OH)D类似物后肾素产生受到抑制。此外,在糖尿病小鼠和肾切除小鼠两个由RAAS介导的肾病模型中可以发现,,(OH)D类似物与血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂协同作用抑制肾病进展。上述动物实验数据支持维生素D对RAAS具有负性调节作用。与动物实验比较,迄今对人体维生素D和RAAS关系的研究仍然不够。Resnick最先报道血浆肾素活性(plasmareninactivity,PRA)与,(OH)D水平呈负相关(r=�)。Sugden等的研究表明服用维生素D比服用安慰剂收缩压降低mmHg,也出现了血循环中Ang#水平(�ngL,P=�)的降低趋势。对名受试者给予高度盐平衡饮食,血浆(OH)D水平在�~��gL及低于�gL的患者与高于�gL的受试者相比,其血循环中基础Ang#浓度明显升高(P=�),而PRA升高并不明显(P=�)。另外,Ang#注入依赖性肾血浆流量变化也随血浆(OH)D水平的降低而反应延迟。由于高盐饮食导致自体Ang#分泌停止,给正常人外��中华高血压杂志年月第卷第期�ChinJHypertens,October,VolNo源性注入Ang#可显著降低肾血浆流量低水平(OH)D人群中出现的对Ang#反应性降低的现象表明,该人群肾Ang#分泌抑制功能受损。研究表明维生素D可能也是人体RAAS活性的调节剂。��预防继发性甲状旁腺功能亢进症维生素D可增加使小肠进行主动钙吸收的钙转移蛋白的合成,促进钙在远端肠道的重吸收并刺激破骨细胞释放钙离子,对钙平衡具有重要作用。维生素D缺乏时更易发生血清离子型钙降低,刺激甲状旁腺的钙离子感受器,导致甲状旁腺激素分泌量增加,甲状旁腺激素可通过加强肾脏�羟化酶的活性来提高钙离子水平,使得(OH)D向,(OH)D转化,并刺激钙从骨组织释放及肠道对其的吸收。有研究表明,继发性甲状旁腺功能亢进症可能部分参与了低维生素D状态导致高血压的过程。Hulter等的研究表明,健康人静脉注射甲状旁腺激素会使血压升高。虽然甲状旁腺激素与血压关系的潜在机制还不明确,但有大量研究表明甲状旁腺激素可作用于血管平滑肌细胞,从而导致血管僵硬并促进粥样硬化进展,尤其是有肾脏疾病的患者。钙缺乏症本身也可导致动脉高压,但补充钙剂对血压的影响似乎很微弱,推测这种影响可能是通过降低血管张力或增加尿钠排泄而完成的。��血管保护作用维生素D对血管的作用可能复杂且间接,VDR在内皮细胞和血管平滑肌细胞中均有表达,同时这两种细胞还含有�羟化酶。在内皮细胞中经,(OH)D活化的VDR通过激活内皮细胞一氧化氮合成酶使体内一氧化氮含量增多,并降低炎症细胞中如细胞间黏附分子(intercellularadhesionmolecule�,ICAM�)和血管细胞黏附分子(vascularcelladhesionmolecule�,VCAM�)等表面黏附分子的表达。在高血压小鼠模型中,,(OH)D使大血管内皮细胞收缩减少。血管平滑肌细胞中VDR的激活可增加前列环素的分泌量,表明维生素D有扩血管作用。已有临床试验表明补充维生素D对型糖尿病患者的血管内皮功能具有改善作用。但亦有一些研究得出相反的结论,故还需进行大量研究来澄清这一问题。��影响胰岛素敏感性动物实验表明,维生素D可影响胰岛素敏感性。维生素D缺乏可降低胰岛素敏感性,与糖耐量异常有关,补充维生素D可提高葡萄糖清除率。人体研究支持维生素D与胰岛素敏感性的关系。Chiu等通过对例糖耐量异常者的研究后发现,(OH)D水平与胰岛素敏感性呈正相关(r=�)。Scragg等对例成人的研究发现,糖耐量异常者(OH)D水平较低。在Framinghamoffspring研究中,血浆(OH)D的三分位数最低与最高者比较,空腹血糖水平高�、空腹胰岛素水平高�、HOMA�IR(评估胰岛素抵抗的稳态模型)指数高�,并且脂联素水平更低。其他研究中也发现(OH)D水平与脂联素正性相关。在前文述及的前瞻性研究中,Forouhi等对名受试者进行了年的追踪,发现基线(OH)D水平与年后空腹胰岛素水平和HOMA�IR呈负相关。��抗炎作用维生素D可能通过影响机体的获得性免疫和自然免疫,抑制炎症反应,进而发挥保护血管的作用。研究发现,VDR信号可抑制CD和CDT细胞增殖,抑制Th细胞因子转录,如干扰素(interferon,IFN)、白细胞介素(Interleukin�,IL�)和IL�,加强Th细胞因子的转录,如IL�、IL�和IL�。维生素D对T细胞的净作用为抑制Th细胞的炎症反应,促进Th细胞的调节作用。经由Toll样受体活化的单核、巨噬细胞可诱导�羟化酶和VDR的表达,使这些细胞对胞外(OH)D浓度易感相反,VDR信号转导可致一种内源性抗菌肽的产生。另外,维生素D抑制单核细胞Toll样受体的信号转导,降低肿瘤坏死因子�的产生,导致自然免疫功能下降。临床研究提示(OH)D具有抗炎作用。在两项大样本的队列研究中,(OH)D水平与炎症标记物C反应蛋白(Creactiveprotein,CRP)和IL�水平呈负相关。此外,对风湿性关节炎、银屑病和硬皮病患者应用维生素D治疗可降低疾病严重程度。�问题与展望综合目前从基础到临床的研究证据,支持维生素D缺乏对血压的升高有一定的促进作用。考虑到维生素D的多种生物学效应和维生素D缺乏症的高发病率,以及补充维生素D的简便、安全和经济实惠等方面,在公共卫生政策上保证居民维生素D水平稳定在正常范围非常必要。但我们要认识到,人类高血压的机制十分复杂,有多因素参与,对人体维生素D状态和血压之间关系的研究结果并非完全一致,补充维生素D及其类似物对血压的影响也不确定。我们需要知道:维生素D在血压调节中到底起多大作用哪类群体能从补充维生素D中获得降压的益处有无补充维生素D的最佳方案如果能进行严格设计、随机对照和大样本前瞻性干预试验明确这些问题,则将对高血压的预防和治疗产生重大影响,不仅可以通过前期补充维生素D以预防高血压发病,将其普遍运用于对高危人群的干预,而且能在临床临床工作中将维生素D疗法作为降血压的辅助手段。(本文编辑:陈小明)��中华高血压杂志年月第卷第期�ChinJHypertens,October,VolNo

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